客观认识水通道蛋白4抗体及其他胶质细胞抗体与视神经脊髓炎谱系疾病的关系

张星虎

客观认识水通道蛋白4抗体及其他胶质细胞抗体与视神经脊髓炎谱系疾病的关系

张星虎

AQP4抗体；胶质细胞；抗体；视神经脊髓炎谱系病

视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD)是在临床、影像等方面存在高度异质性的一组神经系统自身免疫性脱髓鞘疾病。尽管AQP4抗体被认为是NMOSD的特异性生物标志物，但仍有部分患者无法检测出此抗体。研究发现，在一些AQP4抗体阴性患者体内可检测到抗体如髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoproeein,MOG)抗体等胶质细胞抗体，其致病性尚不明确。因此，关注和了解MOG抗体等胶质细胞抗体与NMOSD的内在关系，对NMOSD临床与研究均具有重要意义。

1 NMOSD的认识历程

1.1 视神经脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)：从MS亚型到独立的疾病实体 NMO ，又称“Devic病”，是一种主要累及视神经及脊髓的炎性脱髓鞘疾病。1894年，Devic等总结报道了17 例病情严重的单相病程急性横贯性脊髓炎及双侧视神经炎综合征患者，并将其命名为“Devic病”。之后临床观察发现，NMO存在复发-缓解过程，因此在很长一段时间中将NMO视为MS(multiple sclerosis，MS)的一个亚型。1999年，Wingerchuk等[1]提出了NMO诊断标准。直到NMO-IgG〔因其可选择性结合到水通道蛋白4(aquaporin 4，AQP4)，故以后被称为AQP4抗体〕发现，以及其在发病机制、病理、临床、影像、实验室检查、治疗、预后等方面均与MS存在不同(表1)[2]，才将NMO视为一种独立的疾病。目前普遍认为，NMO是一种以体液免疫为主的自身免疫性疾病。NMO的病理上除存在与MS相似的吞噬细胞浸润、髓鞘脱失、胶质细胞增生外，尚存在中性粒细胞及嗜酸细胞浸润、AQP4及神经胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP)免疫反应性丧失、组织坏死、血管周围激活补体及Ig沉积，特别是AQP4及GFAP丧失、组织坏死、髓鞘脱失是NMO的显著病理特征，而且星形细胞损伤(GFAP丧失)远较脱髓鞘显著[3]。NMO患者可在AQP4高表达的脑区(如三脑室、四脑室周围)发现病损。

1.2 从NMO到NMOSD 临床上常见到复发性视神经炎、复发性脊髓炎、伴有脑部病损或自身免疫病的视神经炎或脊髓炎，这些患者临床或影像特点与典型MS不相符，亦不完全符合NMO标准，仅出现NMO脑内典型部位病损及相应的临床表现，故于2007年Wingerchuk等[4]提出NMOSD的概念。

此后的观察研究发现：NMO和NMOSD患者在临床表现、血液和脑脊液检测、MRI特征均没有显著差异；一些患者最初发病时没有视神经炎或脊髓炎表现，仅出现NMO颅内典型部位病损及相应的临床表现，但后续发作最终满足NMO诊断的可能性非常高；NMO和NMOSD的免疫治疗策略完全相同，故于2015年提出了NMOSD新的诊断标准[5]，该标准将NMO整合到NMOSD之中。

