肥胖肝癌患者术后3个月血清chemerin、APN和vaspin水平对术后3年病死事件的预测价值

欧宏亮 马莉 陈清锋

肥胖肝癌患者术后3个月血清chemerin、APN和vaspin水平对术后3年病死事件的预测价值

欧宏亮 马莉 陈清锋

目的 探讨肥胖原发性肝细胞癌（HCC）患者血清趋化素（chemerin）、脂联素（APN）和丝氨酸蛋白酶抑制剂（vaspin）水平对术后3年病死事件的预测价值。方法 连续性收录132例肥胖的HCC患者，根据术后3年生存情况分为病死组54例、存活组78例。分别于术后1、3个月时检测血清chemerin、APN和vaspin水平，并分析其对术后3年病死事件的预测价值。 结果 与病死组比较，术后3个月存活组血清chemerin、vaspin水平均明显降低（均P＜0.05），APN水平明显升高（P＜0.05）；存活组患者术后3个月时血清chemerin、APN和vaspin水平均明显低于术后1个月的水平（均P＜0.05）；而病死组变化不明显（均P＞0.05）。ROC曲线分析提示术后3个月血清chemerin水平对术后3年病死事件有一定的预测价值（AUC=0.754，95%CI：0.689～0.802，灵敏度为81.2%，特异度为83.7%）；其他指标的预测价值均不大。非条件logistic回归分析提示术后3个月血清chemerin＞52.6mg/L（OR=2.680，95%CI：1.163～6.178）是HCC术后3年病死事件的独立危险因素。 结论 肥胖HCC患者术后3个月血清chemerin水平对术后3年病死事件有一定的预测价值。

原发性肝细胞癌 趋化素 脂联素 丝氨酸蛋白酶抑制剂 病死率 肥胖

原发性肝细胞癌（HCC）是我国恶性肿瘤第二大病死原因[1]，其主要与乙型、丙型病毒性肝炎感染率高有关[2]。HCC病死率极高，目前主要采取手术治疗，但术后5年复发率＞70%[3]。因此，深入研究HCC复发转移机制，寻找一种特异度、灵敏度均较高的生物标记物来帮助评估HCC临床预后非常重要。近期有研究表明肥胖是肝癌的危险因素[4]。现阶段认为脂肪组织不单纯是脂肪细胞的储存器官；还是一种内分泌器官，可以脉冲式地分泌大量脂肪因子进入循环，调节体内各种炎症反应、氧化应激反应以及能量代谢等[5]。关于脂肪因子与肿瘤之间的关系研究，目前主要集中于趋化素（chemerin）、脂联素（APN）和丝氨酸蛋白酶抑制剂（vaspin）这3种新型脂肪因子[6－7]。但是大部分研究为体外研究，缺乏HCC患者临床预后方面的结果。本文以接受手术治疗的肥胖HCC患者为研究对象，动态观察术后上述3种脂肪因子血清浓度，以探讨其对术后3年病死事件的预测价值。

1 对象和方法

1.1 对象 选择2009年3月至2013年5月肝病科就诊的132例初发HCC术后患者（宁波市第二医院78例，奉化市人民医院54例）为研究对象。纳入标准：（1）年龄18～80岁；（2）BMI＞28kg/m2；（3）均行根治性肿瘤切除术治疗，组织病理学证实为HCC；（4）术中切除所有可探及肿瘤结节且标本切缘术后经病理证实未见癌细胞累及；（5）术前影像学检查（B超、CT、MRI等）和术中探查均未发现肝外转移；（6）术前均未接受过手术、放疗、射频消融等抗肿瘤治疗；（7）术后至少生存30d；（8）病例资料及术后随访资料完整。排除合并其他恶性肿瘤，心、肝、肾等脏器功能衰竭患者。术后随访3年，第1年每3个月随访1次，第2～3年每6个月随访1次。根据3年后生存结果分为存活组78例和病死组54例。存活组平均年龄（56.1±7.4）岁，BM（I28.9±0.5）kg/m2；病死组平均年龄（57.2±6.4）岁，BMI（29.2±0.6）kg/m2；两组患者平均年龄、BMI比较差异均无统计学意义（t= 1.199、1.003，均P＞0.05）。两组患者在吸烟、饮酒、糖尿病和高血压等方面比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），而在门脉癌栓、肿瘤大小、肿瘤包膜和肿瘤分期方面均为病死组高于存活组（均P＜0.05），见表1。

