引领全球精准医学发展推动健康中国2030建设

张华 詹启敏

中国医学科学院北京协和医学院，北京东城区东单三条5号 100730

1 健康事业与中国梦、全民小康：国人健康面临的挑战

健康是老百姓的基本需求；当前，在重大疾病方面，中国面临着巨大的挑战：每年有310万癌症新增案例，220万癌症死亡案例；每年300万心血管疾病死亡案例，我们国家有高血压患者2.6亿；超过1亿人数的糖尿病患者以及1.5亿潜在糖尿病患者群；此外，我国有80万HIV感染者，8千万乙肝病毒携带者，活动性结核病550万，这仅次于印度[1]。

健康问题是全面健康小康社会迫切需要解决的问题。2014年12月，习近平主席在调研农村医疗卫生事业发展时指出：“没有全民健康，就没有全面小康”。“健康梦”是“中国梦”最为重要的一部分。2016年5月30日全国科技创新大会,习近平总书记指出，我国科技事业发展的目标是，到2020年时使我国进入创新型国家行列，到2030年时使我国进入创新型国家前列，到新中国成立100年时使我国成为世界科技强国。2016年8月19日至20日全国卫生与健康大会，习近平总书记强调，没有全民健康，就没有全面小康。要把人民健康放在优先发展的战略地位。

在医学科技领域成为全球领导者是所有国家梦寐以求的目标之一，美国走在最前列，中国紧随其后，甚至可能在意想不到的时刻夺走美国的宝座。抓住机遇、引领全球精准医学发展，中国医学科技创新的脚步从未停止，终将令那些希望看到中国计划落空的人们震惊。

健康事业的重要性体现以下几个方面：健康事业是创造良好社会经济发展环境的重要支撑；是构建社会主义和谐社会的基础要素；是扩大内需推动经济发展的重要杠杆；也是国家提出调整经济结构、转变经济增长方式的重要杠杆。

医药卫生事业关系亿万人民健康，关系国家前途和民族未来，是一个十分重大的民生问题。2015年是我国第十二个五年计划收官之年，2016年将进入国家第十三个五年计划，国家层面上制定了一些大的计划，其中包括中国医学科技发展规划，生物技术发展规划，精准医学发展规划等。

2 健康事业发展需要科技支撑

当前，伟大的国家正站在一个新的历史起点上，党的十八大提出了“两个一百年”的奋斗目标，习近平总书记提出了实现中华民族伟大复兴的“中国梦”。“中国梦”是由千千万万个梦想组成，“健康梦”是“中国梦”在卫生事业中的具体目标，“健康梦”托起“中国梦”，建设“健康中国”是我们义不容辞的责任，也是对实现“中国梦”的最大贡献。习近平总书记强调，要最大限度调动科技人才创新积极性，尊重科技人才创新自主权，大力营造勇于创新、鼓励成功、宽容失败的社会氛围。科技界要共同努力，树立强烈的创新自信，敢于质疑现有理论，勇于开拓新的方向，不断在攻坚克难中追求卓越。

人民群众对于健康的期待，就是我国卫生事业发展方向；卫生健康事业要发展，必须通过科技水平的提高才能改变。通过国家863计划、973计划、支撑计划、科技重大专项、行业专项等经费支持，我国近30年来在基因组测序技术、疾病发病机制、临床疾病分子分型与诊治标记物、药物设计靶点、临床队列与生物医学大数据等方面有了相当的积累与发展，形成了一批有实力参与国际同领域竞争的基地与研究团队，特别是我国的基因测序能力居国际先进水平。这为我国开展医学研究与应用奠定了人才、技术基础。

