利尿钠肽及肾素-血管紧张素-醛固酮系统对高血压的影响

张源波，李海明，杨萌，和渝斌

利尿钠肽及肾素-血管紧张素-醛固酮系统对高血压的影响

张源波1，李海明2，杨萌1，和渝斌2

高血压是最常见的心血管疾病之一，是脑卒中、冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）的重要危险因素[1]。高血压的发病机制复杂多样，除遗传及环境因素外，体液因素也发挥着重要作用，包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）、激肽-前列腺素系统、儿茶酚胺及血管内皮舒缩因子等[2]，深入了解体液因素与高血压的关系，给予针对性干预，有着重要意义。

1 肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）

肾素、血管紧张素、醛固酮存在于血液及局部组织发挥生物活性，通常在心肌、肺、肾、脑、血管内皮细胞、平滑肌细胞及性腺等组织器官合成，以旁分泌及自分泌的形式参与调节，还通过循环系统到达其他器官发挥作用[3,4]。RAAS在调节机体血压过程中起着重要作用，可以直接调节血管收缩状态，同时还能调节机体水、电解质平衡，从而保持机体内环境的稳定[5,6]。在RAAS系统中，血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）的生理活性最为重要，除可引起心肌及血管平滑肌收缩改变血流动力学外，还具有类似生长因子的功能，可促进血管平滑肌细胞及心肌细胞的生长[7]。有研究也发现RAAS系统的代谢物，有些生理活性与AngⅡ相反，可对抗AngⅡ的缩血管及增殖作用，具有对抗血压、舒张动脉血管、促进水钠排泄、调控心肌细胞肥大、减少心脏成纤维细胞及动脉血管平滑肌细胞增殖等作用[8]。Donoghue等在心、肾等器官发现与人类血管紧张素转化酶（ACE）相关的羧肽酶，命名为ACE2。ACE2可水解AngⅠ和AngⅡ生成Ang，不仅降低了AngⅠ和AngⅡ的缩血管效应，而且提高了血液中舒血管物质浓度，引起血压下降[9,10]。

长期以来，人们认为RAAS在维持血压和体液平衡中起关键作用。越来越多的证据表明，局部RAAS在心血管活动调节中也发挥着重要作用。醛固酮主要由肾上腺皮质球状带合成分泌，受体液循环RAAS浓度的影响较大；还有部分独立于心血管局部组织的RAAS，不受RAAS影响[11]。醛固酮在机体水盐代谢平衡及高血压中扮演重要角色。肾脏球旁细胞感受血压下降刺激，分泌肾素增多，肾素作用于血管紧张素原，生成血管紧张素。血管紧张素可刺激肾上腺皮质球状带合成和分泌醛固酮。醛固酮进入远曲小管和集合管上皮细胞后，增加Na+重吸收[12]。此外，醛固酮可致内皮功能障碍，NO活性降低，促使血管平滑肌收缩，导致高血压发生。血管局部合成的醛固酮可导致血管平滑肌细胞增殖，并促进胶原蛋白表达，细胞外基质增多，从而引起血管重构，参与高血压发生[13]。

2 儿茶酚胺类

儿茶酚胺主要包括肾上腺素、去甲肾上腺素及多巴胺，来源于交感神经节细胞、肾上腺髓质，化学结构非常相似[14]。支配心脏的神经释放递质后，可直接作用于心肌组织；儿茶酚胺分泌后，须与心血管或靶组织器官上的受体结合后才能实现功能。儿茶酚胺的功能差异与其受体分布和类型有关[15]。交感-儿茶酚胺在高血压中的作用已基本明确，本文不再赘述。

