万古霉素持续静脉滴注临床研究进展

杜聪梅 张睢扬 王英

·综述·

万古霉素持续静脉滴注临床研究进展

杜聪梅1，2张睢扬1王英1

万古霉素； 持续滴注； 间歇滴注； 谷浓度； 稳态浓度； 负荷剂量

万古霉素(vancomycin)为糖肽类抗菌药物,对革兰阳性菌有强大的杀菌作用，是治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant staphylococcus aureus, MRSA)的首选药物。随着万古霉素的广泛应用，万古霉素最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration, MIC)在临床上出现上升现象，甚至出现万古霉素耐药菌株。如何更加有效的使用万古霉素，既发挥最大临床和微生物疗效，又能减少药物不良反应和耐药率的发生，关键在于制定合理的给药方案。万古霉素持续滴注作为一种静脉给药方案，近期被广泛研究。万古霉素持续静脉滴注时血药浓度比较稳定，不仅使治疗监测及剂量调整变得简单而且可降低治疗成本[1]。万古霉素为时间依赖性抗生素，动物实验表明，万古霉素也有浓度依赖性，因此属于时间依赖型浓度依赖性抗生素，其PK/PD参数为AUC/MIC。就疗效而言，万古霉素既可以间隔给药也可以持续静脉给药[2-4]。本文对万古霉素持续静脉滴注的临床研究进展进行综述。

一、万古霉素持续静脉滴注的临床应用

随着MRSA耐药菌株的增加，万古霉素常规给药方案治疗失败率也逐渐增加，因此优化万古霉素给药方案变得尤为重要。研究表明，在欧洲一些医院持续静脉滴注是万古霉素主要的给药方案[5-7]。在重症监护室里万古霉素标准的给药方案为持续静脉滴注[5]。危重患者一直通过持续静脉滴注治疗MRSA感染来提高万古霉素临床疗效[6]。2013年有研究对比利时105家医院发送调查问卷，调查万古霉素在重症监护室的给药方案，在回复的34家医院中有71%的医院使用持续静脉滴注方案，有20%使用间歇滴注方案，另外还有9%采取两种方案混合使用[7]。

万古霉素持续静脉滴注的广泛应用，说明它比间歇滴注有一定的临床优势：①它能更快的达到稳态血药浓度。最近的一项对神经外科重症监护室患者的研究表明，持续静脉滴注比间歇滴注更快的达到各自的目标血药浓度，且与间歇滴注比快15 h左右[8]；②血药浓度监测变得简单。对于间歇滴注，谷浓度的监测时间是非常重要的，需在已达到稳态浓度并下次给药前30 min监测，不恰当的监测时间是导致万古霉素谷浓度不准确的主要原因[9]。Davis 等[10]研究表明，只有45%的医疗机构在第4剂给药前，监测血清药浓度。Morrison 等[11]的一项回顾性研究发现，41%的万古霉素谷浓度监测太早，平均在最后一次给药后7.6 h，而准确时间应该为最后一次给药后11～11.5 h。这些研究表明万古霉素谷浓度监测时间存在问题，很难准确评价血清浓度和进行相应调整治疗。

而相对于间歇滴注，持续滴注时万古霉素血药浓度监测变得简单，因为持续滴注时需要监测的为达到稳态时的浓度而非谷浓度。Payne等[12]通过对血管外科手术预防性使用万古霉素，并监测血药浓度的研究表明持续静脉滴注组有79%的患者在中位数为2h的监测时间内，血药浓度保持相对稳定。在持续滴注期间，一旦稳定状态达到，稳态血药浓度可随时监测，此外，通过测出的稳态浓度乘以24 h，可准确得出的AUC0-24，减少了间歇滴注估算AUC更费力和不准确的过程[9]。更容易提高临床治疗成功率，改善患者的预后。

