神经系统炎性脱髓鞘疾病治疗进展

2017-01-13 10:48邱伟胡学强
关键词:脱髓鞘临床试验单抗

邱伟 胡学强

神经系统炎性脱髓鞘疾病治疗进展

邱伟 胡学强

神经系统;脱髓鞘疾病;治疗

神经系统炎性脱髓鞘疾病是一类累及脑、脊髓和周围神经,以髓鞘损伤或脱失为主要特征的疾病,脱髓鞘是其病理过程中最具有特征性的表现,临床上通常指一组病因上与自身免疫相关的疾病谱,包括视神经脊髓炎(neuromyelitis optica,NMO)、多发性硬化(multiple sclerosis,MS)、急性播散性脑脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis,ADEM)等疾病。此类疾病病因及发病机制复杂、临床表现多样、对治疗的反应性个体差异较大,给临床带来了极大的挑战。现有方案多基于小样本临床试验或专家共识,缺乏大样本的数据支持。近年来,人们对此类疾病致病机制的不断深入了解,一系列靶向药物也随之涌出,在糖皮质激素(简称“激素”)与免疫调节剂治疗的基础上增加了新的思路。尽管如此,与类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等自身免疫病相比,神经系统炎性脱髓鞘疾病的治疗仍处在逐渐探索的阶段。因此本文将对此类疾病的治疗及进展进行探讨。

1 NMO

NMO是一种常见的中枢神经系统(central nervous system,CNS)炎性脱髓鞘疾病,好发于青壮年女性。NMO的发病机制尚未完全阐明,目前多倾向认为自身抗体水通道蛋白4(aquaporin 4,AQP4)-IgG发挥着主导作用。AQP4-IgG和星形胶质细胞足突上AQP4的结合启动补体经典激活途径,对星形胶质细胞产生直接毒性作用,同时释放一系列炎性因子募集粒细胞、巨噬细胞等,加重CNS炎性损伤与髓鞘脱失[1-2]。NMO治疗尚在起步阶段,目前并无特效药。

1.1 急性期治疗 急性发作期首选大剂量激素冲击,经典方案为静脉注射甲泼尼龙1000 mg/d,连续3~5 d,每3 d剂量减半,每个剂量维持3 d,直至减量至120 mg/d时,改为口服泼尼松60 mg/d,逐步缓慢减量。当激素无效或反应不佳时,应改为血浆置换或静脉注射丙种球蛋白治疗。

1.2 缓解期治疗 缓解期一线治疗药物包括硫唑嘌呤(AZA)、吗替麦考酚酯(MMF)及利妥昔单抗(RTX)。

1.2.1 AZA:AZA的作用机制是通过抑制嘌呤的合成,抑制淋巴细胞的增殖从而减少炎性因子释放及抗体生成。因其发挥作用比较缓慢(3~6个月),常用推荐方案为 AZA 2~3 mg/(kg·d)联合小剂量激素。一项99例NMO患者的回顾性研究中,给予AZA治疗平均随访22个月,年复发率从2.20次/年降至0.52次/年。该药物可出现骨髓抑制、肝功能损伤、胃肠道反应及增加患癌风险等不良反应,因此服药期间应定期复查血常规及肝肾功能。

1.2.2 MMF:MMF能够通过阻断核苷酸代谢抑制淋巴细胞增殖,进而起到抗炎作用。MMF推荐剂量:1~1.5 g/d,口服。国内多中心研究观察发现,AZA与MMF在维持NMO疾病无复发状态方面无显著差异,然而MMF的不良反应明显较少且症状轻微[3]。在一项回顾性研究中,24例NMO患者应用MMF 2 g/d,随访28个月平均年复发率从1.28次/年降至0.09次/年,神经功能障碍相对无改善,25%患者出现不良反应,1例患者因白细胞过低终止治疗。

1.2.3 RTX:RTX是一种特异性针对B细胞表面CD20的单克隆抗体,可选择性破坏B淋巴细胞,减少抗体生成。在大多研究中均发现,RTX可以显著降低年复发率并稳定病情。RTX常用方案有:(1)按体表面积375 mg/m2静脉滴注,每周1次,持续4 周;(2)1000 mg静脉滴注,共用2次(间隔2周)。两种方案均每年1~2个疗程。也有学者认为应该密切监测B细胞计数以决定是否用药。既往有报道采用RTX治疗时发生进行性多灶性白质脑病、心功能衰竭及严重感染等不良反应,作者也曾发现两例NMO患者应用RTX治疗后病情恶化。此外,还有研究发现FCGR3A基因多态性与RTX治疗反应差相关,因此在治疗中应密切进行监测患者的状况[4-5]。

1.3 靶向治疗 随着人们对NMO免疫病理机制的探索,针对参与致病的环节如补体、AQP4-IgG、炎性因子等进行靶向治疗的研究正逐渐深入,有些药物已并陆续进入临床应用。

