不明原发灶骨转移癌的诊疗进展

王达 胡劲博 刘玉杰 何韶辉 龚海熠 张浩 肖建如

不明原发灶骨转移癌的诊疗进展

王达 胡劲博 刘玉杰 何韶辉 龚海熠 张浩 肖建如

骨肿瘤；肿瘤转移；肿瘤，未知原发灶；诊断；临床方案；综述

不明原发灶转移癌 ( cancer of unknown primary，CUP )是一类独立的转移性肿瘤的统称，组织学确诊为转移癌但检查后不能明确其原发解剖部位，约占人类所有新发癌症的 3%～5%，是人类第 7～8 位常见的恶性肿瘤，也是第4 位常见的致死性癌症[1-3]。骨是 CUP 的第 3 好发部位，不明原发灶骨转移癌 ( bone metastases from cancer of unknown primary，BMCUP ) 是 CUP 中一种整体预后很差的类型，明确肿瘤的原发部位，有助于临床医生制订针对性的治疗方案，从而延长患者生存期和改善生活质量[4-6]。目前，临床用于 BMCUP 的诊断方法主要有临床评估、影像学检查和组织病理学检查[2-3]。近年来，分子生物学和基因组学的飞速发展和临床运用，为 BMCUP 患者的诊断和治疗带来机遇。笔者通过将“骨转移 ( bone metastases )”、“不明原发灶转移癌 ( cancer of unknown primary )”、“免疫组化”“分子诊断”“靶向治疗”等作为关键词，计算机检索数据库 Pubmed、EMBASE、Web of Science、中国知网数据库，重点回顾近 5 年来关于 BMCUP 的诊断和治疗进展。现报告如下。

一、流行病学概况

BMCUP 是一类活检证实为骨转移癌但经详细的病史、体格检查和相关实验检查后不能明确其原发解剖部位的异质性肿瘤[2-3]。BMCUP 约占 CUP 的 10%，后者常见于成年人，中位好发年龄是 65～90 岁，男性稍多于女性[5,7]。脊柱是 BMCUP 最常见的发生部位，其次是骨盆和长骨[8]。腺癌是 BMCUP 的主要病理类型，低中分化腺癌占 64%，未分化癌占 20%，神经内分泌癌占 9%，鳞状细胞癌占 7%[3]。BMCUP 患者通常预后不良，平均生存期只有 3～12 个月[9-12]。根据 BMCUP 原发肿瘤的组织起源不同，其预后也不同，考虑肺起源的 BMCUP 患者预后较差，生存期只有 3 个月；而考虑乳腺和前列腺起源的预后较好，生存期有 15～23 个月[7,10-11,13-18]。其预后不良的因素包括男性，病理诊断腺癌，伴多发脏器转移等；而预后良好的因素包括男性伴腺癌成骨性转移，前列腺特异性抗原 ( prostate specific antigen，PSA ) 水平升高，伴孤立的可切除肿瘤等[4,7,11]。从 20 世纪 80 年代开始，一系列研究显示肺癌是 BMCUP 最常见的组织来源[8,12,15,19-23]。Rougraff 等[20]对 40 例当时诊断 BMCUP 的患者做回顾性诊断分析，发现肺癌占已查明原发肿瘤的 63%。Nottebaert等[22]研究 51 例 BMCUP 患者，发现肺癌占已查明原发肿瘤的 52%。通过分析 1993～2008 年瑞典癌症患者注册信息，Hemminki 等[15]发现 BMCUP 患者主要死于肺癌。Vandecandelaere 等[23]发现过去的 40 年中，BMCUP 患者中已查明的原发肿瘤主要来自肺癌，其次是肾透明细胞癌，前列腺癌和甲状腺癌。因此，对于 BMCUP 首先应高度怀疑肺是其组织起源。

