对急性冠状动脉综合征患者他汀类药物治疗策略的再思考

郭艺芳

●述 评

对急性冠状动脉综合征患者他汀类药物治疗策略的再思考

郭艺芳

他汀类药物在血脂异常以及动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）防治中发挥着关键作用。近20余年来的多项随机化临床试验为他汀类药物的临床地位奠定了坚实基础。这些研究证实，对于血脂异常和ASCVD患者及其高危人群，合理应用他汀类药物治疗可以显著降低不良心血管事件的风险。急性冠状动脉综合征（ACS）是ASCVD的一种严重表型，具有更高的不良事件风险。为改善此类患者的临床结局，有学者提出应用大剂量高强度他汀类药物的治疗方法，这一观点为临床医生带来很多困惑。如何正确认识ACS患者以及接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的冠心病患者他汀类药物治疗策略，是亟待澄清的一个问题。

1 降低胆固醇水平是患者获益的根本机制

循环胆固醇水平增高是最为重要的心血管危险因素之一。胆固醇是动脉粥样硬化斑块的主要成分，没有胆固醇就没有动脉粥样硬化斑块，没有动脉粥样斑块就没有ASCVD。正因如此，降低胆固醇水平被认为是防治ASCVD的关键措施之一。1994年斯堪的纳维亚辛伐他汀存活试验（4S研究）结束以后，陆续完成的数十项大型随机化临床试验充分论证了应用他汀类药物降低胆固醇水平可以显著降低ASCVD的发生率与致死、致残率。然而多年以来，围绕“他汀是硬道理”还是“降胆固醇是硬道理”一直存在争议。近年结束的心肾保护研究（SHARP研究）、依折麦布/辛伐他汀疗效国际试验（IMPROVE－IT试验）以及应用前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PSCK－9）抑制剂所进行的早期临床试验显示，无论应用他汀类药物，还是胆固醇吸收抑制剂或PCSK－9抑制剂，只要能够安全且显著的降低胆固醇水平，就能够产生心血管获益。这些新的研究证据提示，降低胆固醇水平是心血管病患者及其高危人群获益的主要机制。

新近，由Silverman等[1]完成的一项大型系统性回顾与荟萃分析再次证实了上述观点。该研究旨在探讨应用他汀类药物或非他汀类药物治疗降低胆固醇水平在预防心血管事件风险方面是否存在差异。共纳入49项随访期限超过6个月的随机化临床研究，包括312 175例受试者，共发生39 645次主要不良血管事件，基线LDL－C水平为3.16mmol/L。分析结果显示，应用他汀类药物治疗时LDL－C每降低1mmol/L，发生主要不良血管事件的相对危险度降低23%（P＜0.01），应用非他汀类治疗措施（即饮食干预、回肠旁路术、胆酸隔置剂、依折麦布）时LDL－C每降低1mmol/L，发生主要不良血管事件的相对风险降低25%（P＜0.01），两组疗效差异无统计学意义（P＞0.05）。将上述5种治疗方法综合分析表明，LDL－C每降低1mmol/L，主要不良血管事件相对风险降低23%（P＜0.01）。LDL－C的绝对降幅与主要冠状动脉事件发生率显著相关。在一级预防试验中，LDL－C每降低1mmol/L，冠心病死亡与心肌梗死的绝对风险降低1.5%（P＞0.05）；在二级预防试验中，LDL－C每降低1mmol/L，冠心病死亡与心肌梗死的绝对风险降低4.6%（P＜0.01）。该研究结论认为，应用他汀类与非他汀类治疗措施降低胆固醇水平所带来的心血管获益幅度相同。LDL－C水平降的越低，主要冠状动脉事件发生率降低越显著。

2016年美国心脏协会（AHA）年会期间揭晓了评估PCSK－9抑制剂对动脉粥样硬化进展的随机对照临床试验（GLAGOV）研究结果[2]。该研究显示，与他汀类单药治疗相比（LDL－C降低至2.4mmol/L），冠状动脉疾病患者联合应用他汀类与PCSK－9抑制剂evolocumab治疗78周后可以使LDL－C大幅度降低至0.95mmol/L。更重要的是，经血管内超声（IVUS）检查发现，联合用药组有64%的患者实现了斑块消退。虽然GLAGOV研究并非临床终点试验，但仍具有重要临床意义。该研究提示：（1）联合应用他汀类和PCSK－9抑制剂可以使LDL－C降至非常低的水平，这是单用他汀类药物治疗所难以实现的；（2）强化降低LDL－C水平有助于更多的患者实现动脉粥样斑块的逆转。这一研究结论为“胆固醇理论”提供了新证据。