根据血液中AQP4抗体检出情况，NMOSD被分为AQP4抗体(+)和AQP4抗体(-)两组。对于AQP4抗体(+)NMOSD的诊断：至少出现一项核心临床症状；AQP4抗体检测呈阳性结果(强烈推荐基于AQP4转染细胞的检测方法)；除外其他可能的诊断。对AQP4抗体(-)NMOSD的诊断：在一次或多次临床发作中，出现至少两项核心临床症状，且所出现的核心临床症状必须符合括号内的所有要求〔至少一项核心临床症状必须是视神经炎，急性脊髓炎(MRI上应表现为长节段横贯性脊髓炎LETM)，或脑干背侧极后区综合征〕，所出现的核心临床症状应能提示病损的空间多发性，满足附加的MRI要求(视实际情况)，AQP4抗体阴性，或无条件检测AQP4抗体，除外其他可能的诊断。关于核心临床症状，包括视神经炎、急性脊髓炎、极后区综合征(发作性呃逆、恶心或呕吐，无法用其他原因解释)、急性脑干综合征、发作性嗜睡或急性间脑症状(伴MRI上NMOSD典型的间脑病损)、大脑综合征(伴NMOSD典型的大脑病损)。关于附加的MRI要求(针对AQP4抗体阴性或无法检测AQP4抗体的NMOSD患者)，包括：(1)急性视神经炎：要求头颅MRI(a)正常或仅有非特异性白质病损，或(b)视神经MRI有T2高信号病损或T1增强病损，视神经病损的长度须≥视神经总长的1/2，或者视神经病损累及视交叉；(2)急性脊髓炎：相关的脊髓髓内病损长度≥3个椎体节段(LETM)或对于既往有脊髓炎病史者，存在长度≥3个椎体节段的局灶性脊髓萎缩；(3)极后区综合征：需要有相应的延髓背侧/极后区病损；(4)急性脑干综合征：具有相关的室管膜周围脑干病损。

注：LETM：纵向延伸的横贯性脊髓炎(longitudinally extensive transverse myelitis，病损长度≥3个脊椎节段

2 NMOSD相关的抗体研究进展

除AQP4抗体外，其血清MOG、AQP1等胶质细胞抗体也常见于NMOSD。

2.1 AQP4抗体 2004年Lennon等在NMO患者的血清中发现了一种自身抗体“NMO-IgG”，可作为NMO特异性的生物学标记物。2006年NMO诊断标准中，将“NMO-IgG”作为诊断的支持条件之一[6]。2014年，Uzawa等[2]研究发现，“NMO-IgG”主要分布在脑的微血管和Virchow-Robin间隙以及软膜和软膜下，“NMO-IgG”能与构成BBB的一种星形胶质细胞蛋白质AQP4结合，故命名为AQP4抗体[2]。AQP4抗体不只是NMO诊断的生物标志物，且具有致病性，AQP4抗体大部分属于IgG1亚型，可以激活补体，补体级联反应产生膜攻击复合物，诱导补体依赖的星形细胞毒性，引起白细胞浸润、细胞因子释放及BBB破坏，导致少突胶质细胞死亡，髓鞘脱失及神经元死亡，故NMO现在也被称为AQP4抗体介导的星形细胞病。

AQP4抗体诊断NMO的敏感性为58%～76%，特异性为94%～100%。目前细胞转染法(CBA)为检测AQP4抗体的推荐方法，灵敏度高于间接免疫荧光法。

NMO患者中约25%血清AQP4-IgG为阴性[4]。AQP4抗体(+)与AQP4抗体(-)患者可能表象类似但临床表现和免疫病理机制不同，AQP4抗体(+)NMOSD好发于女性，病情更重，脊髓病损负荷更多，更易复发，易伴有其他自身抗体；AQP4抗体(-)NMOSD其HLA 多态性更接近MS，部分患者血清中可检测到针对星形胶质细胞其他抗原的抗体。NMOSD患者中AQP4-IgG强阳性者复发的可能性较大，经过有效的免疫治疗后存在AQP4-IgG转阴的可能性，其滴度可能作为治疗疗效的评价指标，但由于不同个体以及同一个体不同时间段抗体滴度变异较大，其是否可作为NMOSD疗效评价指标尚待进一步研究确定。目前认为血清 AQP4 抗体滴度和病情严重程度没有关系。

2.2 水通道蛋白1(AQP1)抗体 AQP1与AQP4相似，亦在星形胶质细胞等细胞表面高度表达。研究表明，NMOSD病损周围AQP1的表达选择性下调。部分NMOSD患者血清/脑脊液中存在AQP1-IgG。目前尚不确定AQP1-IgG是否参与了NMO的致病机制，但有学者发现AQP1-IgG与小血管内皮细胞表面的AQP1结合后，可导致血-脑屏障的破坏[7]。