二、临床诊断现状

转移癌与血液系统来源肿瘤易于混淆，浆细胞骨髓瘤作为最常见的骨原发性肿瘤，要与 BMCUP 相鉴别。浆细胞骨髓瘤的变型包括：非分泌性骨髓瘤，进展缓慢型骨髓瘤，焖燃性骨髓瘤，浆细胞白血病，骨的孤立性浆细胞瘤，确切的鉴别诊断往往基于临床和影像学[24]。其诊断的主要标准包括：活检明确为浆细胞瘤；骨髓浆细胞增多( ＞30% )；M 成分：血清 IgG＞3.5 g / dl，IgA＞2 g / dl，尿 kappa 或 lambda＞1 g / 24 hr；( 本－周蛋白 ) 无淀粉样变性。次要标准包括：骨髓浆细胞增多 ( 10%～30% )；存在 M 成分，但值低于上面所列；溶骨性病变；免疫球蛋白水平降低 ( 低于正常的 50%：IgG＜600 mg / dl，IgA＜100 mg / dl，IgM＜50 mg / dl )。对于骨髓瘤的诊断需要至少一个主要标准和一个次要标准；或三个次要标准 ( 必须包括前两个 )，但上述标准一般适用于有临床症状且处于进展期的病变，往往表现为广泛的溶骨性病变导致的骨痛，病理性骨折，高钙血症和贫血。转移癌骨扫描的结果常为阳性，而骨髓瘤多为阴性[25]。相比原发灶明确的转移性骨肿瘤，BMCUP 具有病史短，非特异性全身症状，累及 3～4 个器官的高风险，预后差等临床特征[1,3]。其首发症状包括疼痛、肢体活动障碍，病理性骨折和脊髓压迫等，以顽固性疼痛最为常见[21,24]。虽然缺乏特异性的症状和体征，往往易被误诊，但是，合适的诊断学检查可以筛查出部分 BMCUP 患者，从而使其在直接治疗中获益[24]。

1. 临床评估：根据美国国家综合癌症网络 ( National comprehensive cancer network，NCCN ) CUP 临床实践指南，CUP 的临床评估包括详细的病史，完善的体格检查，实验室检查及影像学检查，对于 BMCUP 患者，女性需行乳腺钼靶检查，男性需查 PSA 水平，如果患者有特殊的症状和体征还要进行相应的内镜检查[11]。

2. 影像学检查：影像学检查具有快速、无创等特点，BMCUP 患者的影像学表现对于研究其原发灶具有重要价值，骨平片、CT 和磁共振成像 ( magnetic resonance imaging，MRI ) 是确认其转移的常规影像学检查手段[2,25]。相关研究显示，相较于常规影像学检查方法，骨髓显像对于 BMCUP 的诊断较为可靠、敏感[26]。BMCUP 的影像学特征可以帮助评估恶性肿瘤的起源：典型的溶骨性表现来自骨髓瘤、肾癌、胃肠道肿瘤、黑色素瘤；成骨性表现常来自前列腺癌和支气管类癌；混合型常出现在乳腺癌、肺癌和宫颈癌[4,7,27]。此外，假包膜包被、呈膨胀性生长的骨转移瘤很可能源发于肾癌或甲状腺癌，内含钙化灶的可能源于黏液瘤，易出血性的通常与肾上腺样瘤、甲状腺癌和肝细胞癌有关[27]。目前，PET-CT 主要限于头颈部淋巴结性转移癌的检查，对于 BMCUP 患者是否行18F-FDG PET / CT 检查观点尚未统一[2]。一项荟萃分析研究表明，37%的 CUP 患者可以通过18F-FDG PET / CT 查明原发灶，敏感度和特异度均为 84%[28]。李毅红等[29]对 72 例经病理证实的 BMCUP 患者做回顾性分析，利用18F-FDG PET / CT 确定了其中 61 例的原发灶。然而，Yanagawa 等[30]对 24 例BMCUP 患者研究发现在查找原发灶方面18F-FDG-PET 相比常规检查手段并无明显优势。笔者认为18F-FDG PET / CT 在识别 BMCUP 的原发部位方面具有一定价值，建议BMCUP 患者检查。