二、万古霉素持续静脉滴注与间歇滴注的比较

1. 失败率： Verrall 等[13]比较门诊患者持续静脉滴注与间歇滴注万古霉素治疗MRSA感染临床治疗失败率。结果表明，持续静脉滴注组与间歇滴注组治疗失败率分别为21%和30%，RR为0.701(95%CI，0.432～1.136；P= 0.159)。两者的失败率无差别。在Wysocki等[14]关于MRSA感染的危重症患者的多中心前瞻性实验中，共有160例接受万古霉素治疗感染，在最后的分析中，显示在临床治疗失败率上两者无明显差异。最近的临床研究结果表明：与间歇滴注相比，持续静脉滴注并没有提高临床治愈率，许多研究认为虽然部分研究可得出万古霉素持续静脉滴注比间歇滴注有好的临床疗效，但样本量太少，不足以表现出明显的差异[15]。

2. 肾毒性： 万古霉素肾毒性的定义为：血肌酐增加>0.5 mg/L，或比基础肌酐值增加50%，或者肌酐清除率比基础下降50%[16]。万古霉素耐药性增加与病原体长期暴露于低于最小抑菌浓度的血清药物里有关，因此为使谷浓度达到15～20 mg/L，需要大的日剂量间隔给药，但是高的给药剂量会增加肾毒性。应用目标浓度为20～25 mg/L的持续滴注方法可发挥万古霉素的最大疗效，同时可避免肾毒性发生风险[17]。Ingram 等[18]的研究表明，肾毒性的发生与稳态浓度>28 mg/L有关。Wysocki等[14]的研究表明，持续静脉滴注万古霉素，峰浓度达20～25 mg/L是安全的，同时又有好的临床疗效。

万古霉素持续静脉滴注与间歇滴注对肾毒性方面的差异没有充分的证据及一致的报道。Cataldo 等[19]的meta分析表明，相比于间歇滴注，万古霉素持续静脉滴注有相对小的肾损害风险，即使达到相同的AUC24值，持续静脉滴注会得到相对安全的血清药物浓度。Saugel等[20]的研究也支持此观点；该研究发现使用万古霉素的146例患者中，有19例出现肾毒性，需要肾替代治疗，其中94例持续静脉滴注组有7例，占7%，52例间歇滴注组有12例，占23%(P=0.007)，因此得出持续滴注在肾毒性方面比间歇滴注更安全。

与间歇滴注相比，持续静脉滴注可降低肾毒性的发生率，其原因可能是由于间断滴注输液速度相对较快，用时相对较短，药物在体内可能会达到较高的血药浓度水平；而持续滴注则可使血药浓度保持在一个相对合理且稳定的水平，较间断滴注来说更为缓和、持久，从而降低肾损伤的风险[21]。持续静脉滴注可降低峰浓度，增加谷浓度，减少了间歇滴注中出现的峰-谷浓度变化，一旦稳态浓度达到可保持稳定[19]。最近的一篇Meta分析汇总了2015年6月以前的有关万古霉素持续静脉滴注和间歇滴注对比表明，在10篇关于肾毒性的比较中，只有Saugel的研究证明持续滴注有少的肾毒性，其他的研究表明两者没有明显的差异。因此，有关万古霉素持续静脉滴注和间歇滴注对肾脏的毒性，尚需进一步研究[16]。

3. 病死率： Cataldo 等[19]通过对2011年5月前的6篇关于万古霉素持续滴注与间歇滴注相关文章进行meta分析，得出持续滴注与间歇滴注在病死率方面没有显著差异。而Rello等[22]的研究指出万古霉素持续滴注可减少病死率。同样持续滴注在病死率上与间歇滴注也没有明确的结论。

