脑钠肽和N-末端脑钠肽前体在慢性肺源性心脏病中的应用价值

赵妍 孙耕耘

·综述·

脑钠肽和N-末端脑钠肽前体在慢性肺源性心脏病中的应用价值

赵妍1孙耕耘2

肺源性心脏病； 脑钠肽

慢性肺源性心脏病(简称肺心病)是呼吸系统的一种常见病，主要由支气管-肺组织、肺血管、胸廓病变引起，长期低氧血症和高碳酸血症导致肺小血管持续收缩、痉挛，肺血管阻力增高，引起肺动脉高压，右心负荷增加和右心室肥厚，右心功能失代偿最终发展为右心衰竭乃至全心衰竭；其中，慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是引起肺心病最常见的呼吸系统疾病。

随着我国人口老龄化，同时环境污染、吸烟等综合因素的影响，肺心病发病率逐年升高，在肺心病心、肺功能失代偿期，常合并多脏器功能衰竭，患者生活质量明显下降，病死率较高，多预后不良，因此，对肺心病的早期诊断和治疗至关重要。临床研究发现脑钠肽(B-type brain natriuretic peptide, BNP)和N-末端脑钠肽前体(N-terminal pro-brain natriuretic peptide, NT-proBNP)在肺心病的代偿期和失代偿期均有不同程度的升高，动态监测血浆BNP和NT-proBNP的水平有利于肺心病的诊断、判断严重程度、指导治疗和改善预后[1-3]。

一、BNP 和NT-proBNP的结构和功能

BNP 和NT-proBNP属于利钠钛家族，主要是由左、右心室受到压力和容量负荷增加时分泌的肽类激素，源于心室肌细胞受刺激后合成的含134个氨基酸残基的脑钠肽原前体(prepro-BNP)，随后形成含108个氨基酸残基的脑钠肽前体(proBNP)，进入血液循环后被内切酶裂解为含76个氨基酸的、无活性的NT-proBNP和含有32个氨基酸的、有活性的BNP，后者第7位和第23位氨基酸残基通过二硫键相连形成一个由17个氨基酸残基的组成的环状结构，为BNP的功能域。人类BNP主要存在于右心房，而心脏释放的BNP主要来自心室肌，正常情况下较少分泌，但在心室容量扩张和压力负荷增加导致室壁张力增高时，心室肌大量分泌产生BNP[4]。

BNP主要生理作用是利钠、利尿，舒张血管，降低肺循环和外周循环的血管阻力，抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)的体液潴留及缩血管效应，拮抗交感神经系统的过度激活及其对心脏的毒性作用，参与调节血压、血容量及水盐代谢平衡等多种作用，从而维持循环系统的稳态。NT-proBNP虽无功能，与BNP相比，NT-proBNP具有分子量大，半衰期长，血浆浓度明显高于BNP，且影响因素少，体外较稳定，能更好的反映心功能受损的程度和判断预后[4-5]。

二、BNP 和NT-proBNP在肺心病中的应用

COPD是导致肺心病的最常见的呼吸系统疾病，长期慢性缺氧、二氧化碳(carbon dioxide, CO2)潴留引起肺循环阻力增加，肺动脉压力增高，最终引起右心肥厚和右心衰竭。由于COPD急性加重并发肺心病的患者病情变化快，具有较高的病死率。临床上出现咳嗽、咳痰量增多、出现脓性痰等呼吸道症状提示肺部原有疾病加重，出现端坐呼吸、夜间阵发性呼吸困难、肝大、水肿、液体潴留等症状和体征提示心功能不全。但是老年患者，由于临床症状和体征不典型、特异性差，患者主观判断能力差，早期加强对患者病情的评估对肺心病的诊断和治疗至关重要。

