晚期非小细胞肺癌维持治疗探讨

柯传庆，彭恩兰，彭秋平，熊 勰，朱群安，胡 衡，夏 婷

(解放军第94医院肿瘤科，江西 南昌 330002)

晚期非小细胞肺癌维持治疗探讨

柯传庆，彭恩兰，彭秋平，熊 勰，朱群安，胡 衡，夏 婷

(解放军第94医院肿瘤科，江西 南昌 330002)

肺癌大多起病隐匿，发现时已属中晚期，根治性治疗较困难，大多需要后续长期治疗。本文主要通过分析我院不同时期晚期非小细胞肺癌(NSCLC)采取的包括细胞毒类药物、生物制剂、中医药等在内的不同维持治疗方法的疗效，探讨晚期NSCLC的维持治疗方案的个体差异，并给出一种维持治疗的个体化选择方案，使患者的生存时间得到延长，生活质量得到提高。

非小细胞肺癌；维持治疗；细胞毒类抗肿瘤药物；中医药

肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，发病率高，其中非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer，NSCLC)占80%～85%，确诊时80%已属中晚期，失去手术机会[1]，1 a死亡率高达80%～90%，部分患者经过以放化疗为主的综合治疗可达到部分缓解(PR)或稳定(SD)。针对这部分病例后期的诊疗决策直接影响患者的生活质量和生存时间，是停止治疗随访观察还是继续用药维持治疗，长期以来一直存有争议，过渡治疗无论从体力状况还是经济能力上都已难以承受，但不继续治疗结果无疑是复发或转移。目前多数学者认为针对性的维持治疗是必要的，经过一定化放疗达到肿瘤控制最大效应后再接受药物治疗，以期取得更大的肿瘤缓解和生存效果，在没有严重不良反应的前提下，维持治疗一直进行到一定时间或至疾病进展(PD)，这是延长疾病无进展生存时间和总生存时间的重要手段。我院针对近年不同时期各种维持方法的疗效进行观察和总结，现综述如下。

1 细胞毒类抗肿瘤药物

晚期NSCLC经过规范化治疗病情得到控制，WHO或RECIST疗效判断标准已达PR或SD者，在分子靶向治疗出现以前，通常是将原联合方案中的药物拆分，选用能够耐受的单个药物作为维持治疗用药，原发性肺癌诊疗规范常用的一线方案有EP、NP、GP、DP、TP、PP方案等，临床广泛认可有效的单个药物有依托泊苷、吉西他滨、多西他赛、紫杉醇、顺铂、培美曲赛等。

1.1 依托泊苷 依托泊苷是较早用于肺癌治疗的一种植物类抗肿瘤药物，属拓扑异构酶Ⅱ抑制剂，在体内97%与血浆蛋白结合，形成药物-酶-DNA稳定的可逆性复合物，作用于DNA，阻碍DNA修复[2]，实验发现这种复合物可随药物的清除而逆转，使损伤的DNA得到修复，降低了细胞毒作用，因此延长药物的给药时间，可提高抗肿瘤活性。该药主要用于治疗小细胞肺癌、恶性淋巴瘤、恶性生殖细胞瘤、白血病、非小细胞肺癌等。研究[3]证实，依托泊苷软胶囊用于不能耐受全身静脉化疗的肺癌有一定疗效，后用于NSCLC的维持治疗；长时间低剂量持续口服给药可明显维持有效浓度和作用时间，且可增强抗肿瘤活性。1998年至2003年间我院对32例患者采取依托泊苷软胶囊维持治疗，与同期143例无任何维持治疗者对比，疾病无进展时间和生存时间分别延长4.0个月和3.2个月，获得较好的效果，主要的不良反应是可逆性的骨髓抑制。

1.2 吉西他滨 GP方案被美国NCCN指南列为NSCLC标准治疗方案，其疾病无进展时间在临床试验ECOG1594中被证实优于其他方案[4]，吉西他滨是细胞周期特异性药物，在细胞内代谢为有活性的二磷酸核苷和三磷酸核苷，抑制DNA合成，主要杀伤S期细胞，同时也阻断G1期向S期过渡，最早用于非小细胞肺癌、胰腺癌的化疗，现作为晚期NSCLC维持治疗已获得临床认可，疾病控制率为75%，在生存时间方面对鳞癌更具优势[5]。分析2000年至2006年间我院以吉西他滨维持治疗的患者，与同期265例无任何维持治疗者对比，疾病无进展时间和生存时间分别延长4.6个月和3.9个月，其不良反应中骨髓抑制较重，消化道症状明显，对肾脏亦有不同程度损害。