3. 血清肿瘤标记物：通常认为血清肿瘤标记物不能作为 CUP 的诊断依据，因为 CUP 患者往往非特异性地高表达几种肿瘤标记物，大多数血清肿瘤标记物像 CA19-9，CEA，CA-125，CA15-3 的升高往往是非特异性的，不能帮助确定肿瘤的原发部位[2-3]。然而，对于一些特殊的患者，肿瘤标记物具有一定的诊断价值。Alberti[31]研究发现对于肿瘤未分化或低分化的男性患者，人绒毛膜促性腺激素 β 亚基 ( β-HCG ) 和甲胎蛋白 ( AFP ) 的水平升高往往提示可能存在性腺外生殖细胞肿瘤[32]；临床表现为腺癌和成骨转移的男性患者，推荐行 PSA 检测，因为 PSA 的升高往往提示可能存在前列腺癌；AFP 对于肝癌的诊断也有一定价值。Molina 等[33]对 312 例 CUP 患者研究发现虽然大多数血清肿瘤标记物对于 CUP 缺乏特异性，对于原发肿瘤的诊断并不十分有效，但是对于监测患者的抗癌治疗情况具有意义。

4. 组织病理学检查：对于 BMCUP 患者，组织病理学检查是诊断金标准和临床治疗依据，要查明其原发部位，活检是关键步骤之一，此外，还应行光学显微镜和免疫组化研究[2-3,33]。根据常规的光学显微镜结果，目前 BMCUP主要分为 4 种亚型：低中分化腺癌 ( 64% )、未分化癌( 20% )、神经内分泌癌 ( 9% ) 和鳞状细胞癌 ( 7% )[3]。免疫组化标志物可以帮助确定细胞类型和组织来源，例如甲状腺转录因子 1 ( TTF1 ) 和细胞角蛋白 7 ( CK7 ) 阳性、细胞角蛋白 20 ( CK20 ) 阴性提示肺癌，甲状腺球蛋白 ( TG ) / TTF1 提示甲状腺肿瘤[11,34-35]。一项荟萃分析显示，在不告知原发部位的情况下，采用免疫组化标记物能准确识别已查明原发灶的转移癌的比例为 65.6%[36]。相较单一的标志物，Dennis 等[37]采用包含 10 个免疫组化标志物的组合鉴别腺癌的原发位点，诊断率达 88%[38]。尽管以上结果均来自已知原发灶的转移癌，据 Rougraff 等[20]报道，单靠活检有 60% 的 CUP 原发灶不能鉴定，但是组织学的研究依然非常重要，为本研究 BMCUP 的原发部位提供重要的诊断线索。

5. 基因分子检测：研究发现，转移瘤的基因表达谱与转移部位组织的基因表达谱存在差异，而与其原发部位组织的基因表达谱更相似，提示肿瘤在其发生、发展、转移的过程中，始终保留其组织起源的基因表达特征[2]。根据这一原理，研究者开发了一种基于核酸表达的分子序列分析工具用于识别肿瘤的组织起源。Talantov 等[39]通过定时定量反转录聚合酶链反应 ( qRT-PCR ) 测定 10 个基因的表达，进而判断 CUP 是否起源于肺、乳腺、结肠、卵巢、胰腺或前列腺，准确率达 78%。Varadhachary 等[38]在104 个 CUP 样本中对此进行验证，找出 61% 的原发灶，与病理学诊断结果相一致，证实了利用 10 个基因的表达模式来判别肿瘤原发部位的可行性。Ma 等[40]利用包含92 个基因的 qRT-PCR 来确定 CUP 的原发灶，准确率达87%。另一种是基于特异性的 MicroRNAs ( miRNAs ) 表达的分子序列分析工具，主要适用于 CUP 患者的前瞻性和回顾性试验研究[41]。Rosenfeld 等[42]基于 48 个 miRNAs 来确定 CUP 的组织来源，准确率达 89%。在欧美一些发达国家，分子诊断已作为辅助手段应用于 CUP 原发灶的诊断。尽管，目前只有 Tissue of Origin Test 产品通过了美国食品药品监督管理局 ( Food and drug administration，FDA )的认证，可用于检测包括膀胱癌等 15 类癌症，58 种亚型，准确率达 89%，但是，随着肿瘤基因表达谱数据库的不断完善，笔者相信会有越来越多的基因分子检测产品应用于临床[43]。

