PD-1检查点抑制剂治疗中相关的心脏不良反应

祁玲 黄镜

·综述·

PD-1检查点抑制剂治疗中相关的心脏不良反应

祁玲 黄镜

PD-1检查点抑制剂已在结直肠癌治疗中得到客观的疗效，与之伴随的免疫相关的多种不良反应也逐渐引起大家的重视。其中最常见的瘙痒症、甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进等多项靶向药物的不良反应已有明确的研究报道。在强调疗效的同时，严重不良反应对预后是否产生严重影响在免疫治疗中也显得尤为重要。本文就PD-1检查点抑制剂治疗相关的心脏不良反应做一简要综述。

结直肠肿瘤； 不良反应； PD-1抑制剂； 心脏； 免疫治疗

程序性死亡蛋白-1（programmed cell death 1，PD-1）属于B7分子蛋白家族，是一种分子量为50～55 kDa的I型跨膜糖蛋白，主要表达于活化的T淋巴细胞［1］，而其配体PD-L1（programmed death ligand-1）及PD-L2（programmed death ligand-2）多表达于巨噬细胞、单核细胞及黑色素瘤、肺癌等多种肿瘤细胞［2-3］，两者的相互作用，诱导肿瘤抗原特异T细胞凋亡，使肿瘤细胞逃逸免疫调控［4］。目前PD-1检查点抑制剂在错配修复基因缺失型（mismatch repair-defcient，dMMR）结直肠癌等多种实体瘤的研究结果令人鼓舞。伴随其可观疗效，相关的不良反应也也引起了人们关注，如最多见的皮肤症状、甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进等［5］。本文就PD-1检查点抑制剂治疗相关的心脏不良反应做一综述。

一、PD-1检查点抑制剂治疗的相关心脏不良反应的病例报道

现已报道的心脏不良反应病例并不多见，其中一例为单药使用Pembrolizumab治疗转移性黑色素瘤，并达到部分缓解（patial response，PR）的88岁男性患者。有基础心脏冠脉病变病史，在第9次用药后无明显诱因突发晕厥倒地，出现短暂意识丧失，后插管上呼吸机并经4次心脏除颤抢救。超声心动图提示左室心尖室壁运动异常，左室射血分数为45%；而冠脉造影未发现罪犯血管；肌钙蛋白由入院时0.454 ng/ml，升高到峰值2.86 ng/ml，两周后再次降至0.697 ng/ml；肌酸激酶从303 U/L，最高达1 198 U/L，14天后恢复正常。经皮质甾类激素治疗（125 mg，静点4天）后病情好转［6］。

另一例患有葡萄膜黑色素瘤的73岁女性，患者既往没有心、肺、自身免疫及过敏病史。在经基础放化疗病情进展后，开始单药Pembrolizumab治疗。口服第5周期的药物后，患者出现进行性的呼吸困难，查体发现颈静脉怒张、双肺啰音、下肢水肿，化验室结果脑钠肽BNP 928 ng/L，高敏感肌钙蛋白T（hs-TnT）0.63 μg/L。影像学检查肺栓塞、肺炎除外；超声心动图提示左室射血分数30%，且心室不同步；心脏核磁未提示急性的心肌炎或心肌缺血。诊断为急性心衰（NYHA心衰分级 Ⅳ级）。心肌活检后明确为免疫治疗相关心肌炎，该例是以CD8＋T细胞浸润、少数FOXP3＋并有正常T细胞凋亡为明显特征的淋巴细胞型心肌炎。治疗根据ACC/AHA（美国心脏病学会/美国心脏学会）指南，给予AT2受体阻滞剂（candesartan）、β受体阻滞剂（bisoprolol）、醛固酮拮抗剂（spironolactone）、利尿剂（torasemid）及强的松（2 mg/Kg）。两周后，病人临床症状缓解，左室射血分数为52%，化验室检查BNP为154 ng/L，hs-TNT为0.075 μg/L。患者停止抗PD-1治疗［7］。

第三例是一位转移性BRAF野生型黑色素瘤的72岁男性，既往有心梗病史，在联用Ipimumab、Nivolumab过程中，患者出现呼吸困难、外周水肿。超声心动图提示左室射血分数由50%降至15%，但并未见心肌缺血。进一步心肌活检提示由淋巴细胞浸润及纤维化构成的心肌间质炎症，并除外病毒感染，诊断为免疫介导的心肌炎，并开始以1 mg/kg开始口服皮质甾类激素治疗。1周后患者临床症状好转，2个月后左室射血分数达到40%［6］。