1.2 方法 术后1、3个月时抽取空腹静脉血10ml，在4℃、3 000r/min条件下离心15min（山东博科生产的离心机，BK－TG20WS），取上清液，置于－80℃冰箱内冷藏待测。使用 ELISA试剂盒 [ml006876（chemerin）、ml028375（APN）和ml000511（vaspin），均购自上海酶联生物有限公司]分别检测血清chemerin、APN和vaspin浓度，检测过程严格按照说明书进行。

1.3 统计学处理 应用SPSS 22.0统计软件。计量资料用表示，两组间比较采用t检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验。应用ROC曲线分析脂肪因子对HCC术后3年病死事件的预测价值，利用约登指数分析最佳切点数值；应用非条件logistic回归分析HCC术后3年病死事件的影响因素。

2 结果

2.1 两组患者血清脂肪因子水平比较 两组患者术后1个月血清chemerin、APN和vaspin水平比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）；与病死组比较，术后3个月存活组血清chemerin、vaspin水平均明显降低（均P＜0.05），APN水平明显升高（P＜0.05）。存活组患者术后3个月时血清chemerin、APN和vaspin水平均明显低于术后1个月的水平（均P＜0.05）；而病死组变化不明显（均P＞0.05），见表2。

表1 两组患者基本情况比较[例（%）]

表2 两组患者术后1、3个月血清脂肪因子水平比较

2.2 脂肪因子对术后3年病死事件的预测价值 以AUC＞0.7为基准，HCC患者术后3个月血清chemerin水平对术后3年病死事件有一定的预测价值（AUC= 0.754，95%CI：0.689～0.802，灵敏度为81.2%，特异度为83.7%）；其他指标的预测价值均不大，见图1（插页）和表3。

表3 3种脂肪因子对HCC患者术后3年病死事件的预测价值

2.3 logistic回归分析 以术后3年病死事件为因变量，以术后1、3个月血清chemerin、APN及vaspin为自变量进行非条件logistic回归分析，结果发现术后3个月血清chemerin＞52.6mg/L（OR=2.680，95%CI:1.163～6.178）是HCC术后3年病死事件的独立危险因素，见表4。

表4 logistic回归分析结果

3 讨论

HCC是具有高度侵袭性的恶性肿瘤，肿瘤切除术后复发和远期生存欠佳是影响HCC患者疗效的重要原因。关于HCC的发病机制，肿瘤微环境（氧化应激、炎症、免疫）与之关系密切，相互拮抗、相互依存。对于肥胖HCC人群，体内异常紊乱的脂肪因子是肿瘤微环境的重要组成部分。本文以3种脂肪因子（chemerin、APN和vaspin）为切入点，以探究血清脂肪因子水平对HCC术后3年病死事件的预测价值。

chemerin是较为新型的脂肪因子，是G蛋白偶联受体ChemR23的天然配体，最早于2003年Wittamer等[8]在卵巢癌患者的癌性腹水中发现。chemerin与恶性肿瘤的发生、转移和临床预后密切相关：蔡岩等[9]研究发现42例肺癌患者血清chemerin水平明显升高，且与TNM分期、淋巴结转移等密切相关，chemerin是影响肺癌预后的独立危险因素，可作为判断肺癌转移与预后的一个参考指标；国外研究亦发现胰腺癌[10]、食管癌[11]和胃癌[12]等消化系统肿瘤患者的血清chemerin水平升高，且与不良预后密切相关。本研究以肥胖HCC患者为对象，发现存活组患者术后3个月chemerin水平明显低于术后1个月，而病死组变化不明显。经ROC曲线、logistic回归分析发现，术后3个月血清chemerin水平对术后3年病死事件有一定的预测价值（AUC=0.754，95%CI：0.689～0.802，灵敏度为81.2%，特异度为83.7%）；且chemerin＞52.6mg/L是HCC术后3年病死事件的独立危险因素。于照祥等[13]研究发现chemerin在肝癌组织、癌旁配对组织及正常肝组织中表达存在差异，且与淋巴结转移、门静脉癌栓、肝癌分化程度及TNM分期相关。胡晓菡等[14]研究证实在chemerin及其受体CMKLR1在肝脏脂肪组织中大量特异性表达。发生HCC时，肿瘤的异常增生与代谢会进一步加重肝内脂肪组织的异常活化，这一情况可能在肥胖患者中更加明显。

