皮肤T细胞淋巴瘤的治疗选择

王艺萌 谷晓广 张春雷

皮肤T细胞淋巴瘤的治疗选择

王艺萌 谷晓广 张春雷

皮肤T细胞淋巴瘤是一种少见的淋巴细胞增生性疾病，依据疾病的分类及分期不同，治疗选择有很大差异性。多数的皮肤T细胞淋巴瘤病程进展缓慢，诸如早期的蕈样肉芽肿和淋巴瘤样丘疹病，只需要选择皮肤局部治疗的方案。侵袭性或顽固性如Sézary综合征、复发性CTCL等，则需系统治疗，包括化疗。本文对国内现有药物及最新治疗方法进行综述。

皮肤T细胞淋巴瘤； 免疫调节剂； 靶向治疗

皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)代表了非霍奇金淋巴瘤中恶性T细胞以浸润皮肤为原发表现的一类疾病。CTCL的两种常见亚型包括惰性的蕈样肉芽肿(MF)(50%～72%)和侵袭性的Sézary综合征(SS)(1%～3%)[1]。其它亚型还包括原发性皮肤CD30阳性淋巴增生性疾病、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤和其它罕见的原发性皮肤外周T细胞淋巴瘤[2]。最新流行病学调查研究显示，CTCL的发病率逐年升高，已经达到6.4%，其中发病率最高的是男性及非洲裔美国人[1]。儿童和青年人也可累及，但是发生率较低，通常伴有MF的组织病理学上的变型[1]。故在许多国家CTCL已经成为与公共健康相关的重要问题。

目前，尚无公认的治愈CTCL患者的方法。近年来，随着对CTCL致病机制的深入研究，越来越多的免疫调节药物、靶向药物等被研发，部分已经应用于临床。还有一些，非FDA推荐CTCL适应症的药物经大量研究证实，应用后达到良好效果。笔者对CTCL国内外现有药物及最新治疗措施进行综述。

1 皮肤局部治疗

1.1 糖皮质激素 糖皮质激素通过诱导细胞凋亡、对淋巴细胞黏附内皮细胞的作用产生影响、下调转录因子使细胞因子、黏附分子和生长因子产生减少等起到治疗CTCL的效应[3]。一项79例患者(T1/T2期)参与的前瞻性研究，患者每日外用I-III级糖皮质激素，观察9个月，63%的T1期患者和25%的T2期患者达到完全缓解[3]。应用糖皮质激素治疗有效的持续时间取决于疾病累及的范围和靶向治疗皮损的厚度[1]。红皮病型CTCL患者外用糖皮质激素也可以使红斑、鳞屑减少，瘙痒减轻[3]。长期大面积应用糖皮质激素，15%接受治疗的患者内源性皮质醇的分泌受到抑制，并且可以引起皮肤萎缩[4]。目前，NCCN推荐糖皮质激素作为早期MF的一线治疗药物，以及CTCL其它任一分期的辅助治疗药物。

1.2 氮芥 氮芥是一种烷化剂，它可以破坏肿瘤细胞的DNA并且诱导细胞发生凋亡。外用氮芥可能是经由角质形成细胞、郎格汉斯细胞和T细胞相互之间介导的免疫反应起到治疗CTCL的效应[3]。有文献报道指出，CTCL的T1期患者，外用氮芥总缓解率达到91%，其中65%的患者达到完全缓解；T2期患者，总缓解率和完全缓解率分别是72%和34%[5]。2013年，0.016%的凝胶剂型的氮芥获FDA批准，它的治愈率与IA/IB期MF患者应用糖皮质激素治疗的治愈率相似[6]。应用氮芥治疗CTCL的有效维持时间超过6个月，不良反应主要是烧灼、瘙痒和皮炎[6]。然而，外用氮芥尤其是与PUVA或是放疗联合应用时，非黑素瘤性皮肤恶性肿瘤的发生风险可能会增加[4]。目前，随着对氮芥治疗CTCL的深入研究，药物不良反应的发生率逐渐降低，外用氮芥可能会成为糖皮质激素的首选替代药物。