Lisa Zimmer等［8］在2016年所做的一项关于抗PD-1治疗在神经、呼吸、骨骼肌肉、心脏及眼部的不良反应的分析中，汇集了在德国及瑞士的15个皮肤癌症中心的496例黑色素瘤患者。心脏不良反应包括有Pembrolizumab治疗中出现心房扑动及左心室收缩功能障碍，并有左心室射血分数下降为15～25%，后予口服氢化泼尼松（1.0 mg/kg）治疗，并停用Pembrolizumab，但患者仍因室性心律失常死亡，尸检为心肌炎。另一例为Pembrolizumab相关的窦性心动过速，用琥珀酸美托洛尔治疗可缓解。第3例为Pembrolizumab引起的需要治疗的高血压。第4例为与Pembrolizumab治疗相关的稳定型心绞痛，在停用该药后心绞痛可逐渐缓解。第5例是在Nivolumab治疗中出现的需复苏治疗的心脏停搏。第6例一线使用Nivolumab，17周后无征兆出现心脏停搏，经抢救稳定后，冠状动脉造影提有冠脉病变，但未明确罪犯血管，以高剂量的静脉氢化泼尼松治疗（125 mg/d）后患者症状好转。

二、PD-1检查点抑制剂相关心脏不良反应的体外研究进展

关于PD-1抑制剂对心脏不良反应的机制研究尚未完全清楚［9］，目前研究发现PD-1/PD-L1通路对心脏组织炎症及细胞损害是一种保护因素［10］。在Tarrio等［11］的研究中，CD8＋T细胞模型小鼠中，相较于PD-1＋/＋，PD-1-/-的小鼠通过增强炎症及细胞毒性反应加重了心肌损害。而在CD4＋T细胞的模型中，PD-1-/-的小鼠自身免疫性心肌炎也更严重。

在2001年及2003年由Taku Okazaki等［12-13］完成的实验证实，BALB/c-Pdcd1-/-模型小鼠可因自身产生的IgG抗体，抗心肌细胞表面特异表达的一种33-kDa蛋白而引起扩张性心肌病，并出现严重的心肌收缩功能障碍，最终死于充血性心衰。后继的研究明确该特异表达与心肌表面的33-kDa蛋白即心肌细胞表面影响心肌收缩运动的肌钙蛋白cTnI。BALB/c- Pdcd1-/-模型小鼠自身的IgG抗体与cTnI作用，增强了心肌细胞内的Ca2＋流动，影响心肌细胞的功能并发生心脏扩大，心室壁变薄。之后Goser等人证明在BALB/c及A/J模型小鼠中，导致严重心肌炎的病理因素是针对肌钙蛋白cTnI的免疫反应，而非另一种肌钙蛋白cTnT［14-15］。

在2008年发表的关于PD-1/PD-L1在MRL小鼠模型的研究中，研究者原意探究PD-1/PD-L1通路抑制针对狼疮性肾炎相关疾病时发现，PD-L1缺失的小鼠在进展到肾脏疾病之前就因严重的自身免疫性的心肌炎及肺炎死亡［16］。该研究更进一步证实PD-1/PD-L1是对心肺炎症机制的保护因素。2010有研究再次证明在MRL-Pdcd1-/-模型小鼠可因自身抗体针对肌球蛋白（cardiac myosin，CM）发生心肌损害，这种自身抗体在心脏、胃、卵巢中均存在，而在心脏滴度最高［17］。

综上，PD-1检查点抑制剂在dMMR结直肠癌的应用已被写入指南，事实上，免疫检查点抑制剂的治疗均可能引起免疫相关的不良反应（immune-related adverse events，ir-AEs）。美国心脏毒性审查和评估委员会（cardiac toxicity review and evaluation committee，CREC）在2002年颁布曲妥珠单抗的心脏毒性标准，2016年欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）发布了《癌症治疗与心血管毒性实用指南》，指南从心脏毒性反应的病理生理到随访预后做了总结。并指出在患者有心脏病史、肌钙蛋白升高、无症状性左室射血分数下降或其他危险因素时，应及时给予预防性心脏保护措施［18］。而关于免疫治疗在心脏毒性反应方面尚无明确诊疗标准。对于是否与用药相关、与患者心脏基础疾病、心脏病高危因素、是否与既往治疗史相关，并与Takotsubo心肌病［19］相鉴别等问题，都需要进行深入的分析研究。在联合免疫治疗药物时，更应密切监测患者心脏及各器官的功能情况。相信免疫治疗相关不良反应的诊疗标准将有待于我们共同探索。

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Cardiotoxicity associated with PD-1 blocking therapy

Qi Ling, Huang Jing.
Department of Medical Oncology, National Cancer Center/Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100021, China

Huang Jing, Email: huangjingwg@163.com

PD-1 checkpoint blocking has been demonstrated objective effcacy in dMMR colorectal tumors, meanwhile more attention has been focused on immune-related adverse event. As hypothyroidism,hyperthyroidism and pruritus are most frequent compared to standard of care approaches have been reported,it should be emphasized that whether serious adverse reactions could affects the prognosis severely in immune treatment while we maximize the curative effect. This review summarizes the cardiotoxicity associated with PD-1 blocking therapy.

Colorectal neoplasms; Side effect; PD-1 blocking; Cardiac; Immunotherapy

2017-02-18）

（本文编辑：刘正）

10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2017.05.011

100021 北京，国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院肿瘤内科

黄镜，Email：huangjingwg@163.com

祁玲, 黄镜.PD-1 检查点抑制剂治疗中相关的心脏不良反应[J/CD]. 中华结直肠疾病电子杂志, 2017, 6(5): 407-409.