脉管异常相关综合征的诊断与治疗

徐媛 袁斯明

脉管异常相关综合征的诊断与治疗

徐媛 袁斯明

脉管异常（Vascular anomalies）是全部血管和淋巴管异常疾病的统称。脉管异常的临床症状繁杂、涵盖病种广泛，很多类型的脉管异常会合并其他异常而表现出典型的临床症状，形成各种脉管异常相关的临床综合征（Syndrome associated with vascular anomalies）。本文对几种典型的脉管异常相关综合征的诊断与治疗进行综述。

脉管异常 血管肿瘤 脉管畸形 脉管异常相关综合征

脉管异常（Vascular anomalies）是全部血管和淋巴管异常疾病的统称。长期以来由于临床症状繁杂、涵盖病种广泛，对于脉管异常的诊断、分类和治疗一直存在争议。多种脉管性疾病会合并其他异常而表现出典型的临床症状，形成各种脉管异常相关的临床综合征 （Syndrome associated with vascular anomalies）。这些脉管异常相关综合征并不常见，但相比于孤立的脉管性疾病，这些综合征涉及的脉管损伤在治疗上更加困难且需要较长的治疗周期，因而其及时而准确的诊断和合理的治疗尤为重要。本文旨就最新相关研究进展，对几种典型的脉管异常相关综合征的诊断与治疗进行概括和总结。

1 脉管异常的分类及相关综合征

1863年，Virchow首次提出了“血管瘤”的概念，其分类包括单纯性血管瘤、海绵状血管瘤和蔓状血管瘤。1982年，Mulliken等根据这类疾病的临床表现、组织病理学和细胞生物学特征将脉管性疾病分为血管肿瘤和脉管畸形两大类。1992年，国际脉管性疾病研究协会（ISSVA）成立，Mulliken等提出的这一分类标准逐渐被接受，并不断完善。ISSVA于2014年提出最新的脉管分类标准及相关的脉管异常综合征。

1.1 血管肿瘤及相关综合征

血管肿瘤包括良性肿瘤（婴幼儿血管瘤、先天性血管瘤、丛状血管瘤、梭状细胞血管瘤、上皮样血管瘤和化脓性肉芽瘤等）、局部浸润性肿瘤（卡波氏肉瘤、网状血管内皮瘤、血管内乳头状血管内皮瘤、复合性血管内皮瘤和卡波西样血管内皮瘤等）和恶性肿瘤（血管肉瘤和上皮样血管内皮瘤等）。血管肿瘤相关综合征主要包括Kasabach-Merritt综合征、PHACE综合征和VHL综合征。

1.2 脉管畸形及相关综合征

脉管畸形包括毛细血管畸形、静脉畸形、动静脉畸形、淋巴管畸形和混合性脉管畸形等。脉管畸形相关综合征主要包括 Klippel-Trenaunay综合征、Parkes-Weber综合征、Sturge-Weber综合征、Rendu-Osler-Weber综合征、Maffucci综合征、Blue rubber bleb nevus综合征 （蓝色橡皮乳头样痣综合征）、Proteus 综合征、CLOVE(S)综合征、Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合征、Gorham-Stout综合征和Wyburn-Mason综合征等。

2 血管肿瘤相关综合征

2.1 Kasabach-Merritt综合征

Kasabach-Merritt综合征 （KMS），又称卡梅综合征，于1940年首次被报道[1]。KMS是指巨大血管肿瘤伴有严重血小板减少、微血管病性溶血性贫血、继发性纤维蛋白原和凝血因子消耗的一种临床综合征。多种血管肿瘤可以伴有KMS，如卡波西样血管内皮瘤（KHE）、丛状血管瘤（TA）等，以KHE最为常见。KMS的临床表现差异较大，其皮肤血管肿瘤特点是：KHE多为单发的巨大（＞5 cm）血管瘤，且可在短时间内迅速增大，常见于肢体近端；TA则颜色鲜红，压之不褪色，略突出于表面[2]。除了皮肤外，血管肿瘤还可发生于肝脏[3]、脾脏[4]、胰腺[5]等多种脏器。KMS的发病机制主要是肿瘤内血小板潴留、局部和弥散性血管内凝血，继发消耗性凝血功能障碍[6]。实际上，部分脉管畸形也被证实能够引起血小板减少以及凝血紊乱的表现。因此，1997年，Sarkar等[7]提出了卡梅现象（KMP）的概念作为统称以替代KMS。

