斑秃的外用药物治疗

吴大兴 杨松标 钮正祥 吴满平

斑秃的外用药物治疗

吴大兴 杨松标 钮正祥 吴满平

外用药物在斑秃治疗中具有重要作用，本文就外用糖皮质激素、致敏剂二苯基环丙烯酮和斯夸酸二丁酯、蒽林、米诺地尔、比马前列素、维A酸、贝沙罗汀、卡泊三醇、辣椒碱、壬二酸、大蒜凝胶和洋葱汁治疗斑秃的在斑秃中的应用进行综述。

斑秃

斑秃(alopecia areata，AA)是一种常见的自身免疫性非瘢痕性脱发， 本病尚无特效疗法，糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂、光疗等均被推荐使用[1]，但系统疗法的效益-风险特征，以及AA本身的自发缓解倾向限制了它们的应用。外用疗法相对安全，本文对使用各种外用药治疗AA的临床研究进行综述，并按改良的牛津循证医学中心证据水平表，对各项研究的证据强度进行分类[2]。

1 免疫调节剂

1.1 糖皮质激素 糖皮质激素是AA的基本治疗，外用、皮损内注射和系统给药均有效。尽管国外指南推荐皮损内注射为一线疗法[1]，但外搽给药方便、不良反应少，使其成为最常用的给药途径[3]。Devi等[4]实施的随机对照试验(n=226)显示，外用0.1%倍他米松乳膏治疗12周后获得毛发再生的患者比例为46.9%，皮损内注射曲安奈德(10 mg/mL，每3周1次)为74.3%。Kuldeep等[3]实施的随机对照试验(n=78)比较了皮损内注射曲安奈德(10 mg/mL，每3周1次)与外用0.1%倍他米松泡沫剂的疗效，结果注射组在第3周即有毛发再生，随后两组均进行性改善，在第12周时注射组(60%)与外用组(53.6%)毛发再生>75%的患者比例相似。Lenane等[5]在儿童中实施了一项双盲随机对照试验(n=42)，比较了0.05%丙酸氯倍他索乳膏与1%丁酸氢化可的松乳膏(每日2次，每一疗程用药6周后停药6周，共2个疗程)疗效，在第12、18和24周随访时丙酸氯倍他索组的脱发面积缩小均显著优于丁酸氢化可的松组，第24周时两组相对于基线分别缩小了96.5%和4.6%。

1.2 钙调磷酸酶抑制剂 钙调磷酸酶抑制剂可抑制T细胞活化和成熟，阻断某些淋巴因子基因转录活化，理论上可诱导局部免疫抑制，此类药物的外用制剂包括他克莫司和吡美莫司。在早期的一项小型研究中，外用1%吡美莫司乳膏(每日2次，共24周)治疗局限性AA的疗效并不优于安慰剂[6]。Ucak等[7]采用随机对照试验(n=100)，评价了1%吡美莫司乳膏和0.05%丙酸氯倍他索乳膏(每日2次，共12周)治疗局限性AA的疗效，在12周时吡美莫司、丙酸氯倍他索和安慰剂组的缓解率分别为53.73%、47.00%和35.50%，但三组间不存在显著性差异。

在Kuldeep等[3]的试验中，皮损内注射曲安奈德、外用0.1%戊酸倍他米松和0.1%他克莫司治疗12周后毛发再生>75%的患者比例分别为60%、53.6%和0%。Hunter等[8]的临床对照试验(n=50)比较了外用二苯环丙烯酮(DPCP)与0.1%他克莫司乳膏的疗效，结果显示DPCP和他克莫司组的临床缓解率分别为68%和0%。

