趋化因子参与慢性痛的机制研究进展*

柴文新 台 燕 刘伯一△ 方剑乔△

（1浙江中医药大学第三临床医学院针灸神经生物学实验室，杭州310053； 2 浙江中医药大学实验室与设备管理处，杭州310053）

·综 述·

趋化因子参与慢性痛的机制研究进展*

柴文新1台 燕2刘伯一1△方剑乔1△

（1浙江中医药大学第三临床医学院针灸神经生物学实验室，杭州310053；2浙江中医药大学实验室与设备管理处，杭州310053）

趋化因子是一类具有细胞募集功能的小分子蛋白,在机体发生炎症、损伤及病原体入侵时,可以募集免疫细胞，促使机体产生免疫应答。近年来已有越来越多的证据表明趋化因子及其受体在参与慢性痛方面发挥了重要作用。本文将针对趋化因子及其受体参与慢性痛（包括炎症痛、神经病理痛、癌痛等）产生机制方面的最新研究进展进行综述，以期为慢性痛机制的研究提供崭新思路。

趋化因子；趋化因子受体；慢性痛；炎性痛；神经病理性疼痛；癌痛

疼痛是一种与组织损伤相关的不愉快的感觉和情绪体验。疼痛本身可作为机体受到伤害时的一种警告，引发机体做出一系列防御性保护反应。然而当疼痛逐渐发展成为慢性痛后，则给病人带来难以忍受的折磨，严重影响病人的生活质量。据资料统计，在全球，持续时程超3个月以上的慢性痛病人比例约为30%。而在我国，慢性痛病人的比例也超过 30% 以上[1]。

慢性痛的发生机制一直以来都是国内外疼痛领域的研究热点。大量研究表明，炎症部位释放的一些炎症介质，包括P物质，缓激肽，5-HT，脂质代谢物和某些细胞因子、趋化因子等均参与了慢性痛的发生和发展过程。其中趋化因子是一类具有细胞募集功能的小分子蛋白，其相对分子质量约为8～14 kDa。当机体发生炎症、损伤及病原体入侵时，其表达含量增高，并向受损部位募集免疫细胞，使机体产生免疫应答[2]。目前已经发现的趋化因子约有50余种，这些趋化因子往往具有一些相似的结构。根据参与其分子构成的半胱氨酸数目及结构，可分为CC、CXC 、C 、CX3C 四种类型。趋化因子受体则是含有7个跨膜结构域的G蛋白偶联受体。目前已经发现的趋化因子受体有近20种，分为CR、CCR、CXCR和CX3CR四种类型[3]。趋化因子不仅参与免疫调节，而且还可调节多种细胞的功能，例如次级淋巴器官的形成、早期发育、伤口愈合、血管生成和稳定，肿瘤的生长和转移、粘附分子表达的调节等。除了存在于外周，趋化因子也在中枢神经系统中表达。在中枢神经系统，趋化因子常表达于星形胶质细胞和小胶质细胞以及神经元。大部分趋化因子属于诱导型表达，必须在炎症或病理状态的刺激下产生。

众所周知，痛觉敏化在慢性痛的产生和维持过程中扮演着至关重要的角色。痛觉敏化包括外周敏化和中枢敏化[4]。大量研究表明趋化因子可通过外周和中枢敏化的双重机制参与慢性痛。例如，某些趋化因子可以直接激活或敏化外周感觉神经元，直接参与慢性炎症痛。而某些趋化因子具有向炎症部位募集巨噬细胞的强效功能，继而诱发炎症部位出现巨噬细胞浸润，引发IL-1β、TNF-α等炎症因子释放，从而参与慢性痛[5,6]。此外，趋化因子及其受体在中枢负责痛觉传导的通路中也有明显表达。在神经病理性疼痛中，活化的胶质细胞所释放的趋化因子增多，趋化因子通过增强神经元兴奋性或扩大胶质细胞介导的炎症反应从而参与和调节中枢敏化作用[7～9]。由此可见, 趋化因子在慢性痛的发生过程中起到了重要作用。目前临床针对慢性痛的治疗手段主要采用非甾体抗炎药物和阿片类药物，然而长期服用这些药物往往导致疗效下降，并可能引发严重毒副作用[10,11]。所以明确趋化因子参与慢性痛的详细机制可为镇痛药物的研发提供崭新思路和靶点。近年来，针对趋化因子参与慢性痛机制的研究有了进一步的深入。并且人们又陆续发现了一些趋化因子参与慢性痛的崭新机制。因此，本文梳理出了一些在慢性痛过程中参与重要作用的趋化因子，并对其参与慢性痛机制的近期研究进展进行概述。