由上述研究可以得出两点重要启示：（1）降低胆固醇水平是患者获益的主要机制，无论应用他汀类还是非他汀类治疗措施，只要安全有效地降低胆固醇水平就能产生临床获益；（2）在现有研究所达到的水平内，LDL－C低一些更好。这项研究结论进一步夯实了胆固醇理论的基础。他汀类是一类优秀的降胆固醇药物，具有显著地降胆固醇作用和良好的安全性，并能有效降低血脂异常相关的不良心血管事件风险。然而，他汀类药物并不能解决血脂异常相关的所有问题，一些患者不能耐受他汀类药物，或不能耐受较大剂量他汀类药物，也有很多患者虽然经过他汀类药物充分治疗其LDL－C仍然不能达标，对于这些患者，单独或联合应用其他降胆固醇药物是合理的选择。我国居民平均胆固醇水平低于欧美国家人群，应用常规剂量他汀类治疗可使多数患者LDL－C达标。此外，我国人群对于大剂量他汀类药物治疗的耐受性差于欧美国家患者。更为重要的是，近年来先后完成的以我国及其他亚洲人群为基础的研究表明，大剂量他汀类治疗并不能带来更多获益。在此背景下，我们不应盲目效仿欧美国家指南所推荐的大剂量、高强度他汀类治疗策略。以常规剂量他汀类为基础、必要时联合依折麦布等非他汀类药物，是适合于我国的血管管理模式。

2 他汀类药物的多效性是否存在

基础研究证实，他汀类药物在降低胆固醇水平的同时，还具有抗炎、抗氧化应激反应等降脂之外的作用，这些作用机制可能有助于减少缺血性与非缺血性原因所致的心肌损伤，对心肌组织发挥保护作用。然而，这些作用能够在多大程度上转化为临床获益，尚存在很大争议。

由我国学者主导的心脏手术围手术期使用他汀类药物治疗心房颤动的大规模随机对照双盲临床试验（STICS研究）以无心房颤动病史且拟行择期心脏手术的患者为对象，将其随机分为两组，分别于围术期接受瑞舒伐他汀（20mg/d）或安慰剂治疗[3]。术前8d开始用药，术后第5天停药。主要终点为术后心房颤动发生率和心肌损伤（以肌钙蛋白水平反映）。结果显示，与安慰剂组相比，瑞舒伐他汀治疗组胆固醇水平显著降低，但术后心房颤动发生率与肌钙蛋白水平并未降低。结论认为心脏手术围术期常规应用他汀类治疗并不能使患者获益。这一研究结论使得人们再次对他汀类药物多效性的临床意义产生质疑。

实际上，近年来关于此话题的争议从未停止。例如，一些学者认为在冠状动脉PCI围术期应该予以大剂量他汀类治疗。这一观点最经典的证据来自于样本规模很小（共171例）、单中心、短期随访（30d）的血管成形术过程中应用阿托伐他汀减少心肌损害－急性冠状动脉综合征研究（ARMYDA－ACS研究）。但对于这一问题迄今仍缺乏证据力度更大的多中心随机化临床证据。

2014年发表的以我国ACS患者为对象的ACS患者他汀类药物强化降脂中国干预研究（CHILLAS研究）显示，与常规剂量他汀组（应用10mg/d阿托伐他汀或其他相当剂量的他汀）相比，增加他汀类治疗强度（20mg/d阿托伐他汀或其他相当剂量的他汀）并未带来更多获益[4]。这一研究结果提示，我们应重新审视我国高危冠心病（ACS或PCI围术期患者）的他汀类药物治疗策略。2015年美国心血管造影与介入治疗学会（SCAI）年会期间公布了以日本患者为基础的应用血管内超声评估降脂联合降压对PCI心肌缺血与斑块逆转疗效（MILLION研究）[5]。其结果同样表明，PCI围术期患者应用较大剂量他汀类药物治疗并未产生更多获益。

实际上，一些早期研究也曾得出类似结论。例如，腔内冠状动脉成形术后应用普伐他汀预防再狭窄研究（PREDICT研究）显示，与安慰剂组相比，PCI术后患者应用他汀类治疗6个月未能改善病变血管的影像学结果。洛伐他汀预防再狭窄试验（LRT研究）也发现，与安慰剂组相比，经皮冠状动脉腔内血管成形术（PTCA）患者术前7～10d开始接受大剂量他汀类治疗不能预防或延缓术后6个月再狭窄的发生。在单纯辛伐他汀强化的替罗非班到辛伐他汀研究（A to Z研究）中，与安慰剂组相比，ACS患者应用大剂量他汀类治疗4个月以上未能降低临床终点事件发生率。

上述研究提示，目前并无充分证据证实ACS或心脏手术与PCI围术期患者短期接受强化他汀类治疗能够产生明显获益。这些研究的受试者特征与研究目的各不相同，但其研究设计的理论基础有共同之处，即假设他汀类药物具有抗炎、抗氧化应激等降脂之外的作用。这些研究得出阴性结论，再次提示我们应该客观认识他汀类药物的多效性。他汀类药物是心血管病防治的基石，但其主要的获益机制是降低胆固醇水平，而非其多效性。试图通过其抗炎抗氧化应激反应的作用机制短期治疗难以带来明显获益。只有长期应用他汀类治疗、持久降低胆固醇水平，才能降低临床终点事件风险。过度强调其降胆固醇之外的作用是一种本末倒置的思维模式。在获取更多设计严谨的临床研究证据之前，我们应该回归他汀类药物降胆固醇作用的本质。特别是我国以及其他亚洲国家的居民，对于大剂量他汀类药物的耐受性较差，为追求其多效性而推行大剂量、高强度他汀类药物治疗策略是缺乏科学依据的。