1.3 卡泊三醇 维生素D及其类似物除了钙相关性作用以外，还具有免疫调节活性，许多自身免疫病存在维生素D水平降低，已证实AA患者的25羟维生素D水平降低，其水平与疾病严重度负相关[9]。Çerman等[10]实施的回顾性队列研究(n=48)表明外用卡泊三醇乳膏(每日2次)12周后显著降低了脱发严重度评分，62.5%的患者毛发再生≥75%，27.1%的患者毛发完全再生。Kim等[11]报道1例对外用糖皮质激素和米诺地尔反应不佳的局限性AA男童经卡泊三醇治疗3个月后毛发完全再生。

1.4 咪喹莫特 AA与辅助性Th1细胞产生的细胞因子如白介素1(IL-1)有关，而外用免疫反应调节剂咪喹莫特可刺激Th1细胞因子释放，理论上不适用于AA，但早期研究曾报道外用咪喹莫特治疗AA获得成功。Koc等[12]在12例局限性AA患者中检验了外用5%咪喹莫特乳膏(每周3次，共12周)的疗效，但在20周随访时未观察到任何毳毛或终毛再生。

2 外用致敏剂

外用致敏剂二苯基环丙烯酮(diphenylcyclopropenone，DPCP)和斯夸酸二丁酯(squaric acid dibutylester，SADBE)作为半抗原可激发迟发型超敏反应，表现为过敏性接触性皮炎，该过程可改变免疫应答，促进毛发再生，常用于难治性或泛发性AA。

一项回顾性队列研究(n=142)评价了外用DPCP的疗效，先以2% DPCP致敏头皮，并保留2天，2周后以递增浓度(从0.000001%直至2%)外搽致敏部位，每周1次直至出现持续2天的湿疹样反应，结果显示毛发再生>90%、>50%～90%、10%～50%和<10%的患者比例分别为37.8%、14.8%、19.3%和28.1%，但在毛发再生>90%的患者中，45.1%在停药或长期治疗期间复发[13]。Luk等[14]在中国人群中实施了一项回顾性研究，31例对糖皮质激素抵抗的泛发性AA患者接受了DPCP治疗，毛发再生>90%、>50%～90%、10%～50%和<10%的患者比例分别为13.8%、24.1%、17.2%和44.8%。DPCP的不良反应包括瘙痒、红斑、水疱、脱屑、颈淋巴结肿大、色素沉着和荨麻疹样反应。

外用SADBE的疗效与DPCP相似，治疗成功率均为50%～60%，这两种化合物可能具有相同的免疫机制[15]，治疗方案以2% SADBE丙酮溶液致敏头皮并保留24 h，1周后如未出现重度湿疹样反应则外用0.0001%浓度溶液，如果反应过重则再推迟1周，此后以递增浓度(最高至2%)外擦致敏部位，每周1次直至引出适当的过敏反应。

对于初始致敏是否必须引出湿疹样反应存在争议，Vedak等[16]研究表明SADBE初始致敏时未引出湿疹样反应并不预示着继续治疗无效。

3 外用刺激剂

3.1 蒽林(地蒽酚) 外用接触刺激剂蒽林产生的刺激性接触性皮炎可诱导毛发再生，在非对照研究中，局限性AA的缓解率为75%，全秃为25%[17]。Durdu等[18]在47例重度和/或治疗抵抗性AA患者中实施了一项回顾性队列研究，蒽林联合DPCP治疗30周后毛发完全再生的患者比例(72%)显著高于单独DPCP治疗组(36.4%)，在联合治疗组的多数患者中，首先在蒽林治疗区域观察到了毛发再生。在两组患者中均观察到了瘙痒、水疱、大疱等不良反应。

3.2 维A酸类 外用维A酸的主要作用是诱导细胞分化恢复正常，另外它诱发的皮炎也可能有助于AA毛发再生。Das等[19]实施的队列研究(n=80)对常见外用药进行了评价，结果显示外用倍他米松洗剂、0.05%维A酸乳膏、0.25%蒽林糊和白凡士林治疗3个月后，获得毛发再生的患者比例分别为70%、55%、35%和20%，作者认为外用糖皮质激素和维A酸治疗局限性AA效果良好。