1.3 紫杉醇类药物 紫杉醇类药物是植物类抗肿瘤药物，作用于微管蛋白系统，通过促进微管蛋白聚集、抑制解聚，保持微管蛋白稳定，抑制细胞有丝分裂来达到抗肿瘤作用。20世纪90年代紫杉醇类药物的问世被称为肿瘤化疗史上的重大突破，以紫杉醇和多西紫杉醇为代表，1994年美国FDA批准用于复发转移的乳腺癌，2000年批准用于早期乳腺癌术后辅助治疗，后被广泛用于食管癌、卵巢癌、肺癌等，抗瘤谱极广，TP、DP方案为NSCLC的常用方案，单药一线治疗有效率20%～38%，二线治疗有效率7%～25%[6]。本研究分析2006年至2011年间我院18例以紫杉醇维持治疗患者的临床疗效，与同期289例无任何维持治疗者对比，疾病无进展时间和生存时间分别延长4.5个月和4.0个月，不良反应主要是皮肤过敏和骨髓抑制，神经和心血管毒性亦有发生。

1.4 铂类抗肿瘤药物 铂类抗肿瘤药物是抗瘤谱最广、作用最强、应用最广泛的抗肿瘤药物，尤其是在肺癌治疗中，一线方案几乎离不开铂类，代表药物为顺铂和卡铂，奈达铂亦有效，奥沙利铂不常用于肺癌，顺铂为细胞周期非特异性抗肿瘤药，直接作用于DNA，从而能抑制分裂旺盛的肿瘤细胞，通常采用分次小剂量顺铂作为肺癌的维持治疗。分析1998年至2012年间我院21例以顺铂维持治疗，与同期709例无任何维持者对比，疾病无进展时间和生存时间分别延长3.8个月和3.3个月，不良反应是血液毒性、神经毒性、肾毒性等。

1.5 培美曲塞 培美曲塞属第3代抗肿瘤药物，是一种结构上含有核心为吡咯嘧啶基团的抗叶酸制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长，体外研究显示培美曲塞能够抑制胸苷合成酶、二氢叶酸还原酶和嘌呤核苷酸的生物再合成，正是这种多靶点性使得培美曲塞在临床应用中显示出确切的疗效和广谱的抗肿瘤性[7]。美国FDA最早批准培美曲塞用于治疗不可切除的恶性胸膜间皮瘤，单药或联合顺铂一线或二线治疗NSCLC以及单药维持治疗，Ciuleanu Ⅲ期临床研究结果显示培美曲塞能够显著延长疾病无进展时间和生存时间[8]，用于维持治疗备受临床关注。分析2011年至2013年间我院15例以培美曲赛维持治疗，与同期20例无任何维持治疗者对比，疾病无进展时间和生存时间分别延长5.3个月和5.5个月，获益率明显提高，疗效与病理类型相关，并存在较大差异，在非鳞癌患者中活性更强[9]，为近年应用较多的一种药物，不良反应是血液学毒性和胃肠道反应。