此外，本文还对APN、vaspin进行观察比较，结果提示存活组患者术后1个月血清APN水平明显上升，vaspin水平明显下降；病死组变化不明显。经logistic回归、ROC曲线分析发现血清APN、vaspin水平对HCC术后3年病死事件的预测价值低于chemerin。APN是一种较为经典的脂肪因子，最早在1995年被发现，其主要特点是随着脂肪体积的增大，循环中的浓度反而降低。APN的基本生理学作用是脂肪酸氧化和胰岛素敏感性，调节体内能量代谢[14]。随着研究的不断深入，发现APN与一些肿瘤密切相关，包括肺癌[15]、子宫内膜癌[16]和肝癌[17]。戴锴等[17]研究发现肝癌患者外周血APN水平明显下降，病理活检发现肝癌组织中APN含量明显低于癌旁组织，推测APN的表达下降可能与人HCC的发生、发展密切相关。vaspin于2005年由Hida在肥胖糖尿病大鼠内脏组织中分离出来，含有3个β－折叠、9个α－螺旋的核心区域和一个活性环。相关研究发现血清vaspin水平明显升高是肥胖绝经后子宫内膜癌患者的危险因素[18]。

当HCC患者体内内环境异常时，可激活脂肪组织异常活化并分泌脂肪因子，可能进一步加重内环境的紊乱。对于肥胖的HCC患者，术后3个月血清chemerin水平对术后3年病死事件可能有一定的预测价值。

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Correlation between serum adipocytokines levels and fatal events in obese patients with hepatocellular carcinoma

OU Hongliang,MA Li,CHEN Qingfeng.Department of Liver Diseases,Ningbo Second Municipal Hospital,Ningbo 315010,China

Hepatic cell cancerChemerin APN Vaspin Mortality Obesity

2016-12-18）

（本文编辑：陈丹）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.12.2016-1930

宁波市科技计划项目（201501CX-D02007）

315010 宁波市第二医院肝病科（欧宏亮、马莉）；奉化市人民医院普外科（陈清锋）

欧宏亮，E-mail：huahongbi2016@sina.com

【 Abstract】 Objective To investigate the correlation between serum adipocytokines(chemerin,APN and vaspin)and fatal events in obese patients with hepatocellular carcinoma(HCC). Methods Onehundred and thirty-two obese HCC patients were enrolled in the study,among whom 54 cases died(fatal group)and 78 cases survived(survival group)3 years after surgery. Serum adipocytokines chemerin,adiponectin(APN)and vaspin levels were measured at 1 and 3 months after surgery,and the correlation of adpocytokines levels with case fatality in 3 years was analyzed. Results The serum levels of chemerin and vaspin were significantly reduced 3 months after surgery,while APN levels were increased (P＜0.05).The levels of chemerin and vaspin in survival group were lower than those in fatal group,while levels of APN were higher(P＜0.05).ROC analysis showed that levels of chemerin at 3 months after surgery(AUC=0.754)had prediction value for 3-year fatality of HCC patients.Regression analysis showed that chemerin level＞52.6mg/L at 1 month after surgery was independent risk factor for 3-year fatality of HCC patients (OR=2.680,95%CI:1.163-6.178). Conclusion The fluctuation of chemerin after surgery may have prediction value for 3-year fatality of HCC patients.