3 精准医学发展的战略意义

3.1 精准医学发展是国际医学发展前沿：美国提出精准医学的时代背景

2015年1月20日晚，美国总统奥巴马在国情咨文演讲中提出了“精准医学”计划（Precision Medicine Initiative）：“我希望能够消除小儿麻痹症，开创人类基因组医学的新时代——提供及时、正确的治疗。我提出一个“精准医学”计划，希望使我们更接近治愈癌症和糖尿病等疾病，使我们所有人获得个体基因信息从而保护自己和家人的健康。”他呼吁，美国要增加医学研究经费，推动个体化基因组学研究，依据个人基因信息为癌症及其他疾病患者制定个体医疗方案。由于利用个体基因信息能有效找到患者病因，因此可省下目前花在无效药物上的数百亿美元。如果有人期望美国出现一个新国家精确医学研究所，并和其他27个研究所一起,构成美国国家卫生研究院（National institutes of Health,NIH），那么他可能会失望。但可以预期的是基因组测序会有更广阔的市场。比如，Illumina公司的股价就在收盘前上涨了7%。什么样的研究项目可以得到NIH资助？NIH主任Francis Collins提到几个NIH资助项目：细针穿刺肿瘤表面标志蛋白识别技术；智能化基因组变异分析；基于基因型而非组织类型的肿瘤分类新方法。它们都贴有“精准医学”的标签。最近NIH的预算提案中表明2015年的四个主要关注点。第二个关注点就是“精准医学”。“精准医学”指的是：根据每个患者的个人特征量体裁衣式地制定个性化治疗方案，NIH将通过各种策略来对精确医学进行解读。这其中一个技术亮点就是“组织芯片技术”即通过高通量测序从微观水平辅助药物监测。根据提案，由国家转化科学中心领导15个国家卫生研究中心共同参与这项“芯片测序技术”。解密个体的基因多样性或许有助于更好地进行个体化治疗。但是在得知更多的细节以及看到资助发放之前，无法确定“组织芯片”研究,或其他类型的研究是否会促进该项目的发展。

“精准医学”-精准医疗计划将储存超过100万不同种族美国人的生物、环境、遗传和社会信息，将会是美国最大的生物样本库。生物样本库是指虚拟的数据库或者用于科研的生物、遗传和环境方面的数据或样本的储存机构。一项新的精准医疗计划即将启动来使我们离治愈像癌症和糖尿病之类的疾病更近一步。根据美国国立卫生研究院（NIH）的公布，该计划将招募不同领域的专家来使得这些基因组的、环境的、生活方式和电子医疗记录信息更好的被科研者们所使用。随着该生物样本库的发展。一个巨大的纵向数据库将对成千上万的科研者、数学家和统计学家开放，从而为进一步诠释疾病和健康的机理提供条件。精准医疗计划的重点旨在发展一种新的医疗模式—精准医疗模式。精准医疗的原理是鉴定出不同的人群，由于遗传标记物、环境或蛋白标记物不同，会怎样以一种已知形式对特定治疗起反应。这项计划一旦成功，将淘汰掉现在靠猜测的盲目用药模式。新药的研发将会简化、成本降低，最终形成更加安全、更加便宜的用药和治疗方式。为了加快成果产出，该计划提议用NIH资金收集医院、综合院校以及私人机构已有的数据信息，在上周发布的报告中，NIH已经确定了50个大型的研究队列，这50个研究队列将有可能被纳入该样本库的数据库中。如此算来，该数据库包含了来自65项研究的超过1230万人的信息。NIH随后在官方报道中指出，“参与者将有权利选择是以终身还是间断性再续订的形式将他们的健康信息捐献给样本库”。意味着样本库的信息将在参与者个人的控制下，这是该计划中非常重要的组成部分。目前很多大型的研究项目因为之前有意或者无意的对少数人群信息的滥用，已经很难再采集到这些人群的信息了，报道建议参与者能在一定程度上实时使用和掌控他们自己的数据，即“门户和仪表板”模式—参与者个人和他们的医生都能使用他们的信息。总之，为了使这个样本库发挥出最大的效用，它必须代表美国的经济、遗传、文化和环境。

在其他国家也存在类似的生物样本库。其中最早期的大型遗传样本库之一就是1990年初在冰岛成立的deCODE样本库。当时，deCODE样本库的建立是革命性的，基因测序技术还是全新的，也没有任何人基因图谱的绘制。冰岛的人口总数少于50万，并且是高度均一的，在冰岛的很多人甚至可以追溯到他们一千年前的祖先。像这样一个小型的、均一化的人群，在遗传研究的早期，大大简化了疾病相关基因的鉴定过程。但是，随着最近20年来基因测序以及数据加工变得更快、更便宜，比较一百万美国人的数据已经存在了，招募更多一百万人的方法也更简单了。当然也会有很多的障碍和困难。例如：如何比较不同来源、用不同方式采集的数据，以及可能要面临公众不支持的困境。但是，从生物医药的前景，像这样一个代表了美国在遗传、文化、环境方面各异的人群的大型样本库的重要性是很难被低估的。该样本库在数量上、以及人种覆盖面上，都不像以前其他任何地方的任何样本库。可能在20年后，因为这个新的样本库而发掘的信息将变革整个世界的生物医药科学和研究。