1.3.1 针对补体:补体在破坏星形胶质细胞、募集炎性细胞中发挥着重要作用。C5补体阻断剂依库珠单抗是一种人源化单克隆抗体,通过抑制C5裂解阻断下游激活途径,目前临床用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿及非典型溶血尿毒综合征,治疗NMO尚在研究阶段。一项开放性实验中,给予AQP4-IgG阳性NMO患者依库珠单抗600 mg/周,共4周,第5周调整为900 mg,之后每2周900 mg,持续48周。该研究结果表明依库珠单抗能够显著降低复发次数,稳定甚至改善神经系统障碍,其缺点是价格高昂且有增加患脑膜炎的风险。

1.3.2 针对粒细胞:活检结果表明,NMO病灶常常伴有明显的中性粒细胞、嗜酸性粒细胞及巨噬细胞等浸润,通过分泌蛋白酶、炎性因子或吞噬作用损伤神经组织。目前针对此病变中粒细胞的靶向治疗药物主要有西替利嗪、酮替芬和西维来司他。西替利嗪和酮替芬为口服嗜酸性粒细胞稳定剂,可以减轻NMO小鼠疾病严重程度、减少髓鞘脱失。目前小样本临床试验正在测试西替利嗪治疗NMO的安全性与有效性。西维来司他是一种中性粒细胞蛋白酶抑制剂,体内研究表明该药能够缓解NMO小鼠病灶形成。西维来司他目前在日本用于治疗呼吸窘迫综合征,患者对该药耐受性较好,但西维来司他半衰期仅6 h,需要不断滴注以达到治疗浓度,并且尚无用于临床治疗NMO的报道。

1.3.3 针对炎性因子:目前仅有针对白细胞介素6(IL-6)的相关药物研究,主要有IL-6受体的单克隆抗体托珠单抗和SA237。多个研究表明NMO患者急性期血清及脑脊液IL-6水平明显高于健康人群与MS患者,并与疾病活动性和AQP4-IgG滴度相关,体外实验显示IL-6可以延长分泌AQP4-IgG的浆母细胞寿命并促进抗体产生。托珠单抗是重组人源化抗人IL-6受体的单克隆抗体,目前已有数个病例报道支持其用于NMO治疗可有效降低复发次数。SA237作用时间为托珠单抗的4倍,已进入临床试验中。

1.3.4 针对AQP4-IgG:aquaporumab是非致病性单克隆抗体,可以通过与AQP4-IgG竞争性结合AQP4达到缓解疾病目的。NMO体内及体外模型已经证明此药可以在很大程度上减轻抗体依赖的细胞毒性作用。由于高度的AQP4特异性,理论上aquaporumab的应用可以减少其他免疫抑制剂的使用从而将药物毒性降至最低,目前正进入前临床试验阶段[6]。

2 MS

MS是细胞免疫与体液免疫共同参与导致的以脑脊髓白质损伤为主的脱髓鞘疾病,多累及青年女性。既往MS治疗多应用免疫调节剂如干扰素-β(IFN-β)或醋酸格拉替雷、硫唑嘌呤等,大规模随机对照临床试验已经证实其良好的有效性及安全性,然而这类药物广泛的免疫抑制效果可能使得患者抵抗力降低,增加感染风险。近年来随着医学发展,MS的治疗产生了许多重大突破。

2.1 B细胞耗竭剂 RTX是一种B细胞耗竭剂,也是NMO的一线用药,一些大型试验表明RTX同样可以有效降低复发-缓解型(relapsing-remitting,RR)MS的年复发率,且安全性与IFN-β相当。既往有报道采用利妥昔单抗治疗类风湿性关节炎时发生进行性多灶性白质脑病、心功能衰竭及严重感染等不良反应,也有研究发现FCGR3A基因多态性与RTX治疗反应差相关,因此在治疗中应密切进行检测。

2.2 造血干细胞移植 造血干细胞移植理论上能够清除MS患者体内异常的免疫活性细胞,重建免疫系统。一项Ⅱ期研究纳入24例RRMS患者,结果表明除1例死于相关并发症外,其余患者在随访12年内均无复发或新增强化病灶,且治疗阶段并未出现严重并发症。在治疗进展性MS上,Fassas等对行造血干细胞移植35例MS患者观察发现,在移植后随访2~15年,脑内强化病灶明显缩小,无进展生存率较好。造血干细胞治疗的远期疗效及并发症尚不清楚,且各类研究存在相当大的异质性,大规模的临床试验与长期随访将有助于定义其在治疗MS的地位。

2.3 富马酸二甲酯(BG-12) BG-12是一种延胡索酸酯类化合物,具有抗炎抗氧化与免疫调节的作用,临床上用于治疗银屑病。临床Ⅱ期研究结果表明BG-12 240 mg,3次/d可明显改善MRI上病灶活动。另有研究显示,BG-12 240 mg,2次/d可取得较好的疗效,MS患者年复发率降低53%,神经系统障碍有所缓解且新发或扩大的T2WI病灶减少85%。常见不良反应有胃肠道症状、鼻咽炎、头痛等,但多在治疗6周后逐渐消失。