1.3 咪喹莫特 咪喹莫特是一种核苷类似物以及Toll样受体(TLR)7和8的激动剂。咪喹莫特可以刺激干扰素和细胞因子的释放进而起到抗病毒和抗肿瘤的作用[7]。目前，咪喹莫特抗肿瘤的确切机制尚不清楚，有研究认为，可能的学说包括它可以激活机体的天然免疫、刺激树突细胞介导的抗肿瘤反应以及转录因子NF-kB对TLR的调节作用[7]。对CTCL而言，由于CTCL刺激干扰素的释放，可以纠正CTCL患者Th1和Th2淋巴细胞的失衡，故而起到治疗CTCL的作用[8]。文献报道，4例IA-IB期患者参与的临床试验，每周使用咪喹莫特3次，应用8～24周，50%的患者达到临床完全缓解[8]。另一项4例IA-IIB期患者参与的临床试验，每周使用3次，应用3～14个月，全部患者达到完全缓解，但是在治疗期间，1例患者在其它部位出现了新皮损[9]。还有2项研究显示，咪喹莫特与全身用干扰素联合应用治疗CTCL时，可以起到协同效应[9]。迄今为止，多数研究认为咪喹莫特可以用于CTCL的治疗，尤其是顽固性MF。但是，咪喹莫特治疗CTCL的长期有效性仍有待考证。综上所述，建议咪喹莫特用于常规治疗如糖皮质激素、氮芥、光疗等无效的限局性MF。

1.4 光动力疗法 光动力疗法(photodynamic therapy, PDT)是应用光动力效应的原理、联合光敏剂，在特定波长的光照射下，通过产生的单态氧及自由基，选择性破坏靶组织的一种非侵袭性的治疗方法。 PDT治疗CTCL的可能机制是CTCL中活化的T细胞可以吸收光敏剂，反之，未活化的T细胞不能吸收光敏剂，进而斑块或肿瘤性CTCL的恶性T细胞在光敏剂作用下光敏化，通过产生的活性氧引发细胞的凋亡或坏死[10]。然而，PDT治疗CTCL的有效性一直存在争议，一些研究显示斑片或斑块期MF以及某些抵抗性甚至肿瘤期CTCL患者，应用ALA-PDT治疗后，50%的患者可以达到长期的完全缓解[10]；还有些MF病例显示，应用PDT治疗后无效。最新研究显示，应用PDT治疗无效的CTCL可能机制是死亡受体或其配体的表观遗传学上抑制性表达[10]。PDT治疗的常见不良反应发生于皮肤的光照部位，包括疼痛、红斑、水肿及炎症后色素沉着。因此，针对个体差异性，对于标准治疗方法抵抗的CTCL，尤其是皮损较薄，直径小于7.5 cm[11]，PDT仍然是一个有前景的治疗方法。

2 免疫调节剂

2.1 维A酸类 维A酸类属于维生素A的生物活性衍生剂，它可以抑制细胞增殖、诱导分化、促进凋亡以及免疫调节作用。 维A酸的生物反应调节作用由两种不同的细胞内受体介导：RARs和RXR[12]。维A酸受体的多样性，以及受体的同型二聚体化或异型二聚体化，使维A酸类药物发生不同的生物效应，进而用于多种疾病的治疗。文献报道，口服维A酸类治疗CTCL可以获得良好效果[13]，总缓解率达到44%～67%，完全缓解率达到21%～35%，有效维持时间大约为8个月[14]。异维A酸是第一个用于治疗MF/SS的维A酸类制剂。文献报道，每日口服异维A酸1～3 mg/(kg·d)，斑块或肿瘤期MF患者可以获得较好疗效[14]。Molin等报道，39例MF/SS患者参与的临床试验，口服异维A酸，0.2 mg/(kg·d)～2 mg/(kg·d),总缓解率达到59%，完全缓解率21%[14]。Cheeley等报道，32例CTCL患者参与的临床试验，6例患者仅口服阿维A，其余26例患者口服阿维A同时联合其它治疗方法，治疗1个月，总缓解率达到59%[15]。维A酸类最常见的不良反应是口干、眼干、偏头痛、谷丙转氨酶升高等。综上所述，维A酸类是一种耐受性较好，对早期CTCL有明确疗效的生物反应调节剂，依据个体差异性，可以单独或是与其它药物联合应用。