3.2 精准医学是公众对健康的需求：精准医学面临的挑战

精准医学是应用现代遗传技术，分子影像技术，生物信息技术结合患者生活环境和临床数据实现精准的治疗与诊断，制定具有个性化的疾病预防和治疗方案。那么，精准医学为何在今天在大规模推行？首先是人类基因组测序技术的革新，生物医学分析技术的进步，以及大数据分析工具的出现；此外，生物芯片技术、蛋白质组学技术、代谢组学技术、分子影像、微创技术等技术的发展推动了精准医学时代的到来。

精准医学引起中央高层领导高度关注，美国提出精准医学背后的原因是什么？作者认为美国提出精准医学的时代背景主要包括：精准医学是引领医学发展的前沿，可以推动美国经济发展；此外，精准医学的提出在一定程度上弥补奥巴马之前在医改工作上的一些不成功。美国总统奥巴马提出开展“精准医学计划”，随后引发全球广泛关注。2015年3月，我国科技部首次召开精准医学战略专家会议，计划启动精准医疗计划，精准医疗拟被列为“十三五”健康保障发展问题研究的重大专项之一，这也意味着精准医学时代已经到来。

当前，国际上精准医学面临诸多挑战[2-6]；对于中国开展精准医疗计划，具有诸多优势的同时，又面临者多重挑战，例如创新能力不足、合作对接系统不完善以及监管机制和法律法规不全面等。精准医学是一种基于患者“定制”的医疗模式，在这种模式下，医疗的决策、实施等都是针对每一个患者个体特征而制定的，疾病的诊断和治疗是在合理选择患者自己的遗传、分子或细胞学信息的基础上进行的。精准医学本质上是通过基因组、蛋白质组等组学技术和医学前沿技术，对于大样本人群与特定疾病类型进行生物标记物的分析与鉴定、验证与应用，从而精确寻找到疾病的原因和治疗的靶点，并对一种疾病不同状态和过程进行精确亚分类，最终实现对于疾病和特定患者进行个性化精准治疗的目的，提高疾病诊治与预防的效益。基因组是人类基因的总和，要了解基因组的信息，需要对基因组进行测序，称为“全基因组”测序。现代的医学诊断模式，一般是症状体征+辅助检查+影像学资料，具有相同或者相似症状指标的患者，将使用同样的治疗方案。然而，近年的临床观察发现，虽然具有相同症状，但是不同患者的个体差异很大，而这些差异跟患者本身的基因背景有直接的关系。不同人的基因型不一样，可能对同一药物有着不同的药代动力学和药效动力学特点，而造成不同的用药效果，这些都是传统的医疗体系不具备的。事实上药物毒副作用也是临床上需要面对的问题。针对基因的个体用药，对药物的代谢和毒理进行很好的评估，那么就可以达到既有效又安全的理想用药效果。真正的精准医学是先掌握基因组信息，一旦出现疾病症状就可以针对性治疗，甚至预防疾病的发生。全基因组测序针对个人医疗的意义在于，我们可以直接诊断几乎所有已知的遗传病，可以了解药物代谢相关的基因并评估药效，可以了解已知的性状特征，可以对复杂疾病的风险进行评估。

精准医学理念的提出是集合了诸多现代医学科技发展的知识与技术体系，体现了医学科学发展趋势，也代表了临床实践发展的方向；我们也有理由相信精准医学的提出以及推广必定会带来一场新的医疗革命并将深刻影响未来医疗模式。

3.3 我国发展精准医学的指导思想、重点任务

在我国，发展精准医疗的指导思想包括贯彻创新驱动发展战略，面向我国重大疾病防治和人口健康保障需求，与深化医疗卫生体系改革紧密结合，与发展生物医药和健康服务等新兴产业紧密结合，发挥举国体制优势和市场配置资源决定性作用，通过政府推动、科技支撑和体系建立，提升自主创新能力，形成引领世界的精准医学发展的有效力量和途径。

中国精准医疗的重点任务将分两步走，2016～2020年：组织实施“中国精准医学”科技重点专项，重点开展恶性肿瘤、高血压、糖尿病、出生缺陷和罕见病的精准防治治疗；加强创新能力、监管法规、保障体系建设；2021～2030年：组织实施“中国精准医学”科技重大专项，在已建研究体系基础上，扩展到其他重要疾病领域。