血浆BNP 和NT-proBNP是反映左心功能不全的敏感指标[6]，研究发现，血浆BNP 和NT-proBNP在COPD、不明原因的呼吸困难、肺心病、肺动脉高压、肺栓塞的患者中均有不同程度的升高[1-4,7]；Chen等[8]发现NT-proBNP水平在COPD急性加重期显著高于稳定期患者，COPD合并肺心病心衰患者中，NT-proBNP水平越高，心功能分级越高，当NT-proBNP>1 000 ng/L或更高时，强烈提示COPD患者需住院治疗，NT-proBNP水平可作为预测COPD合并肺心病心衰患者发生终点事件的独立预测因子。Nishimura等[9]发现血浆BNP水平在COPD稳定期升高幅度低于急性加重期及合并心衰的患者。Pavasini等[10]应用Meta分析观察2 788例COPD患者利钠钛水平与病因死亡率之间的关联性，结果显示：升高的NT-proBNP水平与COPD患者的病死率显著相关，无论患者是否处于稳定期或是急性加重期，均可通过测量血浆NT-proBNP水平对病死率进行预测，NT-proBNP可作为COPD患者判断预后的生物学标志物。

BNP水平的变化与心室容量、压力负荷的增加、心功能等密切相关。肺心病可能引起血浆BNP和NT-proBNP升高的机制尚不明确，可能与以下因素[11-12]有关：①肺心病多由于慢性肺部疾病长期缺氧、高碳酸血症(hypercapnia)、呼吸性酸中毒(respiratory acidosis)导致肺小血管异常持续收缩、痉挛，肺血管阻力增加，肺动脉压力升高，右心室容量和压力负荷增加，室壁张力增高，导致BNP合成和分泌增多；②肺心病多有缺氧、CO2潴留，长期慢性缺氧引起促红素增多，代偿性红细胞增生，血容量增多，血液粘滞性增加，右室容量负荷增加，刺激BNP的合成和分泌；③肺循环为BNP的主要代谢场所，肺心病患者肺毛细血管床多损害严重导致数量严重减少，使得肺脏对BNP的清除能力明显下降。NT-proBNP主要经肾脏清除，缺氧引起肾血管收缩，肾小球滤过率下降，NT-proBNP清除减少；④慢性炎症反应和炎症介质(如IL-1、IL-6、TNF-α等)释放、交感神经系统兴奋促使BNP释放增加；以上都可能是肺心病患者BNP和NT-proBNP升高的原因，参与肺心病的病理生理变化。

研究发现，在肺心病左心射血分数(left ventricular ejection fraction, LVEF)正常的患者中，血浆BNP 和NT-proBNP水平也显著升高；Adrish等[13]发现LVEF正常的COPD急性加重患者，NT-proBNP水平明显升高，且浓度水平与COPD合并肺心病右心功能不全的严重程度呈正相关，入院时NT-proBNP水平升高的患者病情更为严重，需入住重症监护病房，住院时间也明显延长； Vallabhajosyula等[14]回顾性分析了550例LVEF≥40%的COPD急性加重患者，将血浆BNP水平变化与住院期间发生不良事件的风险进行相关性研究，发生不良事件与未发生不良事件的患者相比，前者BNP水平明显高于后者，其中不良事件包括需要无创或有创机械通气、需要入住重症监护病房甚至死亡等。以上提示，将左心功能不全的因素排除后，检测BNP和NT-proBNP水平可用于COPD合并肺心病患者右心功能不全的诊断、判断严重程度和评估预后。

血浆BNP 和NT-proBNP水平在肺心病患者治疗过程中可存在一定的变化，其水平可随着病情的好转而呈现下降趋势，甚至恢复正常。付祥玲等[15]回顾性分析了120例肺心病合并II型呼吸衰竭患者的临床资料，随机分成常规治疗组和无创通气组，观察两组治疗前后NT-proBNP水平与动脉血氧分压(partial pressure of oxygen, PaO2)、动脉血二氧化碳分压(partial pressure of CO2, PaCO2)之间的变化关系，结果显示两组治疗前NT-proBNP水平[(823±148) ng/L]均明显升高，伴有PaO2[(54±5) mmHg]下降，PaCO2[(77±5) mmHg]升高，经有效抗感染、吸氧及无创通气治疗后，常规治疗组和无创通气组NT-proBNP水平分别为(342±107)、(275±81) ng/L，PaO2(68±5)、(86±7) mmHg，PaCO2(65±5)、(48±3) mmHg，无创通气组患者NT-proBNP下降更显著，可能是通过升高胸腔内压降低心室跨壁压，心室壁张力减少，同时静脉回心血量减少，从而减轻左、右心室负荷，故治疗效果更明显，NT-proBNP下降更显著。应用利尿剂和或血管扩张剂等药物可使COPD急性加重期患者血浆BNP水平显著下降，二者联合使用BNP水平降低更明显[16]。以上提示动态监测血浆BNP 和NT-proBNP水平可用于肺心病治疗效果的评估，对于及早发现病情严重程度、及时有效治疗有重要的临床意义。