2.2 干扰素 干扰素是一种可以在人体固有免疫应答中自发产生的多肽类物质[16]。干扰素具有广泛的生物学效应，包括抗病毒、抑制增殖以及免疫调节作用[17]。文献报道，干扰素治疗CTCL的主要机制可能是通过维持或是增强Th1细胞的活性，进而促进细胞毒性T细胞介导的免疫反应，杀伤恶性T细胞[17]，但是确切的治疗机制尚不清楚。临床中常用的干扰素包括：I型干扰素即α-干扰素(白细胞干扰素)和β-干扰素(成纤维细胞干扰素)；II型干扰素即γ-干扰素(免疫干扰素)。其中α-干扰素是临床最常用于CTCL的一线治疗药物[14]。Aviles等研究显示，IA-IIA期CTCL患者，单用α-干扰素治疗的有效率高达73%；IIB-IVA期CTCL患者，有效率也可达到60%[18]。另外，研究显示，干扰素与其它疗法联合应用治疗肿瘤期MF/SS，包括PUVA,贝沙罗汀和化疗等，可以获得良好的临床效果[1]。文献报道，α-干扰素与PUVA联合应用，治疗CTCL患者时，总缓解率高达92%，完全缓解率达到62%～70%[14]。应用干扰素治疗CTCL的最佳剂量和疗程一直不明确，多数研究显示，初始治疗剂量以100～300万单位，每周3次为宜，依据患者的耐受情况，逐渐增加至9～12百万单位，每日1次[6]，病情缓解前，至少要持续治疗3个月再开始逐渐降低剂量，总疗程推荐6～12个月[1]。α-干扰素的不良反应主要包括骨髓抑制、转氨酶升高、剂量相关性流行性感冒样反应等。综上所述，早中期CTCL患者需要系统治疗时，建议干扰素作为一线治疗药物；晚期及顽固性CTCL可以考虑小剂量干扰素与其它方案联合应用。

2.3 甲氨蝶呤 甲氨蝶呤(Methotrexate, MTX)是一种有效的二氢叶酸还原酶的竞争性拮抗剂，使嘌呤核苷酸和胸腺核苷酸的合成受阻，进而抑制DNA和RNA的合成[19]。MTX主要作用于细胞周期的S期，属于细胞周期特异性药物，对G1/S期细胞及G1期细胞也有一定的抑制作用。近来研究显示，MTX治疗CTCL的机制可能是通过阻断S-腺苷甲硫氨酸的合成，降低Fas/FasL启动子甲基化的作用，使Fas和FasL增加，进而增强Fas介导的凋亡通路[19]。大量文献报道，MTX推荐用于红皮病型CTCL的治疗，依据药物剂量和肿瘤分期不同，有效率可达到33%～82%。Poligone等报道，应用MTX治疗MF，每周口服或肌肉注射1次，剂量为5～35 mg,可以获得较好的效果[11]。在一项晚期CTCL患者参加的大规模研究中，结果显示MTX与α-干扰素联合应用，完全缓解率高达74%[20]，此外，也有研究显示，MTX与其它药物联合应用，抗肿瘤作用可以增强。MTX主要的不良反应包括胃肠道、肝脏和血液系统的反应。Zackheim等研究显示，每周应用10～30 mg小剂量MTX,69例MF患者总缓解率为33%，极少发生上述不良反应[21]。故而，小剂量MTX与其它药物联合应用可能成为治疗CTCL的优化方案。