三、持续静脉滴注稳态浓度

万古霉素药代/药效(PK/PD)动力学参数与药时曲线下面积与最小抑菌浓度(即AUC/MIC)有关。研究表明，万古霉素治疗MRSA时AUC0-24 h/MIC≥400时有较好临床疗效和细菌清除率[23]。由于临床监测AUC0-24 h/MIC比较困难，计算AUC需要测定多个血药浓度，因此监测AUC0-24 h/MIC不易操作实践。美国感染病学会(IDSA)发表的《MRSA临床实践指南》中指出，MRSA感染治疗的关键与万古霉素谷浓度直接相关，因此万古霉素稳态时血药谷浓度可作为AUC0-24 h的替代指标[24]。近年来，由于万古霉素的广泛应用，其对MRSA的最低抑菌浓度(MIC)出现漂移，该学会提出万古霉素谷浓度大于10 mg/L，严重感染时谷浓度可维持在15～20 mg/L，国内的专家共识也支持此观点。而持续滴注时的稳态浓度范围没有明确规定，Neely等[25]的研究指出，万古霉素持续滴注时的稳态药物浓度范围17.5～27.5 mg/L与间歇滴注时谷浓度10～20 mg/L是近似的，对应的AUC0-24 h范围为420～660 mg·h/L。这与AUC0-24 h<700 mg·h/L 有相对小的肾毒性风险一致。此外有研究也指出当万古霉素稳态浓度≥28 mg/L，肾毒性的发生率明显增加达71.4%，而当浓度<28 mg/L，风险降为11.6%[17]。

四、万古霉素负荷剂量

万古霉素的疗效依赖稳态药物浓度，而关注稳态浓度会忽略在达到稳态浓度前的一段时间病原体间歇暴露在亚治疗浓度里。对于重症患者，适当的PK/PD目标浓度在抗菌治疗的第一个24 h内迅速达到是必须的。因为暴露在亚治疗浓度期间可能会导致菌株耐药[26]。重症患者，由于表观分布容积增加，抗生素应用一定的负荷剂量，可以缩短达到目标浓度的时间，提高抗生素疗效[27]。

对于败血症早期、烧伤、外伤等年轻健康患者，早期的高代谢状态可使得肾血流量增加，从而使肾的肌酐清除率增加(CrCl >130 ml/min/1.73 m2)；由于万古霉素80%～90%经肾清除，此时万古霉素的清除率也增加，这就要求高的给药剂量[28]。因此持续滴注前的负荷剂量是必须的，尤其对于危重症患者[29]。危重症患者，因其血管内皮细胞的通透性增加，其细胞外液增加，导致其表观分布容积增加，万古霉素是水溶性抗生素，表观分布容积的改变，可引起其血药浓度的改变，影响其疗效[21]。Tafelski等[30]的一项研究表明，以10～20 mg/L 谷浓度为目标，用负荷剂量加持续滴注，1 d达到稳态谷浓度；不用负荷剂量间歇滴注，3d达到较低的稳态谷浓度。因此持续静脉滴注比间歇滴注更可能达到目标浓度，从而发挥抗菌作用。

对于严重及耐药菌株的感染，要想获得最大的治疗成功率，及早的治疗及开始治疗时的血药浓度，即足以杀死敏感的和耐药的病原体是非常重要的[28]。这要求高的负荷剂量和维持剂量。研究表明，对于肾功能正常的败血症患者，万古霉素稳态浓度要想达到20～30 mg/L，需给予35 mg/kg的负荷剂量和25 mg/kg的日剂量。薛敬一等[21]对重症监护室万古霉素持续滴注的研究表明，在平均日剂量960 mg(526～1 723 mg)，血药浓度在亚治疗浓度(<15 mg/L)的比例分别为第1天(44%)，第2天(29%)，第3天(23%)，导致此现象的原因之一为低的起始剂量。因此高起始剂量的持续静脉滴注方案可减少致病菌暴露于亚治疗浓度的比率，提高治疗成功率。这与近期的一项回顾性研究结果是相同的，该研究指出危重症患者的表观分布容积增加，为达到目标浓度水平，3 000 mg的日剂量是必须的[31]。

随着万古霉素持续滴注临床应用经验的增加，持续滴注的剂量和监控方法将变得更加明确及规范。万古霉素持续滴注在成人患者尤其是危重症患者的应用已经得到足够的数据支持,但是这种给药方案依然需要大量临床研究进一步论证。

1 James JK, Palmer SM, Levine DP, et al. Comparison of conventional dosing versus continuous-infusion vancomycin therapy for patients with suspected or documented gram-positive infections[J]. Antimicrob Agents Chemother, 1996, 40(3): 696-700.