3 中国指南是指导我国临床实践的唯一准则

近来我国先后颁布了“中国经皮冠状动脉介入治疗指南（2016）[6]”与“中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）[7]”。这两部针对我国人群制定的新指南有助于统一认识、平息争议，为临床医生提供明确的诊疗依据。首先，“中国经皮冠状动脉介入治疗指南（2016）”，对于ACS以及PCI围术期患者的他汀类治疗做出如下推荐：对ACS患者，无论是否接受PCI治疗，无论基线胆固醇水平高低，均应及早服用他汀类药物，必要时联合服用依折麦布，使LDL－C＜1.8mmol/L。目前缺少硬终点高质量随机对照试验证据支持在这些患者PCI术前早期使用负荷高剂量他汀类药物，亚洲与我国的研究结论显示，PCI术前使用负荷剂量他汀类药物不优于常规剂量，不建议对ACS患者PCI术前使用负荷剂量他汀类药物。

随后发表的“中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）”则指出：“中国的临床研究证据不支持ACS患者PCI术前短期强化他汀治疗的心血管获益，最新国外指南也未对PCI围术期短期强化他汀干预策略予以推荐”；“凡临床上诊断为ASCVD（包括ACS、稳定性冠心病、血运重建术后、缺血性心肌病、缺血性卒中、短暂性脑缺血发作、外周动脉粥样硬化病等）患者均属极高危人群”，推荐采取相同的血脂管理策略。指南同时指出，“在中国人群中，最大允许使用剂量他汀的获益递增及安全性尚未能确定”；“在中国人群中，安全性是使用高强度他汀类药物需要关注的问题。越来越多的研究表明，高强度他汀类药物治疗伴随着更高的肌病以及肝酶上升风险，而这在中国人群中更为突出”。

这两部指南的制定均充分参考了以我国人群为基础的临床研究以及我国的具体情况，应成为我国临床工作中血脂异常管理的主要依据。尊重我国研究证据，遵循我国指南原则，在ACS患者以及PCI围术期患者中积极合理的应用他汀类药物治疗，有助于以最小的不良反应风险与医疗经济学代价为患者获取最大程度的益处。

[1] Silverman M G,Ference B A,Im K,et al.Association between lowering LDL-C and cardiovascular risk reduction among different therapeutic interventions:a systematic review and metaanalysis[J].JAMA,2016,316(12):1289-1297.doi:10.1001/jama. 2016.13985.

[2] Nicholls S J,Puri R,Anderson T,et al.Effect of evolocumab on progression of coronary disease in statin-treated patients:the GLAGOVrandomized clinicaltrial[J].JAMA,2016,316(22):2373-2384.doi:10.1001/jama.2016.16951.

[3] Zheng Z,Jayaram R,Jiang L,et al.Perioperative rosuvastatin in cardiac surgery[J].N EnglJ Med,2016,374(18):1744-1753.doi: 10.1056/NEJMoa1507750.

[4] Zhao S P,Yu B L,Peng D Q,et al.The effect of moderate-dose versus double-dose statins on patients with acute coronary syndrome in China:results of the CHILLAS trial[J].Atherosclerosis, 2014,233(2):707-712.doi:10.1016/j.atherosclerosis.2013.12.003.

[5] KawashiriM,Sakata K,Hayashi K,et al.Impact of combined lipid lowering and blood pressure control on coronary plaque:myocardial ischemia treated by percutaneous coronary intervention and plaque regression by lipid lowering and blood pressure controlling assessed by intravascular ultrasonography(MILLION) study[J/OL].Heart Vessels,2016(2016-10-31)[2017-11-28]. http://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00380-016-0910-2. doi:10.1007/s00380-016-0910-2.

[6] 中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组,中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会,中华心血管病杂志编辑委员会.中国经皮冠状动脉介入治疗指南(2016)[J].中华心血管病杂志,2016, 44(5):382-400.doi:10.3760/cma.j.issn.0253-3758.2016.05.006.

[7] 中国成人血脂异常防治指南修订联合委员会.中国成人血脂异常防治指南(2016年修订版)[J].中华心血管病杂志,2016,44(10):833-853.doi:10.3760/cma.j.issn.0253-3758.2016.10.005.

（本文转载自《中华内科杂志》2017年第56卷第4期）

10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2017.04.002

050051 石家庄，河北省人民医院心内科

郭艺芳，E-mail：guoyifang@hotmail.com