三、BNP 和rhBNP可参与并指导肺心病的治疗

肺心病病理生理变化过程中，不仅有肺动脉高压，右心负荷加重，同时伴有神经-体液因子的的激活，主要为RAAS系统和交感神经系统的激活，神经内分泌的过度激活加剧心衰恶化，在心功能不全的发生发展起重要作用；BNP是RAAS系统的天然拮抗剂，抑制肾素和醛固酮的分泌，增加钠和水的排泄、舒张肺循环和体循环血管、降低肺动脉压力和心脏前后负荷、增加心输出量等作用，参与血压、血容量和水盐平衡的调节[4-5]；肺心病心功能不全患者血浆BNP水平显著升高，但因其在体内半衰期短、生物活性降低而限制了临床应用。

重组人脑利钠肽(recombinant human brain natriuretic peptide, rhBNP)是人工合成的生物制剂，和BNP具有相似的化学结构和生物学效应，慢性心衰急性加重期患者可能存在内源性BNP水平的不足和BNP抵抗，静脉输入rhBNP可增加血循环中BNP的水平，因此，给予外源性BNP治疗慢性心衰急性加重期可产生明显的血管舒张效应，改善血流动力学，缓解临床症状[17-18]；rhBNP与特异性利钠肽受体结合，不仅增加肺心病患者体内的一氧化氮(nitric oxide, NO)和环磷酸鸟苷(cyclic guanosine monophosphate, cGMP)水平，后者通过增加钾离子通道，共同舒张肺血管，降低肺动脉压力，还可拮抗RAAS系统活性和明显的利尿作用。此外，rhBNP不影响心肌收缩力，不增加心肌氧耗，扩张动静脉，从而降低心脏前后负荷，改善肺心病患者右心功能不全的临床表现[19-21]。孙娟等[21]将入选的60例肺心病心衰患者随机分成两组，观察两组患者应用rhBNP治疗前后在心功能、平均肺动脉压力(mPAP)和血浆NT-proBNP水平的变化，结果显示rhBNP能有效改善肺心病患者的心功能，有效降低肺动脉压力及血浆NT-proBNP水平，对肺心病心力衰竭患者有较好的疗效，可作为治疗肺心病心衰的临床用药。Bocchi等[22]发现应用rhBNP可增加心衰患者肺通气功能，降低肺血管阻力和肺动脉高压，增加心输出量，显著改善心功能不全的症状。此外，研究发现，应用rhBNP可通过上调抗氧化酶的活性拮抗氧化应激及抑制NF-κB途径介导的炎症反应减轻严重创伤(severe trauma)、失血性休克(hemorrhagic shock)等导致的急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)[23]。而炎症反应是肺心病发生发展过程中的重要机制，rhBNP是否通过上述途径抑制炎症反应参与肺心病的治疗有待进一步研究。

综上所述，血浆BNP和NT-proBNP水平对肺心病心功能不全的诊断有较高的敏感性和特异性，对诊断肺心病急性加重、评估病情严重程度、判断预后等方面均具有重要参考价值，监测BNP和NT-proBNP的动态变化对诊治肺心病急性加重有更好的疗效，有利于临床医师准确评估病情，指导治疗，rhBNP能有效降低肺动脉压力，改善心功能，为治疗肺心病心力衰竭提供了新的方向。

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10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2017.06.027

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2017-05-24)

王亚南)

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