2 Roberts JA, Lipman J, Blot S, et al. Better outcomes through continuous infusion of time-dependent antibiotics to critically ill patients?[J]. Curr Opin Crit Care, 2008, 14(4): 390-396.

3 Knudsen JD, Fuursted K, Raber S, et al. Pharmacodynamics of Glycopeptides in the Mouse, Peritonitis Model of Streptococcus pneumoniae, or Staphylococcus aureus Infection[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2000, 44(5): 1247-1254.

4 Ampe E, Delaere B, Hecq JD, et al. Implementation of a protocol for administration of vancomycin by continuous infusion: pharmacokinetic, pharmacodynamic and toxicological aspects.[J]. Int J Antimicrob Agents, 2013, 41(5): 439-446.

5 Saugel B, Gramm C, Wagner JY, et al. Evaluation of a dosing regimen for continuous vancomycin infusion in critically ill patients: An observational study in intensive care unit patients [J]. J Crit Care, 2014, 29(3): 351-355.

6 Pea F, Furlanut M, Negri C, et al. Prospectively validated dosing nomograms for maximizing the pharmacodynamics of vancomycin administered by continuous infusion in critically ill patients[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2009, 53(5): 1863-1867.

7 Buyle FM, Decruyenaere J, Waele JD, et al. A survey of beta-lactam antibiotics and vancomycin dosing strategies in intensive care units and general wards in Belgian hospitals[J]. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2013, 32(6): 763-768.

8 Hong LT, Goolsby TA, Sherman DS, et al. Continuous infusion vs intermittent vancomycin in neurosurgical intensive care unit patients [J]. J Crit Care, 2015, 30(5): 1153.e1-1153.e6.

9 Waineo MF, Kuhn TC, Brown DL. The pharmacokinetic/pharmacodynamic rationale for administering vancomycin via continuous infusion.[J]. J Clin Pharm Ther, 2015, 40(3): 259-265.

10 Davis SL, Scheetz MH, Bosso JA, et al. Adherence to the 2009 consensus guidelines for vancomycin dosing and monitoring practices: a cross-sectional survey of U.S. hospitals[J]. Pharmacotherapy, 2013, 33(12): 1256-1263.

11 Morrison AP, Melanson SE, Carty MG, et al. What proportion of vancomycin trough levels are drawn too early?: frequency and impact on clinical actions.[J]. Am J Clin Pathol, 2012, 137(3): 472-478.

12 Payne CJ, Thomson AH, Stearns AT, et al. Pharmacokinetics and tissue penetration of vancomycin continuous infusion as prophylaxis for vascular surgery[J]. J Antimicrob Chemother, 2011, 66(11): 2624-2627.

13 Verrall A, Llorin R, Lye D, et al. Efficacy of Continuous Infusion Vancomycinfor the outpatient treatment of Methicillin-ResistantStaphylococcus aureus Infections[C]// Infectious Diseases Society of America. 2011.

14 Wysocki M, Delatour F, Faurisson F, et al. Continuous versus Intermittent Infusion of Vancomycin in Severe Staphylococcal Infections: Prospective Multicenter Randomized Study[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2001, 45(9): 2460-2167.

15 Dimondi VP, Rafferty K. Review of continuous-infusion vancomycin[J]. Ann Pharmacother, 2013, 47(2): 219-227.

16 Hao JJ, Chen H, Zhou JX. Continuous versus intermittent infusion of vancomycin in adult patients: A systematic review and meta-analysis[J]. Int J Antimicrob Agents, 2016, 47(1): 28-35.