贝沙罗汀是一种新型维A酸类药物，可选择性活化维A酸X受体，外用治疗毛囊黏蛋白病和毛囊性蕈样肉芽肿发现显著的毛发再生。一项前瞻性随机对照试验评价了1%贝沙罗汀凝胶(日2次，共24周)的疗效，26%的患者治疗侧毛发再生>50%，其中3例完全缓解，提示外用贝沙罗汀治疗AA可能有效[20]。

3.3 壬二酸 壬二酸被用于治疗多种皮肤病，外用壬二酸的副作用包括多毛和刺激性皮炎，故被试用于脱发。Sasmas等[21]实施的随机对照试验(n=31)比较了外用20%壬二酸(日2次,连续12周)与0.5%蒽林乳膏(日接触15 min共2周，如可耐受，延长至日接触30 min用10周)的疗效，结果显示第20周时壬二酸组(53.3%)与蒽林组(56.2%)的完全缓解率无显著性差异，作者认为壬二酸治疗局限性AA有效。

3.4 大蒜和洋葱 民间有人尝试使用大蒜或洋葱汁治疗AA，大蒜的主要活性成分为大蒜素，但尚无大蒜素能促进毛发生长的证据，洋葱与大蒜的化学成分相似。Hajheydari等[22]实施双盲随机对照试验(n=40)比较了5%大蒜凝胶或安慰剂(日2次，每次封包1 h)联合0.1%倍他米松乳膏(日2次)的疗效，治疗3个月后，大蒜凝胶组的毛发数量显著增多，脱发斑面积显著缩小，作者认为大蒜凝胶可作为AA的辅助疗法。

Sharquie等[23]实施的单盲安慰剂对照试验(n=38)评价了外用洋葱汁(每日2次，共2个月)的疗效，治疗组毛发再生的患者比例(86.9%)显著高于安慰剂组(13%)，作者认为洋葱汁治疗局限性AA有效。

3.5 5-氟尿嘧啶 外用5-氟尿嘧啶(5-FU)治疗日光角化病时产生刺激性皮炎，5-FU的刺激性和免疫调节潜能可能有助于毛发再生。Kaplan等[24]评价了5% 5-FU乳膏(日2次，共3～6个月)在9例难治性泛发性AA患者中的疗效，但未观察到毛发再生。

4 血管扩张剂

4.1 米诺地尔 米诺地尔最初被用作舒血管性降压药，当时在服用该药的高血压患者中观察到了显著多毛。米诺地尔延长毛囊生长期的确切机制不明，可能与对钙通道的作用有关。早期的临床对照试验评价了不同浓度的米诺地尔治疗AA的效果，部分试验证实了米诺地尔对局限性AA的疗效，也有研究认为其疗效并不优于安慰剂，尤其对于泛发性AA[25]，英国指南指出外用米诺地尔治疗全秃或普秃无效[1]。

4.2 西地那非 西地那非有血管舒张作用，可能改善毛囊内血液循环，促进毛发生长。Sarifakioglu等[26]评价了外用1%西地那非乳膏(每日2次)在8例对外用蒽林和糖皮质激素抵抗的儿童局限性AA中的疗效，治疗3个月后2例患者出现了毳毛再生，1例患者出现了终毛再生，但作者认为该结果可能系疾病自发缓解，尚不能推荐外用西地那非治疗AA。

5 其他

5.1 前列腺素F2α类似物 在使用前列腺素F2α类似物比马前列素和拉坦前列素治疗青光眼时观察到睫毛增多，动物实验表明比马前列素可延长毛囊生长期[27]。Vila等[28]回顾性评价了普秃患者睑缘外用0.03%比马前列素对睫毛再生的影响(n=41)，结果显示治疗1年后43.24%的患者获得了可接受的美容疗效，24.32%获得了完全再生，而Roseborougb等[29]实施的随机对照试验(n=11)未证实外用比马前列素和拉坦前列素对睫毛再生有效。Zaher等[30]实施的随机对照试验(n=30)比较了0.03%比马前列素溶液(每日2次)与0.1%糠酸莫米松乳膏(每日1次)的疗效，治疗3个月后所有皮损的脱发严重度评分均显著减小，比马前列素的疗效优于糠酸莫米松。Li等[31]报道1例9岁女童的多发性AA对皮损内注射曲安奈德、外用氯倍他索溶液和5%米诺地尔反应不佳，改用0.03%比马前列素滴眼液(每日2次)治疗2个月后头发再生明显，7个月后完全再生。