2.4 芬戈莫德 芬戈莫德可抑制淋巴细胞上S1P1受体,减少其由淋巴组织进入外周循环。早期体内研究表明芬戈莫德可以减轻脱髓鞘病灶、血-脑屏障损伤及炎性因子水平。目前北美及欧洲已批准用于MS的治疗。一项纳入1272例MS患者的Ⅲ期临床试验显示,在随访24个月中,口服芬戈莫德组的MS患者年复发率明显降低,MRI示新发T2病灶或T1钆增强病灶数目减少。其他多项临床研究同样证实芬戈莫德治疗MS效果优于IFN-β且安全性良好。芬戈莫德不良反应以呼吸道感染常见,其他包括转氨酶升高、轻度血压升高、腹泻、头痛等,大多在服药后24 h内出现且自行缓解[7]。

2.5 其他 作者曾治疗一例血清MOG-IgG阳性的MS患儿,该患儿干扰素治疗效果不佳、疾病反复发作,改为AZA后患者病情稳定且无严重的不良反应,提示AZA或许是治疗儿童MS的一个良好选择,这对医疗资源贫瘠地区尤为重要。此外,干扰素是否适合用于MOG-IgG阳性的MS患者需要医护人员给予重视[8]。

3 ADEM

ADEM是一种广泛累计中枢神经系统白质的急性炎性反应性疾病,以10岁以下儿童多见,大数患者发病前数周有感染史或疫苗接种史。目前证据表明ADEM是自身T细胞激活导致针对髓鞘或其他自身抗原的短暂性自身免疫反应。ADEM的治疗尚无明确的标准化策略,现有方针主要是基于国内外的回顾性研究、个案报道、专家共识以及其他自身免疫性疾病治疗经验而得出。

激素目前被认为是ADEM一线治疗药物,但药物种类、剂量和减量方法及用药途径至今尚未统一。一项回顾性对照研究显示,静脉滴注甲泼尼龙的患者预后优于使用地塞米松组。具体方法为:静脉滴注甲泼尼龙按体重20~30 mg/kg(<1 g/d),持续3~5 d,之后改为口服泼尼松1~2 mg/(kg·d)口服,持续1~2周,逐渐减量,直至4~6周停药。大剂量激素治疗可引起心律失常、上消化道出血及增加脑卒中发生的风险,在治疗中应控制冲击速度并做好相应准备。长期应用激素的主要不良反应有电解质紊乱、消化性溃疡、骨质疏松、感染、血糖异常等。对激素反应差或抵抗者应尽快改为血浆置换或静脉注射丙种球蛋白治疗。

静脉注射丙种球蛋白作为ADEM的二线治疗药物,目前总剂量多为按体重1~2 g/kg,3~5 d静脉滴注。总体而言,静脉注射丙种球蛋白在儿童人群中耐受性较好。

血浆置换可以清除患者体内异常的免疫成分如自身抗体、炎性因子等,常作为ADEM治疗的最后手段,其有效性需要进一步的评估。血浆置换能够引起严重的贫血、血小板减少、低血压与感染等。环磷酰胺仅用于对激素无反应的成年ADEM患者,用于儿童尚无报道,因其存在免疫抑制、感染、心力衰竭、增加患癌风险等不良反应,应慎重考虑使用[9]。

4 吉兰-巴雷综合征(Guillain-Barre syndr ome, GBS)

GBS是一种以周围神经炎性脱髓鞘为主要病理改变的多发性神经根神经病,是临床上发生急性迟缓性瘫痪的常见原因。患者多在起病前2~4周有胃肠道或呼吸道的感染史,目前多认为GBS是与空肠弯曲菌等感染有关、由体液免疫和细胞免疫介导的自身免疫病。

目前GBS主要的治疗方案是静脉注射免疫球蛋白,但其剂量与疗程并无统一共识。不推荐应用激素治疗GBS。国外研究显示,常规激素治疗并不能有效的阻止病情发展,且激素治疗组和安慰剂对照组1年后的死亡率及病残率也没有明显差异。静脉注射免疫球蛋白治疗可明显改善GBS患者的自然病程,尽管剂量与疗程并无统一共识,国内多推荐0.4 g/(kg·d),疗程5 d,早期、足量、足疗程的干预将更有利于病情的改善。血浆置换也用于GBS的治疗,与静脉注射免疫球蛋白相比,该疗法虽然不良反应较多,但更经济,疗效也较为显著,在医疗资源贫乏的地区不失为一种首选[10]。

综上,神经系统炎性脱髓鞘疾病是一类较为罕见的疾病谱,其治疗尚在逐渐探索完善的阶段。现有方案多基于小样本临床试验或专家共识,缺乏大样本的数据支持,因此更应该强调个体化治疗,根据患者自身情况进行慎重选择。另外,MS、NMO及ADEM等在临床表现及影像学上多有相似性,而治疗却有所不同,如一些MS治疗用药(IFN-β、他珠单抗、 芬戈莫德等)应用于NMO时,很可能无效甚至使病情恶化,因此正确鉴别上述类型具有非常重要的临床意义。随着医学研究进步,近年来许多新药物在临床试验已显示出较传统治疗更好的疗效,大规模的前瞻性随机对照研究将是未来努力的方向。

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(本文编辑:邹晨双)

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