精准医学服务国家将开展的大型健康计划项目，主要从“看得起、看得好、看得上、少生病”的需求为出发点，从以下方面入手：①医药产品国产化：加快先进医疗器械进口替代降低诊疗成本；②前沿技术临床转化：发展精准医学等前沿技术，提升诊疗技术水平；③疾病诊疗规范化：提高基层规范化诊疗水平，提高基层医疗水平；④医疗服务协同化：优化医疗服务模式，改善就医难题；⑤健康服务个性化：加快培育大健康产业，带动经济增长。

此外，要推行创新与创业融合发展，实施科技创业者行动；百万医师基层服务创业行动；新型服务模式创业行动等。

3.4 我国传统医学的精准医学的哲学思想：异病同治、同病异治

同病异治、异病同治，实际上1000多年前，我们的医学老祖宗就已经把精准医学、把个性化治疗提出来了，但以前多是经验的积累，现在则需要国际化和科学化的过程。从美国提供的报告材料来看，精准医学涉及三个方面，一是人类基因组测序技术的革新；二是生物医学分析技术的进步，包括分子影像、导航等；还有大数据；还包括生物芯片和蛋白质技术的发展，还有微创技术等，把精准医学作为一个完整的学科推进起来，最后形成精准治疗，可以增加疗效、降低不足率和费用。

曹雪涛院士表示，“医学的发展离不开一个主题，就是怎样更好地为患者服务。精准医学和我们老祖宗提出的辨证施治，同病不同治，或者是同人不同治，这些理念都是相通的，只不过是他们寻找到了‘利器’，就是精准测序了解患者发病的机制。但精准医学是个系统工程，通过全面认识疾病的状态，对整个医疗过程和临床实践进行最优化的诊治。因为分析精准原因以后，有没有真正的利器去实施患者的治疗，还是要依赖于药物研发，所以说精准医疗是个系统工程，不是仅凭测一下基因就可以的事。”

英国代谢组学之父Jeremy K.Nicholson认为，中医体现精准医疗的精神，中国的传统医学是观察精准医疗另外一个非常有趣的角度，其实某种意义上讲，中医本身也体现了精准医疗的精神。因为中医其实也是一个系统的疗法，主要关注各种复杂因素之间的相互关系，包括不同的器官之间的相互影响，基于这一些认识来进行防病、治病。而传统的西医当中，我们是看不到这样的概念的。

中医也大多数时候都使用一些天然的草药或者药物来进行系统性的疾病的治疗。现代的系统医学，其实在这样的一个层面上，和中医其实是非常相似的。我们知道大多数的中药，都是经过口服产生作用。首先进入口腔，口腔中有微生物的菌群，然后进入肠道，通过肠道的微生物菌群进行调节。再一次说明药物发挥作用，其实很大一部分是和肠道微生物菌群的基因相关，而非和人类的基因相关。

精准医学在治疗过程中涉及到同病异治，比如我们把乳腺癌分为Luminal A like、Luminal B like、三阴性或者HER2阳性，应该说这是一种个体化的分类治疗。也就是说，对不同的患者采用不同的有效医疗方案。但是到了现在基因测序和大数据时代以后，所谓的精准医学应该以新一代的测序技术的广泛应用作为前提，同时在大数据和生物信息迅速发展的时候所综合出来的通过基因测序来衡量患者的预后和最优化医疗方案的一种医学模式。这种模式或许很快可以应用于眼前，大数据时代、精准医学的决策这一天其实已经到来了。

4 精准医学发展的重点任务：精准医学的总体目标和阶段目标

在我国，精准医学的总体目标是要以为人民群众提供更精准、高效的医疗健康服务为目标，建立国际一流的精准医学研究平台和保障体系；自主掌握核心关键技术；研发一批国产新型防治药物、疫苗、器械和设备；形成一批我国定制、国际认可的疾病诊疗指南、临床路径和干预措施；显著提升重大疾病防治水平，带动生物医药、医疗器械和健康服务等产业发展，加快推进深化医药卫生体制改革和医疗模式变革，推动建设“健康中国”。

在总体目标的基础上，中国精准医疗的阶段目标，分为五年目标和十五年目标：五年目标：我国精准医学研究和临床水平位于国际前沿，部分具有中国特色疾病诊疗水平引领国际发展；针对某种肿瘤，心脑血管疾病、糖尿病、罕见病分别创制出8～10种精准治疗方案，并在全国推广实施。十五年目标：我国精准医学整体实现创新突破和临床应用，带动相关企业发展；重点研究疾病的诊疗标准和指南；在精准医学主要研究单位和试点地区，我国重要肿瘤早诊率由目前的20%提高到40%以上；遏制新生儿出生缺陷率上升趋势，将发生率由5.6%降低到3.0%以下；主要心血管病的病死率和致残率降低10%。