3 靶向治疗

3.1 组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDAC抑制剂) HDAC抑制剂是一种新型表观遗传调控剂类的抗肿瘤药物。此类药物通过抑制HDAC的相关亚型改变DNA或染色质组成结构，影响基因转录，进而使细胞周期停滞，诱导包括CTCL在内的许多恶性肿瘤细胞发生凋亡[22]，同时对机体的细胞免疫具有整体调节活性，诱导和增强自然杀伤细胞和细胞毒性T细胞介导的肿瘤杀伤作用。此外，HDAC抑制剂对活性氧相关的肿瘤微环境也有重要作用[23]，还可以增强抗原呈递作用，下调免疫调节因子如IL-10等[1]。目前，有两种HDAC抑制剂已被美国FDA批准用于CTCL的治疗，包括伏立诺他(vorinostat)和罗米地辛(romidepsin)[23]。除此之外，还有一些HDAC抑制剂如帕比司他(panobinostat)(LBH589),吉维司他(givinostat)(ITF2357),莫西司他(mocetinostat)(MGCD01030),贝林司他(belinostat)(PXD101),pracinostat (SB939)和恩替诺特(entinostat)(MS275)也进入了临床试验，进一步确证疗效及安全性[24]。然而，西达本胺(chidamide)是全球首个获准上市的具有亚型选择性的HDAC抑制剂(对HDAC1、2、3、10亚型有抑制作用)[25]，也是中国首个获得美国FDA批准在美国进行临床研究的原创新药。一项79例外周T淋巴瘤患者参与的二期临床试验，结果显示总缓解率28%，完全缓解率/未确证的完全缓解率达到14%；其中血管免疫母T淋巴瘤总缓解率高达50%[25]。此外，该项研究中预后较差的NK/T细胞淋巴瘤患者达到20%，但是总缓解率与国际已上市两个药物仍具有可比性。西达本胺的不良反应大多为1级或2级，只有10%的患者出现3级不良反应，包括血小板减少、白细胞减少和中性粒细胞减少[25]。故而，西达本胺与国际上市药物相比，可能具有更好的疗效及安全耐受性。综上所述，西达本胺可以单独应用于难治或顽固性CTCL患者，将为患者带来新的希望。

3.2 阿仑单抗(alemtuzumab) 阿仑单抗是一种人源化的抗CD52的单克隆抗体。CD52主要在成熟的CD4阳性T细胞和B细胞中高表达[6]，而在造血干细胞中不表达。研究显示，阿仑单抗不仅可以通过抗恶性T细胞表面的CD52抗原发挥抗肿瘤作用，还可以经由抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用、补体介导的细胞溶解效应以及细胞凋亡通路达到杀伤肿瘤细胞的作用[17]。大量研究证明，阿仑单抗对早期和进展期MF患者是有效的[6，17]。一项19例红皮病型MF或SS患者参与的临床研究，结果显示缓解率高达84%，完全缓解率达到47%[26]。还有一项22例晚期CTCL患者参与的临床试验，应用阿仑单抗30 mg,每周3次，总缓解率55%，完全缓解率32%[17]。最近，Novelli等一项单中心研究显示，6例SS患者应用不同剂量的阿仑单抗治疗，总缓解率达83.3%，完全缓解率66.7%，并且应用此药后再接受异基因造血干细胞移植治疗，观察到患者的无病生存期较之前有所增加[27]。故而，阿仑单抗对晚期MF/SS患者是一种有效的治疗方法，也可缓解顽固性CTCL患者的相关症状。

3.3 Brentuximab vedotin Brentuximab vedotin是一种CD30-导向抗体药物结合物，抗体上附着MMAE(合成的抗微管蛋白剂)，可以增强药物的抗肿瘤效应[22]。此药的作用机制是药物结合至表达CD30的细胞，通过CD30受体介导的内吞作用，复合物快速进入细胞内并与微管蛋白结合，破坏微管结构，进而引起细胞周期停滞和细胞凋亡，达到抗肿瘤的效应[22]。2011年FDA批准Brentuximab vedotin治疗霍奇金淋巴瘤和系统性间变性大细胞淋巴瘤[28]。表达CD30的MF患者通常伴有大细胞的转化，临床呈恶性过程，预后较差[28]。但此药为患者带来了新的希望。Duvic等报道，28例MF患者，应用此药治疗，总缓解率达到50%，然而，并非所有CD30阳性的CTCL患者均对治疗有效[28]。最近，Tarun等报道,常规治疗无效的进展期CTCL患者应用此药是有效的，耐受性较好[29]。还有一些大规模临床试验尚在进行中。总之，此药对CTCL的治疗具有较大的应用前景，尤其对CD30阳性的T淋巴瘤。

3.4 扎鲁木单抗(zanolimumab) 扎鲁木单抗是一种人源化的直接抗CD4的单克隆抗体，可阻断T细胞的活化，使T细胞的数量减少[6]。已完成的研究报道显示，顽固性MF应用此药治疗，有效率56%[4，6]。还有一项研究显示，顽固性SS患者，之前应用阿仑单抗无效，应用此药治疗后达到了完全缓解[30]。此药的不良反应主要有轻度感染、湿疹样皮炎和正常CD4阳性细胞减少[4]。目前，此药的三期临床试验尚在进行中。

