冠心病合并心房颤动的抗栓治疗进展

李娜 杨新春



·综述·

冠心病合并心房颤动的抗栓治疗进展

李娜 杨新春

冠心病； 心房颤动； 抗栓治疗

心房颤动(房颤)是临床上最常见的心律失常之一，其发病率随年龄增长而增加。全球房颤约为3350万例，预计2060年患病人数将再增加2倍[1-2]。房颤和冠心病有诸多共同的危险因素，如年龄、高血压病、糖尿病等，临床实践中两种疾病常常易共存，约有1/3房颤患者合并冠心病[3]。心房血栓和冠状动脉内血栓形成机制不同，两者抗栓治疗策略也不同。抗血小板药物治疗是冠心病二级预防的基础和关键，而房颤则依靠口服抗凝药物降低卒中等血栓栓塞事件风险。冠心病合并房颤的治疗难点在于抗血小板药物和抗凝药物不能完全替代，而联合应用又面临着出血风险的增加。因此，如何在最大获益的同时将出血风险降至最低，是制订冠心病合并房颤抗栓治疗方案的关键。

房颤抗凝治疗首先需要评估患者的卒中风险，目前主要采用CHA2DS2-VASc评分系统[4]，包含以下条目：充血性心力衰竭/左心室功能不全计1分，高血压病计1分，年龄≥75岁计2分，糖尿病计1分，卒中或短暂性脑缺血发作或血栓栓塞史计2分，血管疾病(既往心肌梗死、周围动脉疾病、主动脉斑块)计1分，年龄 65～74 岁计1分，女性计1分。最高分9分，9分时卒中的风险达15.20%。CHA2DS2-VASc评分0分，不予抗栓治疗(Ⅰ，A)；评分1分，基于出血风险及患者意愿，考虑口服抗凝药物治疗(Ⅰ，A)；评分≥2分，推荐口服抗凝药物治疗(如华法林)(Ⅰ，A)。

房颤患者出血风险的评估可采用HAS-BLED评分系统[5-6]，包含以下条目：高血压病(收缩压>160 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa)计1分，肝、肾功能异常各计1分，卒中史计1分，出血史(包括出血体质、贫血等)计1分，国际标准化比值(INR)波动计1分，65 岁以上计1分，药物(抗血小板药物联用或服用非甾体类抗炎药物)或嗜酒各计1分，总分 9分，评分 ≥3分为出血高危，应谨慎抗栓治疗。

1 稳定性冠心病合并房颤患者的抗栓治疗

稳定性冠心病患者其病情相对稳定，斑块破裂等急性冠状动脉事件的风险相对较低，因此通常给予单一抗血小板药物治疗。一项纳入8700例稳定性冠心病合并房颤患者的队列研究，观察各种不同的抗栓方案对心脑血管事件及出血事件的影响，平均随访3.3年。结果发现，与单用华法林相比，华法林+阿司匹林或华法林+氯吡格雷并不降低心肌梗死和(或)冠心病死亡和血栓栓塞事件发生率，出血风险却显著增加[7]。该研究提示单用华法林在稳定性冠心病合并房颤患者中是可行的。《稳定性冠心病口服抗血小板药物治疗中国专家共识》指出[8]，需要长期口服抗凝药物治疗的稳定性冠心病患者如仅需单个抗血小板药物治疗，首选华法林(INR 2.0～3.0)，其次可选择新型口服抗凝药物，如选择达比加群，应考虑同时联合抗血小板药物治疗。

2 急性冠状动脉综合征(ACS)和经皮冠状动脉介入治疗

(PCI)术后合并房颤患者的抗栓治疗

对于ACS和PCI术后的房颤患者，抗栓方案的制定主要是在支架内血栓形成风险和出血风险之间进行权衡，以此来确定采用口服抗凝药物+氯吡格雷+阿司匹林三联抗栓治疗还是口服抗凝药物+阿司匹林或氯吡格雷双联抗栓治疗方案。