清华长庚医院执行院长董家鸿教授认为，我国的精准医学概念与美国奥巴马所提出的不同。“美国的精准医疗主要是围绕基因组、蛋白组等方面的检测，也就是围绕分子生物学的特性，针对个体化的病理特征进行治疗。而我们所关注的是系统化的，全过程、全要素、全局性的对医疗过程和临床实践进行优化。我们所指的精准医学是针对每一个患者的具体病情，正确选择并精确的应用适当的治疗方法。”

精准医学是提升诊疗水平和诊疗效果的重要路径，在此基础上，董家鸿还提出了“精益医疗”，即通过全流程的成本调控，获得效益/耗费最大化，实现医院的高效率和高效益运转；以及“精诚医疗”，即以舒适、温馨的人文化医疗服务，营造有温度的医院。“根据清华长庚医院近5个月的医疗实施情况来看，患者的医疗费用实际上有一半是可以省下来的。”

精准医学的最终目标是以最小化的医源性损害、最低化的医疗资源耗费去获得最大化的病患的效益，其发展前景不可限量。

5 精准医疗在实施过程中的原则

中国的精准医疗在实施过程中需秉持以下原则,①需求向导，突出特色：开展我国发病率高、危害严重的重大疾病精准防治研究；②顶层设计，分步实施：设定2030年的中长期发展目标和分阶段任务，逐步落实，近期以5年为目标重点落实；③交叉融合，协同创新：“体系建设、基础研究、技术研发、临床转化、产业培育、示范推广”；④创新机制，营造环境：整合各类优势资源，形成统一、开放、联合的网络化研究体系，建立相应的法律法规和监管体系；⑤集成资源、实现共享：集成已有研究列队、资源库、数据库和技术平台，完善共享机制，提高资源利用率。

实施精准医疗可省近半费用，我国科学家不但很早就关注精准医学，还于2006年率先提出了精准外科的概念。与目前美国仅将白血病、乳腺癌等作为推进发展“精准医学”的前沿专科相比，我国将此延伸到肝胆胰外科、耳聋等更多领域。

6 我国发展精准医学的优势

我国癌症的发病具有中国特色，像西方的发病是胃癌、前列腺癌、乳腺癌，当然也肝癌等等，我们国家除了肺癌以外主要的都是在消化道，肝癌、胃癌、食管癌、结石肠癌。发病趋势，上消化道癌症居高不下。肺癌、结直肠癌等迅速上升。我国有四种肿瘤的死亡位于世界第一位，肺癌是全世界32%、胃癌是全世界47%，肝癌和食管癌超过全世界50%，这些都发生在中国。我们面临的问题就是开展科学的研究，来应对这个问题。因此，攻克这些癌症是中国医学界的历史责任，也是企业界的历史责任。有些癌症，如肺癌，可以跟国外的成果共享，但其他中国特色的癌症，我们自己不做，共享的机会都没有，我们一定要自主创新！

6.1 “对症下药”—肿瘤精准医学

肿瘤毫无疑问是人类生命健康的巨大危害，目前，全球每年肿瘤新发病例1400万人，死亡820万，全球患肿瘤病例超过2500万人，WHO：到2020年，肿瘤每年可以造成1千万的死亡，除非我们积极行动起来。我个人的感觉，我们今天的行动都晚了，到2020年一千万的死亡估计是要超过了。在我国近20年来，癌症的发病与死亡都处于上升的趋势，居全国肿瘤防办2014年数据，目前我国每年癌症新发病例约340万，每年死亡病例约21万。每年肿瘤造成经济损失超过1000亿。

肿瘤精准医学是一种基于肿瘤患者“定制”的医疗模式，即“对症下药”；针对每一个肿瘤患者个体特征而定制和实施医疗决策。癌症精准医学诊断检查不仅限于基因和蛋白检测，包括遗传、分子及细胞学信息、生活方式、环境信息达到在内的大数据综合分析，旨在实现精确诊断。此外，癌症精准医学治疗不仅限于靶向治疗，包括手术、放疗、化疗及生物治疗（靶向治疗、免疫治疗）等各种治疗方式综合运用的精确治疗。