2.3 MOG抗体 髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)主要分布于髓鞘细胞表面，在NMO患者中发现MOG抗体滴度较正常人高，常见于AQP4抗体阴性的患者。有研究者在鼠脑中发现，MOG抗体仅会造成暂时性的髓鞘损伤及脱失，不会引起炎性细胞的浸润以及轴索的改变，而且这些改变可以在2周内恢复[8]。MOG抗体可导致髓鞘碱性蛋白(MBP)变性以及轴索蛋白表达异常，从而引起中枢神经系统病变。与AQP4抗体不同，MOG抗体很少激活补体反应，进而募集大量炎性细胞导致轴索及神经元损伤[8]。

Sato 等[9]检测215例NMOSD的血清AQP4抗体及MOG抗体，结果显示7.4% (16/215) 患者MOG抗体阳性，64.7%(139/215)患者AQP4抗体阳性，27.9%(60/215)双抗体阴性，无一例患者为双抗体阳性。与AQP4抗体阳性或双抗体阴性患者相比，MOG抗体阳性者男性更多见，临床特点为视神经受累较脊髓受累多见，常为双侧同时受累。单次发作多见。脊髓病变主要在下段脊髓。发作后恢复较好。

综上所见，NMOSD是在临床、影像等方面存在高度异质性的一组疾病。尽管AQP4抗体被认为是NMOSD的特异性生物标志物，但仍有部分患者无法检测出此抗体。在一些AQP4抗体阴性患者体内可检测到其他抗体如MOG抗体，其致病性尚不明确。因此，应重点关注MOG抗体等胶质细胞抗体与NMOSD的内在关系，全面了解各种抗体在NMOSD不同表型中的所发挥的作用，并结合临床、影像学表现建立相应的分子分型，为确切阐明NMOSD的发病机制以及探索新的诊疗方法提供科学依据。

[1]Wingerchuk DM，Hogancamp WF，O'Brien PC，et al. The clinical course of neuromyelitis optica (Devic’s syndrome) [J]. Neurol,1999，53(5): 1107-1114.

[2]Uzawa A, Mori M, Kuwabara S. Neuromyelitis optica: Concept, immunology and treatment[J]. J Clin Neurosci, 2014,21(1):12-21.

[3]Takano R, Misu T, Takahashi T, et al. Astrocytic damage is far more severe than demyelination in NMO: A clinical CSF biomarker study[J].Neurol,2010,75:208-216.

[4]Wingerchuk DW, Lennon VA, Lucchinetti CF, et al. The spectrum disorder of neuromyelitis optica[J]. Lancet Neurol, 2007,6:805-815.

[5]Wingerchuk DM, Banwell B, Bennett JL, et al. International consensus diagnostic criteria for neuromyelitis optica spectrtum disorders [J]. Neurol,2015,85(2):177-189.

[6]Wingerchuk DM, Lennon VA, Pittock SJ, et al. Revised diagnostic criteria for neuromyelitis optica[J]. Neurol,2006,66:1485-1489.

[7]Sanchez Gomar I, Diaz Sanchez M, Ucles Sanchez AJ, et al. Comparative analysis for the presence of IgG anti-aquaporin-1 in patients with NMO-spectrum disorders[J]. Intern J Mol Sci, 2016, 17(8)：1195.

[8]Saadoun S, Waters P, Owens GP, et al. Neuromyelitis optica MOG-IgG causes reversible lesions in mouse brain[J]. Acta Neuropathol Comm 2014, 2:35.

[9]Sato DK, Callegaro D, Lana-Peixoto MA, et al. Distinction between MOG antibody positive and AQP4 antibody-positive NMO spectrum disorders[J]. Neurol,2014;82:474-481.

(本文编辑：邹晨双)

10.3969/j.issn.1006-2963.2017.02.003

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张星虎，Email：xhzhtiantan@hotmail.com

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