5.2 辣椒碱 动物实验证实AA损害中P物质和辣椒碱基因相关性肽浓度下降，毛囊周围神经结构和功能异常，而辣椒碱可引起P物质和神经肽一过性释放[32]。Ehsani等[33]实施的随机对照试验(n=50)比较辣椒碱软膏(日1次,治疗2周，然后每日2次,治疗4周)与0.05%氯倍他索软膏(日1次，共6周)的疗效，结果显示辣椒碱组毛发再生优于氯倍他索。

5.3 甲状腺激素 甲状腺功能低下时头发、眉毛和体毛密度下降。因此，外用甲状腺激素可能活化毛囊甲状腺激素受体而不引起心脏效应和皮肤萎缩。Nasiri等[34]实施的随机对照试验未证实碘化甲腺氨酸软膏治疗12周的疗效优于安慰剂。

5.4 多磺酸粘多糖 多磺酸粘多糖具有抗炎、抗血栓和抗凝作用，可增加局部血液流动，促进组织再生，有作者实施的一项随机对照试验(n=76)比较了外用多磺酸粘多糖软膏与5%米诺地尔酊治疗局限性斑秃的疗效，治疗4个月后，两组的有效率分别为79.48%和78.38%，无统计学显著性差异，作者认为多磺酸粘多糖软膏外用治疗局限性斑秃有效。

6 结语

AA的确切发病机制不明，可能与易感患者的局部毛囊在某些因素作用下丧失免疫耐受有关[35]，本病的疾病过程和治疗反应难以预测，缺乏“金标准”疗法，许多系统疗法有明显的副作用，故临床上选择治疗方案时需权衡疗效与安全性。外用疗法具有相对安全的优势，特别在儿童和青少年患者，外用疗法是主要的推荐治疗策略[36]。近年来，研究者对各种外用疗法在AA中的应用进行了广泛地探索。现有证据表明外用糖皮质激素、致敏剂DPCP和SADBE、蒽林、米诺地尔、比马前列素、维A酸、贝沙罗汀、卡泊三醇、辣椒碱、壬二酸、大蒜和洋葱汁、多磺酸粘多糖治疗AA有效，而碘化甲腺氨酸、5-FU、西地那非和咪喹莫特无效。另外，中药在国内也被广泛用于治疗AA，按照文献报告的频率，常用的外用方药物包括侧柏叶、毛姜、当归、补骨脂、红花、人参、斑蝥、何首乌、丹参、川芎、旱莲草和川椒等[37]。

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(收稿：2016-07-10 修回：2016-08-21)

Topicaldrugsinalopeciaareata

WUDaxing,YANGSongbiao,NIUZhengxiang,WUManping.

DepartmentofDermatology,TongxiangDermatologyHospital,Tongxiang214500,China

WUDaxing,E-mail:wulifengmuzi@126.com

The topical drugs are mostly selected in the treatment of alopecia areata. The application of topical corticosteroids, sensitizers including diphenylcyclopropenone and squaric acid dibutylester, anthralin, minoxidil, bimatoprost, tretinoin, bexarotene, calcipotriol, capsaicin, azelaic acid, garlic gel and onion juice in the treatment of alopecia areata is reviewed in this article.

alopecia areata

桐乡市第三批科技计划项目(编号：201403183)

桐乡市皮肤病防治院皮肤科，浙江桐乡，314500

吴大兴，E-mail: wulifengmuzi@126.com