6.2 肿瘤精准医疗的三个关键点

预防、诊断和治疗；正确的患者、正确的时间、正确的治疗；精确、高效、安全、经济。

6.3 肿瘤精准医疗的重点任务

包括以下六个方面：队列和生物样本信息的建设；防控技术和防控模式的研究；分子标志物的发现；分子标志物的应用；分子影像和病理学的精确诊断；实施临床精准治疗。

国家要具备顶层设计的生物样品库，其中涉及规范的具有完整临床信息，要保障个人信息安全，满足人民和法规的要求，同时要具有共享机制。谁有生物样本资源，谁就拥有医学研究主动权，占领医学竞争至高点。

6.4 肿瘤精准医疗的现状和科研

临床肿瘤治疗的现状和科研的需求，这是个冰山，水面上可以看得见的冰山就是通过患者的手术和一系列的战略性病变可以检测出来的临床肿瘤，检测出来以后手术、放疗、化疗、生物治疗、中医药，我们有很多的办法，但是为什么2011年在中国死亡210万人，这就是我们对水面下的巨大的冰床不了解。由于这个情况，临床上很多的肿瘤是中晚期，中国的早期肿瘤诊断大概在20%多，发达国家是50%以上，很多国家是70%，同时由于看不见水面下的冰山，治疗是非常的被动和盲目性。冰山的形成过程中一定有很多的关键环节，搞清楚这些就可以找到分子靶点，就会通过标志物进行临床监测，进行治疗。在肿瘤精准医学里面，就是一种基于肿瘤患者定制的治疗模式。针对每一个肿瘤患者个体特征而制定它的实施，这里不光包括基因、蛋白、遗传分子、生活方式、环境系统全部在里面，是根据现代生物研究一系列的工具。全链条的关注，关注预防、诊断和治疗，通过精准医学精确有效的治疗，最后就是合适的患者、合适的时间给予合适的治疗。在这里首先关注人群、队列、生物样本库和信息学研究。

6.5 肿瘤精准医疗防控技术及防控模式研究

分子标志物发现；从分子水平，关注筛查诊断复发转移监测疗效等等；分子影像学和病理学的精准诊疗；精准医学发展过程中，有几个大问题：阐释发生发展机制，标志物和早期诊断，靶向治疗药物等等。个性化的治疗，避免治疗不足和防止治疗过度。根据规范化治疗的原则，医生给了相似的治疗，但是五个人的结局不一样。肿瘤有什么不同，家属跟医生理解的不一样。同一种肿瘤形成中的不同分子机理，同一个肿瘤既使是乳腺癌，但是发生的几率不一样。

个性化的治疗有很多的科学依据，同一组患者症状接近，同一种药物治疗结果不一样。个性化治疗临床需求抗抑郁药物62%的人有效，肿瘤平均下来真正有效率是25%，75%是部分有效或者是根本没有效。现在我们的目的是通过精准医学把这75%的人挑出来。三种肿瘤病情在同样的治疗方案下有50%以下的人产生理想疗效。靶向治疗临床实践，Gleevec，Herceptin，Inressa，Vemurafenib等。精准医学有三个瓶颈性的问题，第一个是资源的共享，包括数据的共享；第二个是生物样本的共享；第三个法律法规的问题。

我国癌症的发病率和世界平均发病率是持平的，但死亡率高出世界平均水平，主要是因为我国的肿瘤诊断大多是在中晚期，缺少有效的药物，治疗效果不好。20世纪90年代初，抑癌基因p53研究热潮兴起，1992年詹启敏教授参与的一项研究工作发表在国际著名的Cell杂志上[7]，该项工作被誉为肿瘤分子生物学研究领域的一个“里程碑”。这篇论文到目前为止已被SCI引用近10000次，多次被评为全世界医学生物领域十篇引用最高的论文之一。在这项研究中，詹启敏教授世界上首次报道抑癌基因p53最重要的生物学功能是通过调控细胞周期监测点来维持基因组的稳定性，而p53功能的失活则会导致基因组紊乱，从而产生细胞转化和癌变。因此，与50%～70%人类肿瘤有关的p53基因被看成“人类基因组的保护神”。之后，詹启敏教授又系统地在国际权威杂志发表几十篇高质量的科技论文，包括首次报道GADD45基因是p53调控的靶基因，揭示了p53的功能主要是通过对其下游基因调控来实现；发现了GADD45基因在细胞周期G2--M监测点的功能和机制。阐明了抑癌基因p53和BRCA1对GADD45基因调控的分子生物学机理[8,9]。

食管癌是最具侵袭性的癌症类型之一，是全球第六位的主要癌症死亡原因。近70%的全球食管癌病例发生在中国，绝大多数病例（＞90%）的组织病理形式是食管鳞状细胞癌（ESCC）。目前，ESCC的早期临床诊断及治疗方法有限，患者的5年生存率仅为10%。直到现在对于导致ESCC发病的完整基因组事件仍知之甚少。