2014欧洲心律协会(EHRA)/ 欧洲经皮心血管介入治疗协会(EAPCI)/欧洲急性心血管护理协会(ACCA)/美国心律学会(HRS)/亚太心脏节律学会(APHRS)专家共识指出[9]，出血风险较低(HAS-BLED 0～2分)的稳定性冠心病患者，三联抗栓治疗至少1个月(不超过6个月)，口服抗凝药物+氯吡格雷双联抗栓治疗12个月，口服抗凝药物终身抗凝；ACS患者三联抗栓治疗6个月，口服抗凝药物+氯吡格雷双联抗栓治疗12个月，口服抗凝药物终身抗凝。出血风险较高(HAS-BLED≥3分)的稳定性冠心病患者，CHA2DS2-VASc 1分：口服抗凝药物+氯吡格雷双联抗栓治疗12个月，口服抗凝药物终身抗凝；CHA2DS2-VASc≥2分：三联抗栓治疗1个月，口服抗凝药物+氯吡格雷双联抗栓治疗12个月，口服抗凝药物终身抗凝；ACS患者三联抗栓治疗1个月，口服抗凝药物+氯吡格雷双联抗栓治疗12个月，口服抗凝药物终身抗凝。2016欧洲心脏学会(ESC)/欧洲心胸外科学会(EACTS)首次联合发布房颤指南[10]对ACS合并房颤患者的抗栓策略推荐与2014 EHRA/EAPCI/ACCA/HRS/APHRS意见基本一致，也是基于患者出血及缺血风险决定抗栓治疗方案。指南同时指出，有卒中风险的房颤患者发生ACS但未行支架置入，考虑12个月双联抗栓治疗(口服抗凝药物+阿司匹林或氯吡格雷)(Ⅱa，C)。《中国经皮冠状动脉介入治疗指南(2016)》[11]对于HAS-BLED评分<2分的稳定性冠心病、ACS合并房颤患者的抗栓建议与上述指南是一致的；对于HAS-BLED评分≥3分的稳定性冠心病患者略有差异，建议需口服抗凝药物的冠心病患者(包括稳定性冠心病和ACS)，不考虑支架置入类型，三联抗栓治疗至少1个月，然后改为双联抗栓治疗口服抗凝药物+阿司匹林(100 mg,每日1次)或氯吡格雷(75 mg，每日1次)(持续时间根据临床具体情况而定Ⅱa，C)。目前指南的制定，主要是依据一些注册研究、小型随机对照研究或荟萃分析，证据级别较低。

WOEST研究[12]是一项前瞻性、多中心、随机对照研究，入选573例需长期口服抗凝药物(69%为房颤患者)且需行PCI(约3/4为择期PCI)的患者，随机分为双联抗栓治疗组(华法林+氯吡格雷)和三联抗栓治疗组(华法林+阿司匹林+氯吡格雷)。随访1年结果发现，双联抗栓治疗组出血发生率明显下降(19.4%比44.4%，HR0.36， 95%CI0.26～0.50，P<0.0001)，并且并未增加支架内血栓形成(1.4%比3.2%，P=0.165) 、卒中(1.1%比2.8%，P=0.128)和心肌梗死(3.2%比4.6%，P=0.382)等缺血性事件发生率。该研究没有评价华法林+阿司匹林双联抗栓治疗。尽管WOEST研究入选病例少，随访时间短，尚不足以得出明确结论，但为华法林+氯吡格雷的双联抗栓治疗策略的有效性和安全性提供依据。