三、临床治疗策略

关于 BMCUP 患者的临床治疗，目前尚存争议，缺乏明确的治疗指南[3]。可能由于 BMCUP 的发病相对罕见且总体预后较差，放化疗和外科治疗通常只起到姑息作用[2,44]。大多数 BMCUP 相关的文献报道更多关注于发现原发灶的诊断标准，筛查出预后良好的亚型进行有效治疗，例如伴成骨性转移和 PSA 水平升高的男性患者可以按转移性前列腺癌来治疗，首先进行去势，内分泌治疗失败后进行化疗[7,45]。然而，绝大多数 BMCUP 属于预后不良的亚型，相关荟萃分析研究显示，铂类、紫杉烷类等化疗药物对此类 BMCUP 患者的治疗并不能有效延长生存期[46-47]。因此，对于无法查明原发灶的 BMCUP 患者实现长期的临床控制是关键，Piccioli 等[48]根据 BMCUP 患者的组织学特征、全身状况和生存评估，结合现有的治疗建议，提出一种综合性的临床控制策略。对于伴有孤立、疼痛、承重部位、进行或潜在性骨折的 BMCUP 患者，若患者全身状况好，肿瘤可切除的选择广泛切除，进行性骨折的选择外科固定，还可选择放疗；若患者全身状况差，可选择单独放疗，对病理性骨折可选择姑息性外科治疗和椎管减压[48-49]。对于伴多发脏器转移的 BMCUP 患者，根据其具体情况采取对症治疗包括疼痛控制、二膦酸盐治疗和放疗，若治疗后患者全身状况好，可进一步选择特异性化疗或者对病理性骨折选择姑息性外科治疗及椎管减压；若治疗后患者全身状况差，可选择个体化化疗[48,50]。这个策略的首要目的是保留受累骨的功能，预防或者稳固病理性骨折，缓解疼痛以及方便住院患者护理。关于 BMCUP 的靶向治疗，Ma 等[51]对 286 例 BMCUP 患者的研究首次证明，舒尼替尼 ( 酪氨酸激酶抑制剂 ) 对于激酶插入区受体( KDR ) 阳性及早期治疗诱发高血压的患者，可以有效延长其生存期。随着分子生物学和基因组学的飞速发展，分子诊断可能成为 BMCUP 的治疗基石，目前的趋势是使用新一代测序方法确定 BMCUP 的肿瘤激活突变，从而制订个体化治疗方案[2,52]。

四、讨论与展望

相关研究已经表明，对于初次就诊的 BMCUP 患者，首先应高度怀疑肺是其原发灶；现有临床诊断方法的主要目的是查明 BMCUP 的组织起源并根据其预后情况进行分类；临床治疗策略侧重于对那些预后良好的亚型采取直接有效的治疗，而对那些预后不良的亚型实行长期有效的临床控制。虽然分子生物学和基因组学的发展及临床运用为BMCUP 患者的诊疗带来了机遇，但也同样面临着挑战。这些挑战包括：( 1 ) 需要建立一个大样本量、涵盖多种肿瘤类型的基因表达谱数据库。如果某种肿瘤类型没有包含在该基因表达谱数据库内，就无法判别这类肿瘤。( 2 ) 目前只有 Tissue of Origin Test 产品通过了 FDA 认证，还需要有更多操作简便快速、检测结果稳定、普及程度更高的诊断试剂投入临床运用，并且需要评估这些基因分子检测方法对患者生存和生活质量的影响。( 3 ) 在 BMCUP 的临床诊断中，要重视影像学、组织病理和基因分子检测等多种检测方法的相互补充、指导和印证，这需要影像学、病理学、肿瘤学、分子生物学乃至统计学等多个领域不同知识结构的相互结合，对临床医生也就提出了更高的要求。( 4 ) 虽然很多研究试图查明 BMCUP 的原发灶，但越来越多的研究表明个体化的靶向治疗应该针对肿瘤的基因组而不是肿瘤的组织起源，这就迫切需要深入地研究 BMCUP的基因序列。如果新一代测序能成功应用，将有利于新的分子靶点的发现和针对特异突变的新药研发，可能未来治疗将直接基于肿瘤细胞内基因组的异常而无论其原发灶是否明确。( 5 ) 尽管目前趋势是使用新一代测序方法确定BMCUP 的肿瘤激活突变，从而制订个体化治疗方案，但是对于肿瘤复杂的信号交联和信号通路依然缺乏足够的认识。( 6 ) BMCUP 强调精准医疗、个体化治疗，可是现有的循证医学核心是要求设计前瞻性随机对照试验，这牵涉到大样本量患者的规范化治疗，一定程度上限制了个体化治疗的研究，其解决可能还有待创新性的试验设计。