2 生物制剂

生物治疗是近年针对晚期肿瘤比较有效的方法之一，与其他方法联合是肿瘤防治的全新模式，不仅仅是直接参与发挥抗肿瘤作用，而且更加注重纠正机体的细胞免疫功能[10]。生物治疗早先称为免疫治疗，但随着分子生物学在肿瘤防治研究的多层次全方位渗透，尤其是分子靶向治疗成功应用，许多原来归属免疫学范畴的治疗已无法通用于所有生物学治疗技术和方法，因此以生物治疗更能够准确概括，包括免疫治疗、基因治疗、分子靶向治疗、放免导向治疗、造血干细胞定向分化扩增和移植等，这些方法具有良好的抗肿瘤效果，临床应用已越来越广泛。分子靶向是指在肿瘤分子生物学基础上，利用肿瘤组织或肿瘤细胞的生物学差异，将与肿瘤发生、发展密切相关的关键性特异性分子作为靶点，利用靶分子特异制剂或药物进行治疗的手段，能高效选择性杀伤肿瘤细胞，避免损伤正常组织，因此靶向治疗是全新的治疗方法和模式，分子靶向治疗这一新观念的诞生和发展，使得肿瘤治疗思路已经由过去的摧毁肿瘤转变为控制肿瘤，即由细胞毒杀趋向细胞稳定，具有很高的靶向性、效果肯定、不良反应轻，已成为恶性肿瘤治疗领域中一个热门研究[11]，针对肺癌的研究更是深入有序，取得非常可观的效果，代表性药物厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼，此外还有色瑞替尼和克唑替尼等。

2.1 厄洛替尼 厄洛替尼是一种小分子喹唑啉家族复合物和表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，通过在细胞内与ATP竞争性结合酪氨酸酶的细胞内催化部位，抑制磷酸化反应，从而阻断向下游增殖信号传导，抑制肿瘤细胞配体依赖的EGFR的活性，达到抑制细胞增殖的作用，临床研究提示对NSCLC等多种实体肿瘤具有一定疗效。2004年11月美国FDA正式批准用于治疗晚期NSCLC，美国NCCN指南也将厄洛替尼列为晚期NSCLC的二线或三线药物，疾病控制率77%，1 a生存率60%[12]，后被用于NSCLC的维持治疗。2007年至2013年间我院52例以厄洛替尼维持治疗，与同期67例无任何维持治疗者对比，疾病无进展时间和生存时间分别延长8.3个月、5.5个月，其中1例男性给予厄洛替尼维持治疗2 a后停药，现仍健在，生存时间已达68个月，治疗前需行EGFR检测，阳性者70%～80%有效，不吸烟者是生存获益的重要因素，另外既使检测阳性亦有20%～30%无效，其不良反应是皮疹、骚痒、疲劳、腹泻、肝功能损害等，据文献报道其不良反应与疗效呈正相关系。

2.2 吉非替尼 吉非替尼也是一种选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂，该酶通常表达于上皮来源的实体瘤，肺癌阳性表达率为81%～93%。吉非替尼通过竞争性拮抗受体为胞内ATP结合位点，靶向作用于EGFR的酪氨酸激酶，抑制酪氨酸激酶活性，阻断肿瘤细胞EGFR途径的信号传导，抑制肿瘤细胞的增殖和血管生成，抑制肿瘤的生长、转移，并增加肿瘤细胞的凋亡[13]，临床上用于既往接受过化疗或不适于化疗的晚期或转移性NSCLC，其疗效在不同个体间存在显著差异，腺癌、女性、不吸烟、亚裔人种和EGFR突变者获益明显增高，这些被称为吉非替尼的优势人群[14]，疾病控制率为70.6%，疾病无进展时间为9.5个月[15],2008年至2013年间我院47例以此维持治疗，与同期55例无任何维持治疗者对比，疾病无进展时间和生存时间分别延长7.9、5.6个月。该药与厄洛替尼一样2007年后用于维持治疗，起效快，同样治疗前也要作EGFR检测，阳性者才能获益。不良反应是发生急性间质性肺炎，部分患者可因此死亡，伴发先天性肺纤维化、间质性肺炎、尘肺、放射性肺炎和药物诱发性肺炎时死亡率增加，如患者出现气短、咳嗽、发热等到呼吸道症状加重时应中断治疗，及时查明原因，当证实为间质性肺炎时应停用并进行相应的治疗。

2.3 埃克替尼 埃克替尼是我国自主生产的第1个用于NSCLC治疗的分子靶向药物，在化学结构、分子作用机制、疗效等方面与厄洛替尼类似，但具有更好的安全性。埃克替尼的Ⅲ期临床试验结果显示，疗效方面不逊于吉非替尼而安全性更有优势[16]，亦可用于NSCLC的维持治疗，EGFR突变者具有70%以上的有效率，我院仅2例患者经此维持治疗，效果尚好。埃克替尼与厄洛替尼相似，治疗前也必须行EGFR检测。