3 利尿钠肽

3.1 心钠肽 心钠肽（ANP）是最早发现心脏分泌的激素，哺乳动物ANP主要在心房细胞内合成、储存和分泌，心室内ANP含量很少[16]。ANP作用广泛，与心血管疾病发生发展密切相关。有关原发性高血压时血浆ANP含量变化，文献报道不一。自发性高血压大鼠（SHR）血浆ANP水平明显增高，心房和心室细胞内ANP的mRNA表达也明显增高，随着血压增高其基因表达也相应增加。临床高血压患者血浆ANP水平也明显增高，与血压呈正相关，随年龄的增加，ANP水平也随之增高[17]。有报道轻度高血压时ANP并不升高，只有重度高血压伴心肌肥厚、心功能不全、肾功能不全时才明显升高。高血压伴左室肥大患者血浆ANP含量明显高于无左室肥大者，血浆ANP含量与左室重量指数显著相关，提示ANP的诊断价值[18]。也有研究报道[19]，高血压患者血浆ANP含量明显低于正常人，且与肾素呈负相关，推测高血压患者ANP对肾素、AngⅡ拮抗作用减弱，可能是原发性高血压重要的发病机制。

ANP在代谢相关性高血压中的作用，尤其在代谢综合征中的作用尚不明确。有报道2型糖尿病合并高血压患者血浆ANP浓度较原发性高血压明显增高，但其利钠、扩血管效应减弱，提示糖尿病患者易患高血压的病理基础可能与ANP调节血管阻力的失代偿有关[20]。而肥胖相关性高血压与水钠潴留、交感神经活性增高和RAAS激活有关。肥胖患者血浆ANP水平明显低于正常人和超重者，脂肪组织ANP受体表达明显增高，即清除血浆ANP的能力增加，这可能与增加肾重吸收水钠而参与肥胖相关高血压的发生有关，ANP水平还与肥胖伴心力衰竭的程度有关[21]。

3.2 脑钠肽 脑钠肽（BNP）是利尿钠肽家族的成员，1988年由日本学者Sudoh等从猪脑中首先发现，因此被称为BNP，但随后研究发现BNP主要由心脏分泌，其中以心房为主[22,23]。ANP与BNP在结构和功能上相似，与受体结合后，刺激鸟苷酸环化酶而抑制RAAS的缩血管作用，促进水、钠排出。

BNP与高血压的关系报道不一。多数结果显示在高血压患者中BNP升高，可能与左室肥厚有一定关系[24]。在合并向心性左室肥厚且无心力衰竭的老年高血压患者血液中BNP及ANP都升高。而没有合并左室偏心性重构或左室向心性肥厚的患者，血液中BNP及ANP均未见升高[25]。Luchner等研究发现血浆BNP水平在收缩功能不全及左室体积增大的患者中明显高于对照组。多因素分析显示BNP与左室肥厚有关。高血压患者BNP水平与血压升高程度密切相关；进一步研究表明，高血压时血浆BNP水平较ANP升高更为明显，可能由于BNP由心室分泌，且在循环中的清除较ANP慢，作用持续时间较长[26,27]。

3.3 血管钠肽 利尿钠肽家族的第三个成员是血管钠肽（VNP），通过旁分泌及自分泌的形式发挥心血管重构及调节功能[28]。在病理情况下VNP不仅以旁分泌的形式发挥作用，也可大量释放入血。因此，VNP在心血管疾病诊断中具有一定价值。

研究表明血浆VNP水平在正常血压和高血压的动物或人之间没有明显差别。VNP主要表达于中枢神经系统和血管内皮细胞，调节血管张力影响血管舒缩[29]。但在SHR中，VNP对有内皮和无内皮的主动脉环的舒张作用显著减弱，而ANP作用反而有所增强，提示可能存在受体下调和其信号转导机制改变[30]。有学者应用VNP治疗高血压和血管损伤后再狭窄有很好的效果，但因其在血中降解迅速而作用时间短暂，影响其临床应用前景。应用脂质体包裹VNP后可使动脉血管舒张，使平均动脉压下降并抑制通过内皮素刺激的动脉平滑肌细胞增殖。这一作用较单独使用VNP的作用显著提高，此结果提示脂质体包裹VNP强化且延长了VNP的功能，具有潜在的临床应用价值。

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R544.1

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姚雪莉