肠道菌群对动脉粥样硬化作用机制的研究概述

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肠道菌群对动脉粥样硬化作用机制的研究概述

徐燕飞，高利

肠道菌群是人体内尚未完明确的一个大型菌群，新近研究发现肠道菌群与动脉粥样硬化形成可能密切相关，肠道菌群在组成和功能变化可能产生复杂的病理变化导致动脉粥样硬化，这一发现尚未明确证实，但此观点对研究动脉粥样硬化及其他疾病提供新方向。现对一领域研究文献进行梳理汇总，发现饮食习惯改变肠道菌群组成，进而代谢产生一种可能会促进动脉粥样硬化形成的物质—氧化三甲胺(TMTO)，现报道如下。

动脉粥样硬化；肠道菌群；氧化三甲胺

肠道菌群是人体内尚未明确的一个大型菌群，新近研究发现肠道菌群与动脉粥样硬化形成可能密切相关，肠道菌群在组成和功能变化可能产生复杂的病理变化进而导致动脉粥样硬化，尽管这一发现尚未被明确证实，但此观点对研究动脉粥样硬化及其他疾病提供新的方向。对近年来在这一领域研究文献进行梳理汇总，发现饮食习惯改变肠道菌群组成，进而代谢产生一种可能会促进动脉粥样硬化形成的物质—氧化三甲胺(TMTO)。

1 饮食习惯与肠道菌群

近年来研究发现长期饮食习惯会改变肠道菌群组成[1-4]，长期、大量摄入富含胆碱、左旋肉碱、甜菜碱、卵磷脂等成分饮食会导致肠道菌群的组成比例发生变化。某种肠道菌群大量繁殖，变化的肠道菌群将摄入的胆碱[5]、左旋肉碱[6]、甜菜碱[7]、卵磷脂[8]等饮食成分进行代谢，将其代谢成三甲胺(TMA)[9-11]，TMA在肝脏内进一步被含黄素单氧化酶(FMO3)氧化成TMAO[12]，而TMAO可能会促进动脉粥样硬化的形成[5]。有相关研究表明左旋肉碱对心血管有保护作用[13-15]，但左旋肉碱是否TMA的来源仍存在争议[16]。

近期对TMAO研究发现其对动脉粥样硬化形成影响可能有以下几方面：胆碱、左旋肉碱、甜菜碱、卵磷脂等饮食成分在肠道菌群参与下产生的TMAO可阻碍胆固醇逆向转运[6]；TMAO可促进B类清道夫受体CD36和SRA的细胞表面表达，进而增加泡沫细胞的形成[5]；TMAO通过抑制胆汁酸合成酶Cyp7a1、Cyp27a1和胆汁酸转运蛋白在肝脏的表达[17-19]，抑制胆汁合成以影响胆固醇从体内清除。也有相关文献表明，TMAO与动脉粥样硬化的形成呈负相关，TMAO通过抑制胆固醇的重吸收，降低高脂血症几率，进而减少动脉粥样硬化的形成[20-21]。

2 肠道菌群对动脉粥样硬化形成的可能机制

Koeth等[6]发现长期肉食习惯会导致一种肠道菌群比例失调或某种肠道菌群大量繁殖，将胆碱及左旋肉碱等饮食成分代谢成TMAO，进而促进动脉粥样硬化的形成，并不是胆碱或左旋肉碱本身导致动脉粥样硬化[5，22]，且血浆中TMAO水平达到一定浓度才导致动脉粥样硬化。饮食对肠道菌群的变化可能与普氏杆菌增加有关，研究发现肠道菌群中富含普氏杆菌机体血浆TMAO水平较富含大肠杆菌实验体的血浆TMAO高，因此普氏菌属可能会增加血浆TMAO浓度[6]。除此之外，Tang等[8]对动脉粥样硬化病人和健康人的肠道菌群分析发现，病人肠道菌群中柯林斯菌属较丰富，而在健康人肠道菌群中优杆菌、罗氏菌属及拟杆菌较丰富。总之，饮食因素和肠道菌群的组成对血浆中TMAO浓度起到重要的作用[23]，而TMAO对动脉粥样硬化的形成具有重要意义。