2.4 细胞治疗 目前，国内临床应用较广泛的是细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)和树突状细胞(DC)联合的细胞因子诱导的杀伤细胞(DC-CIK)，是一种新型的抗肿瘤免疫效应细胞，能在体外被诱导并大量增殖，可以直接与靶细胞结合，杀灭肿瘤细胞，另一方面还可以通过分泌多种细胞因子，诱导细胞凋亡，同时促进体内T细胞活化，增强伤作用[17],与其他一些抗肿瘤效应细胞相比，CIK和DC-CIK有更强的杀瘤活性，具有更广的抗瘤谱[18]，其增殖速度快、活性强，具有识别肿瘤的机制，对原发性肿瘤和转移瘤均有效，对多重耐药肿瘤同样敏感，不损伤正常组织，对正常骨髓无杀伤作用，不良反应轻，能够显著提高机体免疫力，有望成为新一代抗肿瘤的首选方案[19]，在晚期NSCLC治疗中的研究结果令人满意，在提高生活质量方面更是明显[20]，我院于2013年开展CIK和DC-CIK细胞治疗，对肾癌、恶性黑色素瘤、B细胞淋巴瘤等具有良好的效果，临床应用范围广泛，对血液系统肿瘤和实体瘤及非肿瘤性疾病的治疗、不能耐受化疗者、或是与放化疗联合能取得较好疗效，针对晚期NSCLC的维持治疗正在临床观察与总结中。

3 中药制剂

中药制剂治疗肿瘤虽然有其局限性，但在综合治疗中仍占有十分重要的地位，我国中医有着广泛的群众基础，在扶正固本、健胃理气等方面具有独特的功能，对于病情稳定者，中药制剂维持治疗可收到令人意想不到的效果。

3.1 复方红豆杉胶囊 复方红豆杉胶囊主要化疗成份为紫杉醇和人参皂苷，按中医理念系祛邪散结、活血祛瘀，具有消肿散结通络功效，用于气虚痰瘀的中晚期NSCLC化疗的辅助治疗，有报道其疾病控制率达75.56%[21]，红豆杉能够诱导多种肿瘤细胞凋亡，对于不适合再次化疗者以此维持治疗不失为一种好的选择[22]，不良反应是轻度胃肠道反应和骨髓抑制。

3.2 复方斑蝥胶囊 复方斑蝥胶囊是临床应用较为广泛的一个中成药，其有效成份是斑蝥素，能够抑制DNA和RNA的合成，对肿瘤细胞具较强的亲和力，实验证明复方斑蝥胶囊对小鼠S180和小鼠H22有明显的抑制作用，不仅抑制肿瘤生长，还能增强机体的非特异性和特异性免疫功能，提高机体的应激能力，与细胞毒类药物联合有协同增效作用，可明显提高抑瘤率，能对抗放化疗引起的白细胞减少，2007年2013年间我院38例NSCLC以此维持治疗，与同期无任何维持治疗者对比，疾病无进展时间和生存时间无差异，但生活质量得到改善、KPS评分有所提升，疗效令人满意。

维持治疗是一个广义上的概念，狭义上的维持治疗在某些方面与巩固化疗有相似之处，除上述药物外，贝伐单抗用于EGFR突变或ALK重排阴性的非鳞癌维持治疗，西妥昔单抗用于EGFR突变或无ALK重排融合者的维持治疗。维持治疗只能针对前期综合治疗后病情稳定者，尽管有多种不同的选择，但目前应用较为广泛的还是生物治疗，已形成一个主流研究领域，不仅在于其确切的疗效优于细胞毒类药物和中医药，而且其较轻的不良反应更是让患者容易接受，由细胞毒杀转变为细胞稳定，已成为肿瘤治疗的发展方向，具体的选择还得依靠临床经验，合适的药物和正确的维持方案可以使患者在生存期和生活质量上获益这一点是可以肯定的。

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柯传庆(1967-)，男，副主任医师，主要从事肿瘤内科临床工作。E-mail：ebq_kcq@163.com

10.3969/j.issn.1673-5412.2017.02.032

R734.2；R730.58

A

1673-5412(2017)02-0181-04

2016-06-22)