微生物在肿瘤治疗中的研究现状

谢 品，秦卫军，温伟红 （第四军医大学：西京医院泌尿外科，基础部免疫学教研室，陕西西安7003）

微生物在肿瘤治疗中的研究现状

谢 品1，秦卫军1，温伟红2（第四军医大学：1西京医院泌尿外科，2基础部免疫学教研室，陕西西安710032）

人体微生物群是指定植在口腔、肠道、皮肤等器官的所有微生物有机体的总称，其与人类健康和疾病关系密切.研究发现，肠道致病性微生物通过诱发炎症反应，促进多种恶性肿瘤的发生和发展；肠道有益菌通过调节宿主的生理和代谢过程，保护机体抵御肿瘤细胞生长.微生物疗法代表了抗肿瘤治疗的新策略，是近年来医学领域的研究焦点.本文系统地总结了微生物在肿瘤治疗中的应用现状，主要包括以下三个方面：①细菌作为天然药物数据库，提供了各类具有抗肿瘤特性的活性物质；②细菌作为药物递送载体，使抗肿瘤分子特异靶向肿瘤细胞；③细菌作为治疗剂，协同促进传统抗肿瘤疗法的疗效.总之，细菌在肿瘤治疗领域扮演重要角色，是癌症精准治疗的必要组成部分.

微生物；药物；载体；化疗；放疗；免疫治疗

0 引言

微生物在人体营养代谢、自身发育、免疫反应及疾病发生等过程中都具有极其重要的作用.恶性肿瘤是机体在多种致瘤因子的作用下局部组织细胞异常增生和分化而形成的，是目前危害人类健康最为严重的一类疾病.已有研究［1］发现，人体微生物与结直肠癌、肝癌、胃癌等多种恶性肿瘤的发生、发展密切相关.有学者［2］提出肠道微生物群落的改变先于肿瘤的形成，诱发炎症反应，影响机体的致癌作用.其中，肠道致病性细菌可以促进细胞增殖，肠道共生细菌则会保护机体抵御肿瘤细胞生长.某些情况下，刺激肿瘤的肠道致病性细菌在另外一种肿瘤中可能具有完全相反的效应.总之，肠道微生物和肿瘤之间的关系非常复杂.越来越多的研究人员致力于利用微生物开展抗肿瘤的治疗策略研究.本文系统地总结了微生物作为肿瘤治疗的天然药物数据库、药物递送载体以及联合放化疗和免疫疗法等方面的研究现状，以期为开发微生物抗肿瘤治疗策略提供理论参考.

1 微生物是抗肿瘤药物的天然数据库

长期以来，筛选有效的抗肿瘤药物是临床的迫切需求.许多微生物代谢产物具有药物活性，是潜在的抗肿瘤药物数据库.已有研究发现，许多蛋白类、多糖类、酯类、生物碱类、萜类、有机酸类、蒽醌类微生物代谢产物具有抗肿瘤活性.其作用机制主要包括：①作用于DNA、微管、拓扑异构酶以及其他酶；②作用于细胞通路诱导肿瘤细胞凋亡，诱导免疫反应；③通过改变机体内环境的酸碱平衡，抑制肿瘤细胞生长.纤维素堆囊菌产生的埃博霉素能与真核细胞的微管骨架结合，阻止有丝分裂，发挥类似紫杉醇的作用抗癌活性［3］.假单胞菌外毒素PE38上的腺苷二磷酸（adenosine diphosphate，ADP）核糖基化结构域通过修饰延伸因子2，阻止蛋白质合成，诱发细胞程序性死亡，能有效地抑制肝癌、血液肿瘤的生长［4－5］.Masuelli等［6］证实青紫色素杆菌和铅色詹森菌等革兰氏阴性菌代谢产生的紫色杆菌素（violacein，VIO）可通过诱导p53降解、NF⁃κB在细胞质中富集和产生ROS等多条途径诱导细胞自噬和凋亡，从而有效抑制头颈部肿瘤细胞的增殖.

2 微生物是肿瘤靶向治疗的理想载体

随着现代分子生物学和基因工程技术的发展，靶向治疗已经发展成为肿瘤治疗的新途径，开发肿瘤靶向治疗的载体是生物医学领域的研究热点.早期研究［7－9］发现，沙门氏菌属、利斯特菌属、埃希氏菌属和梭状芽胞杆属等兼性厌氧微生物具有良好的肿瘤靶向定植能力和抗肿瘤特性，可作为肿瘤靶向治疗的候选载体.Sznol等［10］发现沙门氏菌在多种荷瘤小鼠肿瘤部位的聚集量是其他正常部位的1 000～10 000倍，并且可明显延缓肿瘤生长.VNP20009、A1⁃R和CRC2631等沙门氏菌属减毒株是临床上研究较为深入的药物递送载体.