2.1 TMAO可能会阻碍胆固醇逆向转运(RCT) 近期研究表明，肠道菌群生产的TMAO可能阻止胆固醇从巨噬细胞内流出，即阻碍胆固醇逆向转运，使胆固醇在巨噬细胞内不断积累，而胆固醇在巨噬细胞内大量积累使巨噬细胞形成泡沫细胞，泡沫细胞在血管内皮内积累形成动脉粥样硬化[5，24-25]。

2.2 TMAO促进泡沫细胞形成 有研究认为TMAO可通过促进与动脉粥样硬化形成有关的B类清道夫受体CD36和SRA的细胞表面表达[6]增加泡沫细胞形成。CD36通过识别、吞噬氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)，使巨噬细胞泡沫化，以促进动脉粥样硬化的形成[26]。CD36会促进单核细胞与内皮细胞黏附，使单核细胞进入内皮细胞，在内皮细胞内单核细胞变成巨噬细胞，进而吞噬ox-LDL，导致胆固醇积累，形成泡沫细胞，泡沫细胞堆积在血管内皮细胞上，形成动脉粥样硬化[27]。

2.3 TMAO抑制胆汁酸合成而影响胆固醇代谢 对小鼠研究发现，肠道菌群的代谢物TMAO可抑制胆汁酸合成酶Cyp7a1、Cyp27a1和胆汁酸转运蛋白(Oatp1、Oatp4、CFTR/MRP、Mrp2、Ntcp)在肝脏中的表达[17-19]，而Cyp7a1参与胆汁酸合成和胆固醇代谢[6]，故TMAO可通过抑制胆汁酸合成以影响胆固醇从体内清除。

2.4 TMAO减少胆固醇重吸收而减少动脉粥样硬化形成 对喂食TMAO小鼠研究发现，TMAO会减少肠内的胆固醇转运蛋白Npc1L1(将胆固醇从肠腔转运至肠内皮细胞)[28]和肝脏内Cyp7a1、Cyp27a1的表达，而缺乏Cyp7a1或Cyp27a1的小鼠导致胆固醇吸收减少[20-21]，进而抑制动脉粥样硬化形成。这一研究发现与以上所说TMAO导致动脉粥样硬化形成相矛盾，需要进一步研究证实。

2.5 TMAO导致动脉硬化的其他机制 TMAO和它的前驱物质三甲胺是阳离子季胺，两者都与精氨酸竞争以抑制精氨酸的利用率，从而减少一氧化氮的形成，减少一氧化氮对血管的保护作用，但这一假设在牛大动脉内皮细胞内的实验证实似乎并不成立[29-30]。

3 小 结

关于肠道菌群作用下形成的TMAO对动脉粥样硬化形成的机制存在较多争议，目前研究表明，导致动脉粥样硬化的因素是复杂的。本文目的在于提示相关研究需关注肠道菌群与动脉粥样硬化形成之间的关系，尽管诸多研究结果尚需进一步证明，但关于这方面的研究不仅对动脉粥样硬化及其相关疾病的发病机制有重大意义，且对临床设计治疗方案也有启示。

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(本文编辑薛妮)

国家临床重点专科资助项目，编号：财社[2012]122号

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高利，E-mail：xuanwugaoli@126.com

信息：徐燕飞，高利.肠道菌群对动脉粥样硬化作用机制的研究概述[J].中西医结合心脑血管病杂志，2017，15(17)：2126-2128.

R543.5 R255.2

：Adoi：10.3969/j.issn.1672-1349.2017.17.012

：1672-1349(2017)17-2126-03

2016-09-28)