17 Jeurissen A, Sluyts I, Rutsaert R. A higher dose of vancomycin in continuous infusion is needed in critically ill patients[J]. Int J Antimicrob Agents, 2011, 37(1): 75-77.

18 Ingram P, Lye DC,Tambyah PA, et al. Risk Factors for Nephrotoxicity associated with Continuous Vancomycin Infusion in Outpatient Parenteral Antibiotic Therapy[J]. J Antimicrob Chemother, 2008, 62(1): 168-171.

19 Cataldo MA, Tacconelli E, Grilli E, et al. Continuous versus intermittent infusion of vancomycin for the treatment of Gram-positive infections: systematic review and meta-analysis.[J]. J Antimicrob Chemother, 2012, 67(1): 17-24.

20 Saugel B, Nowack MC, Hapfelmeier A, et al. Continuous intravenous administration of vancomycin in medical intensive care unit patients [J]. J Crit Care, 2012, 28(1): 9-13.

21 薛敬一, 徐晓涵, 陈恳, 等. 万古霉素持续输注与间断输注的系统评价与Meta分析[J]. 中国临床药理学杂志, 2015, (13): 1348-1352.

22 Rello J, Sole-Violan J, Sa-Borges M, et al. Pneumonia caused by oxacillin-resistant Staphylococcus aureus treated with glycopeptides.[J]. Critical Care Medicine, 2005, 33(9): 1983-1987.

23 Rybak MJ, Lomaestro BM, Rotschafer JC, et al. Therapeutic monitoring of vancomycin in adults summary of consensus recommendations from the American Society of Health-System Pharmacists, the Infectious Diseases Society of America, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists[J]. Pharmacotherapy, 2009, 29(29): 1275-1279.

24 Sakoulas G, Moise-Broder PA, Schentag J, et al. Relationship of MIC and Bactericidal Activity to Efficacy of Vancomycin for Treatment of Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Bacteremia[J]. J Clin Microbiol, 2004, 42(6): 2398-2402.

25 Neely MN, Youn G, Jones B, et al. Are vancomycin trough concentrations adequate for optimal dosing?[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2014, 58(1): 309-316.

26 Martinez MN, Papich MG, Drusano GL. Dosing Regimen Matters: the Importance of Early Intervention and Rapid Attainment of the Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Target[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2012, 56(6): 2795-2805.

27 De Waele JJ, Lipman J, Carlier M, et al. Subtleties in practical application of prolonged infusion of β-lactam antibiotics[J]. Int J Antimicrob Agents, 2015, 45(5): 461-463.

28 Baptista JP, Sousa E, Martins PJ, et al. Augmented renal clearance in septic patients and implications for vancomycin optimisation[J]. Int J Antimicrob Agents, 2012, 39(5): 420-423.

29 Roberts JA, Taccone FS, Udy AA, et al. Vancomycin Dosing in Critically Ⅲ Patients: Robust Methods for Improved Continuous-Infusion Regimens[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2011, 55(6): 2704-2709.

30 Tafelski S, Nachtigall I, Troeger U, et al. Observational clinical study on the effects of different dosing regimens on vancomycin target levels in critically ill patients: Continuous versus intermittent application[J]. J Infect Public Health, 2015, 8(4): 355-363.

31 Jeurissen A, Sluyts I, Rutsaert R. A higher dose of vancomycin in continuous infusion is needed in critically ill patients[J]. Int J Antimicrob Agents, 2011, 37(1): 75-77.

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2017.06.029

100088 北京，中国人民解放军火箭军总医院呼吸科1

215006 苏州，苏州大学研究生院2

王英， Email： lilywang0701@sina.cn

R563

A

2016-12-23)

黄红稷)

杜聪梅，张睢扬，王英. 万古霉素持续静脉滴注临床研究进展[J/CD]. 中华肺部疾病杂志(电子版)， 2017， 10(6)： 746-748.