ISAR-TRIPLE研究[13]是一项随机对照研究，旨在明确最佳的三联抗栓治疗方案，研究纳入 614 例置入药物洗脱支架患者，其中2/3为稳定性冠心病患者，患者被随机分为三联抗栓治疗6 周组(6周后停用氯吡格雷，继续阿司匹林+维生素K拮抗剂)和治疗6个月组，研究表明两组患者9 个月主要复合终点(死亡、心肌梗死、支架内血栓形成、卒中或 TIMI 出血)发生率比较，差异无统计学意义 (9.8% 比8.8%，P=0.630)。另外，两组患者缺血性结局或 TIMI 严重出血发生率比较，差异亦无统计学意义。此研究的不足之处是研究样本小、ACS患者数目少。此研究为出血风险高的房颤合并PCI 术后患者三联抗栓治疗1个月提供了进一步的依据，而对于缺血性并发症风险较高的患者(如分支病变、左主干病变)，则可延长三联抗栓治疗时程，因为延长抗栓治疗时程不增加此类患者的严重出血事件。

3 新型口服抗凝药物的研究进展

近年来，新型口服抗凝药物和抗血小板药物在冠心病合并房颤中的应用得到越来越多的关注。新型口服抗凝药物因抗栓效果好、出血风险低被指南推荐为房颤抗栓的优选药物[10]。新型抗血小板药物(普拉格雷)在三联抗栓治疗中的临床试验表明大出血风险显著高于氯吡格雷[14]，而目前指南中优先推荐的P2Y12受体抑制药(替格瑞洛)并未在三联抗栓治疗的背景下得到临床试验证实[9]。

PIONEER AF-PCI研究[15]是第一个在行PCI术的房颤患者中完成新型口服抗凝药物与维生素K拮抗剂比较的随机、对照、多中心临床试验，旨在评估两种利伐沙班治疗策略和一种维生素K拮抗剂治疗策略用于阵发性、持续性或永久性非瓣膜病性房颤并接受PCI患者的安全性。将2124例患者随机分为3组。第1组为利伐沙班(15 mg，每日1次)+氯吡格雷(75 mg，每日1次)治疗12个月，相当于WOEST研究中的双联抗栓治疗组；第2组为利伐沙班(2.5 mg，每日2次)+氯吡格雷(75 mg，每日1次) +阿司匹林(75～100 mg，每日1次)治疗12个月，相当于ATLAS研究；按照双联抗血小板1、6、12个月分层；第3组为常规治疗组，方案为维生素K拮抗剂(INR控制在2.0～3.0)+氯吡格雷(75 mg，每日1次) +阿司匹林(75～100 mg，每日1次)治疗12个月，按照双联抗血小板 1、6、12个月分层。随访12个月，结果发现主要安全终点事件临床显著出血第1组中发生率为(16.8%比26.7%，HR0.59， 95%CI0.47～0.76，P<0.001)，第2组为(18.0%比26.7%，HR0.63，95%CI0.50～0.80，P<0.001)分别与第3组比较，差异均有统计学意义；主要不良心血管事件(心血管相关死亡、心肌梗死或卒中复合死亡终点事件)发生率分别为第1组为6.5%，第2组为5.6%，第3组为6.0%，三组比较差异无统计学意义。结果提示与传统的三联抗栓治疗相比，利伐沙班+P2Y12受体拮抗药或利伐沙班+双联抗血小板治疗能显著降低临床出血事件且疗效相当。此研究显示出新型口服抗凝药物在冠心病合并房颤患者抗栓治疗中良好的应用前景。

总之，冠心病合并房颤患者抗凝治疗前首先应结合 HAS-BLED 和 CHA2DS2-VASc 评分综合评价患者的出血和血栓形成事件风险，然后根据患者的冠心病类型来制定个体化的抗凝治疗方案。三联抗栓治疗时应密切监测抗凝强度，维持INR在2.0～2.5。此外，新型抗凝药物效果肯定、安全性好，可能成为冠心病合并房颤患者抗栓治疗的理想药物，但需要更多的临床试验证据证实。

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10.3969/j.issn.1004-8812.2017.07.008

国家自然科学基金(81500270)

100020 北京，首都医科大学附属北京朝阳医院心内科

杨新春，Email：yxc6229@sina.com

R541.4

2017-05-15)