最近的研究成果发表在《自然》（2014）杂志上[10]。在这项新研究中，对国际癌症基因组协会研究计划中的158个ESS病例进行了全面的基因组分析。他们对17个ESS病例进行了全基因组测序，对71个ESS病例进行了全外显子组测序，对其中53个接受测序的病例以及70个未接受全基因组和全外显子组测序的病例进行了比较基因组芯片杂交分析。由此，他们确定了8个与ESCC显著相关的突变基因，其中6个是众所周知的肿瘤相关基因：P53、RB1、CDKN2A、PIK3CA、NOTCH1以及NFE2L2，有两个基因ADAM29和FAM135B首次描述与ESCC相关。FAM135B被确定为是一个新型的癌症相关基因，分析结果显示它能够促进ESCC细胞的恶性。一个编码在扩增11q13.3～13.4区域的microRNA：MIR548K被研究人员视为是一个新型的癌基因，功能分析结果证实MIR548K促进了ESCC细胞的恶性表型。这项研究为了我们提供了一些新型的生物标记物及致癌信号通路，对于大大地改进ESCC的诊断及治疗策略具有重要的指导意义。

7 精准医学发展的重要支撑

7.1 大数据的信息共享：大数据（云计算）时代的精准医学

肿瘤精准医学中的大数据问题。大数据涉及数据收集、储存、分析、应用、共享，这可以与华为等大型IT公司进行合作。大家一起协同合作，共同推动我国精准医学的研究和发展；精准医学所使用的工具包括多组学技术即大数据（个人的大数据、群体的大数据）分析，分子诊断、分子影像，以及相应的信息和数据软件等。

以云计算为依托的大数据之后，数据采集可以更全面更有时效性，连一个人睡觉的深度睡眠有多久都可以通过设备来传至网上形成数据，有什么还是不可以规划的呢？大数据时代的医疗决策走向精准医学，在整个治疗决策过程中，过去是以群体医学的模式，某一群人都用某一种治疗方法，后来变成了分类治疗。到了分类治疗以后，越来越多的时候我们需要做个体化的医疗决策。到了今天大数据时代，应该走向精准医学。到今天为止，当你面临一个患者决策的时候，你可能会发现临床研究的数据可能会不太一样。这个时候恐怕需要在大数据的背景下选择优化的策略。同传统治疗都是一线、二线、三线，一线治疗失败二线，二线治疗失败三线。问题是有些患者可能对第三线治疗是最敏感的。能不能通过事先的基因学测定，准确地找到靶点以后，使这些有效的靶向药物不必等到化疗失败后再来用。未来在大数据时代，综合一个一个临床研究的结果，通过基因测序，来精准地预测该患者的反应性，什么最有反应，应该用什么治疗作为优先。

第一次技术革命以后，世界有了新的商业组织形式——工厂，这些工厂带来了武器和力量，然后催生了第一次世界大战。第二次能源革命以后，世界又有了新的商业组织形式——公司，然后催生了二战。在这个互联网时代，DT时代（Data Technology，数据时代），诞生了一个新的商业形式——平台，“第三次世界大战”也随之即将打响——但这不是一场国与国之间的战争，这是一场我们携手对抗疾病、贫穷和气候变化的战争。这是人类的未来，所有的人类，所有的国家，都应该联合起来。依靠年轻一代，而不是武器；依靠计算机和大数据，来解决人类的问题，社会的问题。改变世界的不仅是技术，更是你相信可以改变世界的梦想。

大数据，数据的获取，不仅包括临床诊疗数据、随访数据、组织样本管理，还包括基因组学、蛋白质组学、代谢组学等生物医学数据的获取。这需要临床医学和基础研究密切结合。建成我国精准医学—生物大数据网络，集中优势资源，建立涵盖分子医学、健康管理及创新医学服务等功能模块的精准医学研究中心，将极大推进医学大数据建设进程，推动我国精准医学的发展。

7.2 新技术、新领域的精准医学

基因修复关注CRISPR（clustered regularly interspaced short palindromic repeat，成簇的、规律间隔的短回文重复序列），CRISPR是一种强大的“基因组编辑”技术，可对生物的DNA序列进行修剪、切断、替换或添加，CRISPR是生命科学市场最令人兴奋的研究领域之一，该项技术有潜力治愈顽固性遗传性疾病。