1. CCL2

趋化因子CCL2又被称为单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)，其受体为CCR2和CCR4。CCL2是介导炎症反应的一种重要趋化因子，主要介导单核细胞，记忆T细胞和树突细胞募集到损伤部位并发挥作用[12]。在外周，CCR2主要表达于巨噬细胞或单核细胞。CCL2及其受体在脊髓背角及背根感觉神经元中均有明显表达[13]。其中CCL2可通过作用于CCR2或CCR4，激活外周伤害性感觉神经元，引发热和机械痛过敏[14]。CCL2还能够通过激活蛋白激酶C (PKC)和核因子kB (NF-kB)途径，提高背根感觉神经元中Nav1.8通道的磷酸化及表达水平[15]。此外，CCL2也能够作用于中枢脊髓痛觉传导通路。在角叉菜胶和完全弗氏佐剂（CFA）诱发的小鼠急性和慢性炎症痛模型中，鞘内注射CCL2中和抗体或CCR2阻断剂可显著减轻模型动物的痛觉过敏程度[16]。此外，正常小鼠鞘内注射CCL2可使其产生痛觉过敏反应[16]。有学者研究发现在慢性炎症痛大鼠中，抑制 CCR2 活性能够降低大鼠DRG p38MAPK的磷酸化水平，从而减轻大鼠的炎性疼痛[17]。另外，CCL2引发的热痛过敏和脊髓神经元的兴奋性可被TRPV1通道阻断剂所阻断，提示CCL2很有可能作用于脊髓部位的TRPV1通道[18]。

除了作用于外周和中枢的感觉神经系统，CCL2还作用于巨噬细胞、小胶质细胞等，促使这些细胞释放致痛炎症因子，从而间接参与慢性痛。Steenwinckel等发现在小鼠坐骨神经注射CCL2后可诱导局部出现巨噬细胞浸润，并诱发持续疼痛[19]。而注射CCL2中和抗体后疼痛症状减轻，并伴随巨噬细胞浸润数量的减少。这些结果提示在外周神经系统中，CCL2诱发的疼痛可能与巨噬细胞浸润有关。脊髓损伤和脊神经损伤都能够引起星形胶质细胞中CCL2的表达上调[20,21]。此外，脊神经损伤还可导致深背角神经元中CCR2的表达上调[21]。Zhang等[22]在小鼠脊髓注入CCL2中和抗体，可有效抑制由神经损伤引起的机械异常痛和脊髓小胶质细胞增生。此外，有学者在小鼠脊髓内注射CCL2可使同侧脊髓背角小胶质细胞广泛激活并诱发疼痛[23]。由此可见CCL2和CCR2可通过介导巨噬细胞、星形胶质细胞-神经元的相互作用参与疼痛的调节。因此，CCL2可通过外周和中枢敏化机制参与神经病理性疼痛和慢性炎症痛的发生和发展过程。

2. CCL3

CCL3又被称为巨噬细胞炎性蛋白(macrophage in fl ammatory protein 1α MIP-1α)，具有较强募集巨噬细胞的功能，作用于趋化因子受体CCR1和CCR5。CCL3在炎症反应和免疫应答中发挥重要作用[5,24]。有证据显示CCL3及其受体可通过外周和中枢敏化机制，参与炎症痛和神经病理性痛[25]。CCR1和CCR5在外周感觉神经元中均有表达[26]。CCL3可作用于受体CCR1，敏化外周感觉神经元上的TRPV1通道，从而引发热痛觉过敏症状[27]。有研究显示，经过角叉菜胶注射后，大鼠炎症部位及其外周感觉神经元中CCL3的表达出现显著升高[28～30]。此外，神经病理性疼痛可引发脊髓及外周感觉神经元CCL3、CCR1、CCR5表达水平显著增高，阻断CCL3/CCR5通路可缓解神经病理性疼痛症状[31～33]。Sun等研究发现在慢性缩窄性损伤（CCI）诱导的大鼠神经病理性疼痛模型中，脊髓组织中CCL3的表达出现上调，且CCL3的表达上调与星形胶质细胞活化密切相关[34]。鞘内注射CCL3中和抗体可减轻CCI诱导的脊髓炎症反应，并减少炎症因子TNF-α和IL-1β释放，敲除受体CCR5能够减轻由CCI诱导的大鼠神经病理性疼痛[34]。此外还有研究表明CCL3在慢性炎症痛小鼠模型的炎症组织中显著升高，并伴发中性粒细胞和巨噬细胞浸润。使用CCR1拮抗剂或CCL3中和抗体后可以显著缓解CFA所致的大鼠慢性炎症痛[35]。上述研究结果说明，CCL3可通过外周与中枢机制广泛参与慢性痛。