4 新一代化疗药物

4.1 聚乙二醇脂质体多柔比星(pegylated liposomal doxorubicin，PLD) PLD是一种具有生物活性的抗肿瘤抗生素，它可通过逃避网状内皮系统吞噬、增加药物渗透效率、延长循环时间以及特定的肿瘤靶向等方式，在特定部位执行抗肿瘤作用[22]。Jain等主持的一项二期多中心研究，49例复发及难治性MF患者参与，结果显示单一PLD治疗后，40.8%的患者有效，其中有3例患者达到完全缓解[22]。另一项回顾性研究，34例各期CTCL患者参与，应用PLD治疗后，缓解率高达88%，无病生存期约为13个月[17]。总体来说，CTCL患者单独应用PLD的疗效令人满意，同时单一药物较传统联合化疗方案的不良反应率低。因此，建议PLD可作为难治反复性CTCL的二线药物，必要时可联合传统化疗药物。

4.2 吉西他滨(gemcitabine) 吉西他滨是一种二氟核苷类抗代谢药物，它可以通过抑制DNA合成和诱导细胞凋亡，发挥抗肿瘤的效应。一项25例顽固性晚期CTCL患者参与的二期临床研究显示，应用此药后，总缓解率达到68%[17]。还有一项32例未经治疗的晚期CTCL患者参与的研究显示，应用此药后有效率可达75%[17]。由于此药引发的不良反应尤其是血液和心脏毒性较重，故不推荐其作为一线治疗药物，建议短期应用[6]，且治疗过程中需密切关注药物相关不良反应。

4.3 联合化疗 联合化疗方案的初始疗效较好，但是没有数据证实联合化疗后可以延长生存时间[5]。文献报道，采用EPOCH(依托泊苷，泼尼松龙，长春新碱，环磷酰胺和盐酸多柔比星)方案的II期顽固性CTCL患者，总缓解率80%，中位生存期13.5月，61%的患者出现血液毒性；采用CHOP方案的CTCL患者，总缓解率40%，中位生存期19月[5]。由于联合化疗方案引发的不良反应较重，建议用于其它治疗无效的晚期CTCL患者。

综上所述，CTCL的治疗方案与疾病的分期密切关联，早期患者一般情况良好，不伴有血液系统累及，以皮肤局部治疗为主；疾病进展，建议系统应用免疫调节剂，皮肤局部治疗可以作为辅助疗法；肿瘤期或顽固性CTCL，综合考虑患者年龄、病情、耐受性等，可以考虑靶向治疗或多药联合化疗；中青年且耐受性较好的患者也可考虑异基因造血干细胞移植。目前，在CTCL的治疗方面仍面临许多挑战，包括进行大规模的临床试验验证药物的有效性及安全性，构建更完善的试验模型，寻找更安全有效的靶向治疗位点等，仍是研究人员今后努力的方向。

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(收稿：2016-07-29 修回：2016-08-18)

TreatmentoptionsforcutaneousT-celllymphoma(CTCL)

WANGYimeng,GUXiaoguang,ZHANGChunlei.

DepartmentofDermatology,PekingUniversityThirdHospital,Beijing100191,China

ZHANGChunlei,E-mail:zhangchunleius@163.com

Cutaneous T-cell lymphomas (CTCLs) are a rare group of lymphoproliferative diseases. The therapeutic options vary in the types of CTCL and disease stages. Most subtypes of CTCL present with an indolent course and slow progression, such as early mycosis fungoides (MF) and lymphomatoid papulosisis, which may be well controlled by topical skin-targeted therapies. For the patients with highly aggressive or refractory disease (Sézary syndrome, relapsed CTCL), systemic therapies including chemotherapy are often applied. In this article, the current and new emerging treatment strategies for CTCL are reviewed.

CTCL; immunomodulatory agents; targeted therapy

国家自然科学基金(编号：81372915、81402259)

北京大学第三医院皮肤科，100191

张春雷，E-mail:zhangchunleius@163.com