微生物组（microbiome）是由大量体内细菌组成的生态系统，它们的数量是人体细胞数量的10倍以上。当前，刚刚了解微生物组对人类健康和疾病的影响。细菌对人类健康的影响力如此之大，以至于一些研究人员将其称为“被遗忘的器官”。微生物组会影响人体的免疫系统、本能、过敏反应和其他许多健康因素。与基因组不同的是，微生物组是经常变化的。对微生物组的研究已经取得了惊人的成果，例如通过排泄物转移来治疗严重感染，以及对细菌进行“重新编程”来治疗癌症。这些初期的成功表明细菌生态系统对人类健康的潜在影响极大。

7.3 精准医学与转化医学、循证医学的关系

现代医学模式，即“4P医学”[预测（Prediction）、预防（Prevention）、个性化治疗（Personalization）和参与（Participatory）医学]是维护人类健康的新理念和医学模式。现代医学发展历史表明，未来医学突破性的进展有赖于与其他学科的交叉与结合；21世纪的医学将更加重视“环境—社会—心理—工程—生物”医学模式。现代医学模式由“4P医学”走向“5P医学”，即[预测（Prediction）、预防（Prevention）、个性化治疗（Personalization）、参与（Participatory）医学和精准医学（Precision Medicine）]。

转化医学（Translation Medicine）或称为转化研究（Translation Research）的概念，是在2003年由美国EA.Zerhouni在NIH路线图计划（NIH Roadmap）中提出的，它的核心是要将医学生物学基础研究成果迅速有效的转化为可在临床实际应用的理论、技术、方法和药物，它要在实验室到病房（Bench to Beside,B2B）、实验室到公众健康（Bench to Public,B2P）之间架起快速通道。转化医学不是单向的，亦不是封闭的；而是双向的，开放的；即基础研究给临床医师提供用于疾病医疗的新疗法、新药物，临床研究者对疾病的进程和特性进行观察，提供反馈意见，促进基础研究。例如，人类基因组全序列图谱的绘制完成使人们首次有可能从基因水平洞悉癌细胞、癌基因与正常细胞、正常基因的不同，进一步了解了癌细胞转移机理，这些认识为针对性的疗法提供了可能，有助于癌症的早期诊断，并帮助确定不同患者的不同治疗方案。

循证医学（Evidence Based Medicine,EBM）是遵循科学证据的临床医学。它提倡将临床医师个人的临床实践和经验与客观的科学研究证据结合起来，将最正确的诊断、最安全有效的治疗和最精确的预后估计服务于每位具体患者。循证医学不同于传统医学，传统医学是以经验医学为主，即根据非实验性的临床经验、临床资料和对疾病基础知识的理解来诊治患者。循证医学并非要取代临床技能、临床经验、临床资料和医学专业知识，它只是强调任何医疗决策应建立在最佳科学研究证据基础上。近年来随着循证医学的迅速发展，网络资源越来越丰富，已成为获取循证医学资源的重要数据库，其高质量的系统综述被誉为提供科学证据的最佳来源。由于计算机、现代通讯技术和生物医学信息学的飞速发展，许多著名的生物医学数据库，如MEDLINE、EMBASE、BIOSIS、SCI、中国生物医学数据库等纷纷由光盘转向网络，使广大医学专业人员可在网上进行全面、无偏倚的文献检索，进而获取有关某一临床具体问题的摘要。此外，随着循证医学的兴起，其网站也日趋完善，几乎囊括了循证医学的各个方面：系统综述数据库、临床实践指南数据库、循证医学期刊、Meta分析软件、循证医学教学资源和导航等，其中许多资源可免费获取，一些已成为临床医生查阅循证医学资源的重要网站。

“精准医学”是转化医学的研究的重要内涵和目标，是循证医学新的历史要求，是实现“4P医学”重要手段，“精准医学”的核心是“个性化”（个人定制）。

“精准医学”是以个人基因组差异为基础，针对每一个患者的具体病情，制定个性化的诊疗方案。精准医学的发展，重点需要搭建临床转化科学研究平台，把各种现代科技手段集成的运用于传统医疗，这里面包括组学的技术，数字影像，系统生物学，信息科学等等，通过现代科学的手段和传统医学的融合创新，最后成为精准医疗的体系和范式。

21世纪是中华民族实现全面复兴的伟大时代，面对新世纪的挑战和机遇，坚信，同心同德、开拓创新、与时俱进的共同努力，有能力实现自己的宏伟目标，有能力为祖国的医学科学事业和高等医学教育事业做出更大贡献！

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