目前，以沙门氏菌为载体的肿瘤靶向治疗策略主要包括：①表达前体药激活酶类；②表达肿瘤特异性抗原和抗体；③基因沉默；④表达细胞因子和细胞促凋亡分子等.Pawelek等［11］利用沙门氏菌表达疱疹病毒胸苷激酶（herpes simplex virous thymidine kinase，HSV⁃TK）与更昔洛韦联合使用，可以有效抑制肿瘤生长，延长生存期.Fensterle等［12］使用沙门氏菌向肿瘤部位输送PSA抗原，可以迅速激活CD8＋T细胞，有效抑制肿瘤生长.Zhang等［13］发现携带有siRNA⁃STAT3质粒的沙门氏菌对小鼠肝原位移植瘤的生长具有显著的抑制作用.al⁃Ramadi等［14］发现携带IL⁃2的鼠伤寒沙门氏菌对小鼠肿瘤有较强的抑制作用，且能有效降低肺转移瘤的形成.Ursshima等［15］发现口服表达CD40配体的沙门氏菌能有效抑制B细胞淋巴瘤在小鼠体内的生长.表达TNF，FAS配体及TRAIL等促凋亡分子的沙门氏菌可以有效地抑制多种肿瘤的生长［16－18］.

此外，沙门氏菌在肿瘤组织中的特异性分布，可以作为理想的肿瘤诊断工具.表达单纯疱疹胸苷激酶报告基因的VNP20009工程菌可以特异地磷酸化14C标记的14C标记的1⁃（2⁃脱氧⁃2⁃氟⁃β⁃D⁃阿拉伯呋喃基）⁃5⁃碘尿嘧啶（1⁃（2⁃Deoxy⁃2⁃fluoro⁃β⁃D⁃arabino⁃furanosyl）⁃5⁃iodouracil，FIAU），用于影像学研究［19］.Panteli等［20］将携带绿色荧光蛋白ZsGreen的沙门氏菌转入肿瘤部位，通过包被ZsGreen抗体的微流控系统检测肿瘤部位的ZsGreen释放量，再根据ZsGreen释放量与肿瘤体积的相关性推算肿瘤体积.该方法可成功检测μm3级的肿瘤组织，对准确评价肿瘤复发和治疗效果都具有非常重要的临床应用价值.

3 微生物可促进各种抗肿瘤疗法的治疗效果

肠道微生物群落是一个复杂的微生态系统，与人类健康密切相关.研究发现，肠道菌群不仅通过多种途径参与肿瘤的发生和发展，还在肿瘤治疗中具有一定的促进作用.

3.1 微生物对化疗的促进作用铂类药物（plati⁃num，Pt）是最广谱的抗肿瘤药物，它通过形成Pt⁃DNA复合物，造成DNA复制、转录障碍，导致肿瘤细胞死亡.该类化疗药物的耐药是临床治疗的主要障碍，而人体微生物菌群对其抗肿瘤效果具有重要影响.Iida等［21］发现，奥沙利铂的抗肿瘤活性与小鼠体内有无微生物密切相关.在无菌或抗生素处理的EL4淋巴瘤和MC38结肠癌小鼠模型中，奥沙利铂的抗肿瘤效果显著降低.其分子机制为：奥沙利铂与肿瘤细胞内的DNA形成Pt⁃DNA复合物，微生物菌群分泌的LPS分子与肿瘤浸润的髓系细胞表面的TLR4（Toll⁃like receptor 4）相互作用，诱导其通过NADPH氧化酶（NOX2）途径旁分泌产生活性氧（reactive oxy⁃gen species，ROS），进而诱发DNA损伤.Gui等［22］发现给抗生素处理的小鼠重新注射嗜酸乳杆菌可以恢复顺铂的抗肿瘤活性.以上结果表明，微生物菌群通过分泌TLR的“激活剂”，促进肿瘤微环境中固有免疫细胞合成ROS，诱发DNA损伤，从而实现抗肿瘤的效果［21］.

烷化剂是一类细胞周期非特异性的抗肿瘤药物，它通过与核酸、蛋白质上的氨基、羟基、巯基等形成共价键，改变其结构和功能，从而抑制细胞增殖或诱导细胞死亡.Viaud等［23］发现环磷酰胺通过破坏肠上皮屏障打乱肠道微生态平衡，导致乳杆菌和希氏肠球菌等共生细菌进入肠系膜相关的淋巴结和脾脏，诱导CD4＋T细胞向Th17和记忆型Th1细胞分化，进而增强环磷酰胺的抗肿瘤疗效.Daillere等［24］也发现给抗生素处理的肉瘤小鼠模型口服希氏肠球菌可以恢复环磷酰胺的抗肿瘤活性.同时，环磷酰胺处理后，NOD1和NOD2缺失可以促进荷瘤小鼠体内的共生微生物向脾脏等免疫器官转移，导致肿瘤微环境中Treg细胞数量减少，分泌γ干扰素的γδT细胞数量增多，显示出了更强的抗肿瘤活性.