3. CCL5

CCL5又被称为RANTES（活化正常细胞表达和分泌的调节因子)，主要表达于T细胞，特定肿瘤细胞和巨噬细胞。CCL5可与其受体CCR1、CCR3、CCR4、CCR5和G蛋白偶联受体75相结合并发挥作用。CCL5参与了机体的免疫调节和炎性反应。在慢性痛条件下，CCL5在中枢和外周背根感觉神经元中的表达均有增加。Malon等研究表明脊神经损伤的大鼠脊髓中CCL5表达升高，鞘内注射CCL5中和抗体可减轻大鼠机械痛敏[36]。而鞘内注射降钙素基因相关肽（CGRP）抑制剂同样可以抑制大鼠的机械痛敏，并能够减少CCL5表达。这一结果说明CCL5和CGRP可以通过相互作用参与神经痛的产生[36]。基因敲除CCL5后，神经病理性疼痛模型大鼠的机械痛敏出现显著改善，并且损伤神经元部位的巨噬细胞浸润数量和炎性细胞因子，如IL-1β，TNF-α，IL-6等的表达也明显降低，而一些抗炎因子，如IL-4和IL-10的表达则出现显著上升[37]。CCL5还参与了骨癌痛的发生机制。有研究发现，在大鼠骨癌痛模型发展的不同阶段，CCL5以及CCR5的表达在脊髓背角出现时间依赖性的升高变化，而且鞘内注射CCL5中和抗体可显著减轻骨癌痛大鼠的机械痛敏化现象[38,39]。

4. CXCL5

CXCL5属于CXC类趋化因子家族。CXCL5可由多种细胞产生，对中性粒细胞具有较强的趋化作用。CXCL5具有调节炎症反应以及对肿瘤细胞的趋化等作用。在一项针对由紫外线B (UVB)造成的机械痛敏化机制的研究中，Dawes等探讨了在人和大鼠经UVB照射后的炎症皮肤部位中所有出现显著升高的趋化因子和炎症因子表达的变化情况。结果发现CXCL5在人和大鼠炎症皮肤中的表达升高最为显著[28]。而且经足底注射CXCL5后可引发大鼠机械痛阈值呈现剂量依赖性的下降。CXCL5还能诱导皮肤组织中出现中性粒细胞和巨噬细胞浸润。局部注射CXCL5中和抗体能够有效缓解UVB照射所引发的大鼠机械痛敏化现象，并且中性粒细胞和巨噬细胞的浸润也出现减弱[28]。这一结果首次揭示了CXCL5参与慢性炎症痛的机制。此外，近期的一项研究还发现在坐骨神经慢性缩窄性损伤(CCI)大鼠的脊髓神经元中CXCL5及其受体CXCR2的表达出现显著增高，并且CXCL5/CXCR2通路可调控糖原合成酶激酶-3 (GSK-3β)磷酸化程度，进而诱发大鼠的神经病理性疼痛[40]。

5. CXCL10

CXCL10属于CXC类趋化因子家族，又被称为干扰素γ诱导蛋白10 (IP-10)，其受体为CXCR3。CXCL10与受体CXCR3结合后能够对T细胞发挥趋化作用[41]。CXCL10是活化T细胞，单核细胞，巨噬细胞，树突细胞和小胶质细胞的重要化学引诱物。有研究发现在CFA诱导的大鼠慢性炎性痛模型中，CXCL10的mRNA和蛋白表达水平都出现显著增高，并且绝大多数局部浸润的巨噬细胞也出现了CXCR3表达[42]。Bu等研究表明CXCL10在脊髓中的表达显著上升是引发大鼠骨癌痛的原因之一[43]。鞘内注射CXCL10中和抗体可显著降低骨癌痛大鼠的痛敏化[43]。还有研究发现在中枢神经系统中，CXCL10绝大部分表达于星形胶质细胞,而其受体CXCR3主要表达于中枢神经元，少数则表达于小胶质细胞[44]。近期一项研究发现在脊神经结扎(SNL)的神经病理性疼痛小鼠脊髓神经元和星形胶质细胞中CXCL10表达增加。此外SNL小鼠脊髓神经元中CXCR3的mRNA和蛋白表达升高。基因敲除CXCR3后，SNL诱导的小鼠痛觉过敏显著降低。鞘内注射CXCL10可诱导小鼠出现CXCR3依赖的疼痛超敏反应[45]。因此CXCL10很有可能通过神经元-胶质细胞间的信号对话(cross talk)，参与慢性痛的发生机制。