虽然上述讨论提到 BMCUP 的诊疗仍面临着众多挑战，但是挑战也是机遇。随着影像学、组织病理和基因分子检测等方法的进一步研究和完善，必将会有助于临床医生认识 BMCUP 的发病机制和指导患者最合适的个体化治疗方案。与此同时，针对该领域的研究仍需要一系列临床多中心对照试验来进一步研究对不同 BMCUP 患者的规范化治疗方案。笔者相信，个体治疗与规范治疗并重才是未来趋势，只有两者有机结合才能最大程度上利于延长BMCUP 患者的生存期和改善其生活质量。

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Research progress of bone metastases from cancer of unknown primary

WANG Da, HU Jin-bo, LIU Yu-jie, HE Shao-hui, GONG Hai-yi, ZHANG Hao, XIAO Jian-ru. Department of Orthopedic Oncology, Changzheng Hospital, the second Military Medical University, Shanghai, 200003, China

Objective Bone metastasis from cancer of unknown primary ( BMCUP ) is one of the most common types among cancers of unknown primary ( CUP ), which is a heterogeneous group of cancers, and the anatomical site of origin remains occult after detailed investigations of medical history, physical examinations and related laboratory tests. Due to its insidious onset, non-specific symptoms, high risk of involving multiple organs as well as poor prognosis, early diagnosis is rather difficult. This article will make a brief review of related literatures and aim at presenting current diagnostic and therapeutic strategies of BMCUP. Methods By using key words such as bone metastases, cancer of unknown primary, immunohistochemistry, molecular diagnosis and targeted therapy, we searched databases including Pubmed, EMBASE, Web of Science and CNKI. Results Lung cancer was the main causative occult primary for bone metastases and had a poor prognosis with an average survival of 3 months. Diagnostic approaches to identify the primary sites included clinical evaluation, detailed radiological assessment and histopathological examination. The main purpose of current diagnosis was to identify the primary sites of BMCUP and make a classification according to their prognosis. Clinical protocols focused on direct and effective treatment of subtypes with good prognosis, as well as long-term and effective control of subtypes with poor prognosis. With the rapid development of molecular biology and genomics, molecular diagnosis may be the cornerstone of the future treatment of BMCUP. Conclusions Compared to treatment for bone metastases of known origin, standard treatment for BMCUP is still controversial. In the era of tailored therapeutic strategies, this situation presents both an opportunity and a challenge.

Bone neoplasms; Neoplasm metastasis; Neoplasms, unknown primary; Diagnosis; Clinical protocols; Review

XIAO Jian-ru, Email: jianruxiao83@163.com

10.3969/j.issn.2095-252X.2017.09.016

R738.1

200003 上海，第二军医大学附属长征医院骨肿瘤科

肖建如，Email: jianruxiao83@163.com

2016-11-08 )

( 本文编辑：裴艳宏 )