3.2 微生物对放疗的促进作用大量研究表明益生菌可缓解局部放疗引起的副作用.Ciorba等［25］发现鼠李糖乳杆菌LGG可以激活TLR2，促使表达环氧化酶2（cyclooxygenase⁃2，COX2）的细胞从小肠绒毛转移到肠隐窝，并诱导ROS的产生，激活细胞内的NRF2系统，从而保护肠粘膜免受放疗引起的副作用.在临床上，乳酸杆菌、双歧杆菌和干酪乳杆菌等益生菌可以预防放疗引起的肠下垂；双歧杆菌、乳酸杆菌和链球菌等被证实可以预防骨盆放疗引起的肝脏毒性［26－27］.Sharma等［28］证实给头颈部肿瘤患者注射短乳杆菌可以降低放疗引起的粘膜炎.

全身放疗是骨髓移植和T细胞过继疗法的重要准备环节，微生物与机体对该疗法的耐受性密切相关.Crawford等［29］发现无菌小鼠对全身照射具有耐受性，需要更高的辐射剂量才能诱发肠病和50%死亡率.全身照射后，无菌小鼠的肠粘膜中上皮细胞的凋亡数量和肿瘤浸润淋巴细胞的数量都明显低于有菌小鼠.该现象主要归因于无菌小鼠可以诱导肠上皮细胞表达脂肪细胞因子（fasting⁃induced adipose factor，FIAF），参与脂代谢、血管生成及器官修复等过程，保护机体免受放疗引起的损伤.细菌在分解碳水化合物过程中产生的短链脂肪酸与过氧化物酶体增殖物激活型受体γ（peroxisome proliferator⁃activated receptors γ，PPARγ）共同诱导FIAF表达，进而保护机体免受全身放疗引起的粘膜炎和结肠炎等［30］.以上结果也解释了有菌小鼠和无菌小鼠的都可以耐受放射治疗的毒性作用.

3.3 微生物对免疫治疗的促进作用在传统的抗肿瘤疗法面临耐药和复发等重大挑战时，免疫疗法在血液肿瘤和实体瘤的治疗中显示了前所未有的潜力.然而，免疫疗法的有效性也因患者的个体差异和肿瘤类型而有明显差异.最新的研究发现，肠道菌群也参与调节多种抗肿瘤免疫治疗的效果.

3.3.1 CpG脱氧核苷酸疗法 模式识别受体（pattern recognition receptor，PRRs）通过识别细菌DNA的CpG结构域，诱发免疫应答.人工合成的CpG脱氧核苷酸可以激活固有免疫系统.Iida等［21］发现，无菌或抗生素处理荷瘤小鼠（EL4淋巴瘤，MC38结肠癌和B16黑色瘤）对CpG脱氧核苷酸疗法不反应.其原因在于，无菌小鼠肿瘤部位的髓系细胞和免疫细胞分泌TNF⁃α、IL⁃12和INF⁃γ等细胞因子的水平受到限制.TNF⁃α与肠道微生物的相关性分析表明，另枝菌属Alistipes shahii可促进肿瘤部位的髓系细胞对CpG脱氧核苷酸疗法的响应；而乳酸杆菌肠道微生物的作用则完全相反.Viaud等［31］发现用环磷酰胺处理后，乳酸杆菌可以增强抗原呈递细胞的活力，从而引发有效的抗肿瘤免疫反应.

3.3.2 T细胞过继疗法 T细胞过继疗法是通过提取患者外周血中的T细胞，再经过基因修饰，使T细胞表达识别肿瘤特异性抗原的T细胞受体，从而激活并引导T细胞杀死肿瘤细胞.Paulos等［32］发现，辐照的小鼠的荷瘤模型对T细胞过继疗法反应良好，而抗生素处理组小鼠对该疗法反应较差.这是因为辐照破坏小鼠的肠上皮屏障，打乱肠道微生态平衡，导致肠道微生物进入肠系膜淋巴结，通过LPS与TLR分子相互作用，促进树突细胞分化成熟，增强CD8＋T细胞活性，进而发挥抗肿瘤活性.该结果解释了为什么转移性黑色素瘤患者在全身放疗后再进行T细胞过继疗法会取得较好的治疗效果.总之，维持宿主和共生微生物的稳态平衡对T细胞过继疗法的有效性具有重要意义.