6. CXCL13

CXCL13属于CXC趋化因子家族。由于其可有效趋化B淋巴细胞，因此之前又被称为B淋巴细胞趋化因子1 (B cell-attracting chemokine 1)[46]。CXCL13虽然很早就被发现，但是其参与慢性痛的作用和机制直到最近才被人们认识。在这项研究中，人们发现在SNL神经病理性疼痛大鼠脊髓神经元中，趋化因子CXCL13的表达在所有检测的趋化因子中上调的程度最为显著（高达47倍）[47]。并且，作为CXCL13唯一受体的CXCR5，其在SNL大鼠脊髓星形胶质细胞中的表达也出现显著上调。进一步的研究证实CXCL13可通过作用于星形胶质细胞表达的CXCR5使其活化，从而介导神经病理性疼痛。此外，在敲除CXCR5的SNL大鼠中，大鼠的疼痛反应出现显著下降，而星形胶质细胞的激活程度也出现明显减弱[47]。因此上述结果充分说明CXCL13可通过作用于星形胶质细胞表达的CXCR5，调节星形胶质细胞的激活，从而在神经病理性疼痛中发挥重要作用。此外，近期另外一项研究又表明在CFA慢性炎症痛大鼠的背根神经元中，CXCL13和CXCR5的表达均出现明显增高。而且CXCL13可通过作用于背根神经元所表达的CXCR5，增加电压门控钠离子通道Nav1.8的电流密度，从而增强背根神经元的兴奋性。进一步的药理学研究证实，CXCL13对Nav1.8钠通道的调控作用是通过p38MAPK来实现的[48]。因此这一结果提示CXCL13/CXCR5通路可通过增强p38MAPK激酶活性，上调背根神经元Nav1.8电流密度，增加外周感觉神经元的兴奋性，从而参与慢性炎症痛。

7. 其它趋化因子及其受体

除了上面所述的趋化因子之外，还有一些趋化因子及其受体在慢性痛的发生机制中起到了重要作用。

CXCL12被称为基质细胞源性因子-1 (stromal cell-derived factor 1, SDF-1)，属于趋化因子的CXC亚家族。CXCL12的受体为CXCR4，主要表达于交感神经元[49]。此外，CXCL12和CXCR4在周围感觉神经系统中背根神经节中的神经元、中枢神经系统中的星形胶质细胞、小胶质细胞和神经元中均有表达，并在调节各种神经系统发育以及突触可塑性方面起到关键作用[50]。在坐骨神经结扎的小鼠模型中，鞘内注射CXCR4的抑制剂可剂量依赖性地缓解机械异常性疼痛[51]。另外，Wen等研究发现，CXCL12- CXCR4通路可敏化神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞进而维持骨癌痛[52]。近期一项研究发现，在脊髓组织中，CXCL12主要表达于星形胶质细胞，而CXCR4在星形胶质细胞和小胶质细胞中均有表达[52]。在坐骨神经痛和慢性缺血痛的小鼠模型中，脊髓组织CXCL12在神经痛早期的表达呈现星形胶质细胞依赖性的增加。鞘内注射CXCL12后可通过作用于小胶质细胞表达的CXCR4，诱发TNF-α，IL-1β以及IL-6等炎症因子表达增高，从而诱导机械异常性疼痛的产生[53]。因此这项研究表明星形胶质细胞CXCL12和小胶质细胞CXCR4之间的交互作用参与了神经性疼痛超敏反应的发病机制。

此外，趋化因子CX3CL1、CCL7以及CXCL1同样也参与了慢性痛的产生机制。在SNL大鼠模型中，CX3CL1的受体CX3CR1在脊髓小胶质细胞中表达上调，且蛋白激酶p38磷酸化与CX3CR1的上调密切相关[54]。坐骨神经结扎能够导致脊髓星形胶质细胞中的CCL7表达增多，CCL7和受体CCR2结合后，参与调节神经病理性疼痛[55]。此外，CXCL1-CXCR2通路在慢性痛中的参与作用也有较多研究，近期一项研究发现鞘内注射CXCL1可引发大鼠出现痛觉敏化现象和脊髓神经元的激活，并且CXCL1中和抗体能够减轻SNL诱发的神经病理性疼痛，而使用其受体CXCR2的抑制剂则可以有效拮抗CXCL1所引发的热痛过敏，并且减轻SNL诱发的神经病理性疼痛[56]。另外，CXCL1及其受体CXCR2可能通过DRG神经元中的自分泌/旁分泌方式调节和维持慢性炎症性疼痛[57]。

8. 结语

慢性痛的产生和维持是多方面因素共同作用的结果，其参与机制复杂，也是临床治疗面临的难点之一。目前越来越多的研究证据表明，趋化因子可通过直接调节外周和中枢感觉神经元兴奋性以及介导神经元-胶质细胞相互作用等方式在慢性痛的产生和维持过程中发挥重要作用。因此详细阐明趋化因子参与慢性痛的作用机制，将有助于进一步了解慢性痛的发生和维持机制，也很有可能为临床治疗慢性痛提供崭新的思路和靶点。

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10.3969/j.issn.1006-9852.2017.07.009

国家自然科学基金（81603676），浙江省“杰出青年基金”（LR17H270001），浙江省中山医院“新星人才”（2016XXRC02）资助项目

△通讯作者 刘伯一：boyi.liu@foxmail.com；方剑乔：fangjianqiao7532@163.com