3.3.3 免疫检查点疗法 免疫检查点疗法是一类通过调节T细胞活性来提高抗肿瘤免疫反应的治疗方法.针对CTLA⁃4、PD1和PDL⁃1的抗体阻断疗法在晚期黑色素瘤、肾癌和肺癌中显示巨大的应用价值.研究［33－34］表明，肠道微生物也可参与调节免疫检查点疗法的抗肿瘤效果.

Vétizou等［33］发现抗生素处理和无菌小鼠的荷瘤模型对CTLA⁃4阻断疗法响应较差，表明肠道微生物在CTLA⁃4阻断疗法中发挥重要作用.CTLA⁃4阻断疗法诱发T细胞介导的肠黏膜损伤，导致肠道微生物群落结构发生改变（拟杆菌属和伯克氏菌属的丰度降低，梭菌属的丰度升高，免疫调节因子相关的脆弱拟杆菌的丰度维持不变）.口服多形拟杆菌和脆弱拟杆菌的荷瘤小鼠对CTLA⁃4阻断疗法部分恢复响应，在其肿瘤部位检测到成熟的树突细胞，在淋巴结中检测到Th1细胞.总之，CTLA⁃4的阻断疗法通过影响肠道表皮细胞与上皮淋巴细胞的稳态而促进多种拟杆菌的增殖，进而通过粘膜处的树突细胞激活Th1细胞，发挥抗肿瘤活性.

Sivan等［34］发现携带不同肠道微生物的小鼠的B16黑色素瘤荷瘤模型对PDL⁃1阻断疗法呈现截然不同的免疫应答.PDL⁃1阻断剂可以有效抑制JAK小鼠的肿瘤生长，而TAC荷瘤小鼠组则无响应.肠道微生物群落结构分析发现，双歧杆菌的丰度与PDL⁃1阻断剂的疗效密切相关，其可通过增强CD8＋T细胞活性，引发抗肿瘤反应.该过程与CTLA⁃4阻断剂通过肠道微生物引发炎症反应和免疫激活过程全然不同.

4 展望

围绕微生物开发的一系列抗肿瘤治疗策略目前在临床前研究中取得了较好的效果，但在临床应用中仍存在许多困难和挑战.沙门氏菌具备良好的药物传递载体优势，能够成功靶向前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌及脊髓癌.但是，沙门氏菌自身可以诱导机体产生炎性因子，激活先天性免疫反应.未来仍需要借助基因工程技术剔除沙门氏菌基因组中的潜在致病基因，筛选靶向性好、致病性弱的高效工程菌，以确保临床应用的安全性.肠道微生物与人体免疫系统在长期的进化过程中产生了高度的默契.借助基因组学、蛋白质组学和代谢组学技术，通过监测肠道微生态系统的菌落特征、菌群之间及其与宿主之间的相互作用，阐明肠道菌群调节宿主免疫反应的深层机制，揭示肠道菌群与肿瘤发生发展及诊疗的复杂关系，进而指导临床制定更加精准的肿瘤治疗方案.总之，微生物在肿瘤医学中拥有十分广阔的应用前景，随着研究的深入，必将为肿瘤的诊断和治疗提供新的思路和理论依据.

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Current views on bacterial-based anti-tumor therapy

XIE Pin1，QIN Wei-Jun1，WEN Wei-Hong21Department of Urology，Xijing Hospital，2Department of Immu⁃nology，School of Basic Medical Sciences，Fourth Military Medi⁃cal University，Xi'an 710032，China

Microbiota，a complex community of microorganisms，which exists in symbiosis within various sites of human host.To date，the precise role of the human microbiome in health and disease states remains largely undefined.Viruses and bacterial species have been implicated in oncogenesis，while commensal mi⁃crobe plays a beneficial role in the fight against cancer，via modu⁃lating the host physiological and metabolic processes during cancer development and progression.Therefore，microbial therapeutics represent a new and promising research area with potential broad implications in cancer therapy.In this review，we present recent progresses of bacterial therapeutic approaches in anti⁃tumor respon⁃ses.It mainly focuses on three aspects as following：①bacteria acts as a nature drug database，providing sorts of active substances with anti⁃tumor activity；②bacteria acts as a drug delivery vector，enabling antitumor molecules to specifically target tumor cells；③bacteria acts as therapeutic agents，playing an intricate role in modulating the efficacy of anti⁃cancer treatments.These newly find⁃ings suggest that bacteria will likely become an important compo⁃nent of precision and personalized medicine for cancer.

microbe；drug；vector；chemotherapy；radiotherapy；immunotherapy

R730.5

A

2017－07－18；接受日期：2017－08－04

国家重点基础研究发展计划（973）（2013CB530500）；国家自然科学基金（81372225，81372771）

谢 品.博士.E⁃mail：xiepin1985＠126.com

温伟红.博士，副教授.研究方向：免疫.E⁃mail：wenweih＠fmmu.edu.cn

2095⁃6894（2017）10⁃05⁃04