KMS的治疗方法很多，手术为首选治疗，对于重症或手术难以切除的KMS可选择血管瘤内栓塞或硬化剂注射并结合激素治疗，依然无效者可选择长春新碱化疗、干扰素治疗或放射治疗[8-9]。对于KMS治疗方法的研究还在继续，最近Choeyprasert等[10]报道了1例普萘洛尔单药治疗儿童轻度KMS的成功案例。近年来的研究显示，由于激素治疗的效果不稳定且副作用较多，故不再被提倡用于KMS的治疗，而长春新碱抗血小板联合治疗成为了重要选择。近来，对雷帕霉素应用的研究成为热点，但其临床应用还有待于进一步的研究[11]。大部分的KMS发展缓慢甚至可自行消退，也有部分会长期存在或在治疗后复发。

2.2 PHACE综合征

PHACE综合征是指头颈部血管瘤伴有多个部位畸形，是一组神经皮肤综合征。PHACE综合征典型临床表现包括：后颅窝畸形（P）、血管瘤（H）、动脉异常（A）、主动脉缩窄和心脏畸形（C）、眼异常（E）。Frieden在1996年首先报道该疾病。除了上述症状，PHACE综合征也存在一些特殊的病变，包括成视网膜细胞瘤、淋巴管畸形、面裂[12]或牙釉质发育不全[13]等。该疾病女性儿童多见[14-15]，病程中可能发生中风和癫痫，也会出现语言发育延迟和吞咽困难[16]。

PHACE综合征中的血管瘤特点是：发生于头颈部大面积血管瘤，其中前额和额颞部血管瘤的比例较高，孤立的上颌部位血管瘤很少见[17]；增生期为6～18个月，然后消退；若血管瘤分布大于1个节段则PHACE综合征的危险较高[18]。PHACE综合征的发病机制仍不清楚，因其在女性儿童中多发，所以Sullivan等[14]提出该疾病可能与X染色体突变有关。

由于PHACE涉及多脏器的病变，因此需要多科室联合治疗。PHACE综合征的血管瘤需谨慎采用普萘洛尔治疗，为避免低血糖、气喘、低血压和心动过缓等副作用，用药剂量应尽可能低，缓慢增加剂量，多次服用，同时严密随访和评价疗效及其副作用[19]。

2.3 VHL综合征

Von Hippel-Lindau 综合征（VHL），又称林岛综合征，是一种罕见的常染色体显性遗传疾病。其基本病变包括：发生于神经系统或视网膜的血管母细胞瘤、肾脏透明细胞癌、嗜铬细胞瘤以及肝、肾、胰腺、附睾等多发囊肿或肿瘤[20]。VHL的致病基因位于3p25-p26[21]，突变类型有1 500多种，突变类型不同而使其表型也不同。目前尚无法逆转VHL的病程，也没有特异性的治疗方法。VHL很多表型都是由HIF2α的异常表达导致的，对HIF2α的小分子靶向治疗可能改善疾病的多种症状[22]；Feldman等[23]发现，VHL相关的血管母细胞瘤基质细胞特异性表达生长抑素受体 （SSTR2a，SSTR4和SSTR5），激活这些受体可下调基质细胞的活性。这些发现为VHL的治疗指出了新的方向。

3 脉管畸形相关综合征

3.1 Klippel-Trenaunay综合征

Klippel-Trenaunay综合征（KTS），又称先天性静脉畸形骨肥大综合征，是指血管瘤伴发骨质和软组织肥大的一种临床综合征。其主要临床表现为毛细血管畸形、静脉畸形和骨软组织肥大三联征，淋巴管畸形也是KTS的常见特征。病变主要累及下肢，少数累及上肢，躯干少见，也可累及颅脑和内脏，如尿道、脑组织、纵膈、消化道等[24]。KTS的临床表现与Parkes-Weber综合征（PWS）以及其他一些血管瘤病变有较多相似之处，特别是PWS，需要相互鉴别[25]。KTS的病因尚不明确，可能与AGGF1（VG5Q）基因变异导致脉管发育异常有关，如肢体静脉数量增多、管径扩大和血流增加，深静脉发育细小、闭塞或瓣膜缺如，淋巴管扩张和淋巴管瘤形成等[26-27]。

由于KTS可累及各系统，且病程进展不可逆，因此KTS的治疗以对症处理、延缓病情发展和手术切除病理组织为主。对症治疗包括：压迫治疗、硬化剂注射、曲张浅静脉剥脱或射频治疗、解除深静脉压迫等[28]。对于肢体肥大非常严重的患者，手术切除病理组织是减轻肢体负担维持肢体功能的唯一选择[29]。Sermsathanasawadi等[30]提出了一种超声引导下的射频热消融联合泡沫硬化剂疗法。目前还有CO2激光消融和595 nm 脉冲染色激光（PDL）治疗成功的报道[31－32]，但长期效果还有待观察。

3.2 Parkes-Weber综合征

Parkes-Weber综合征（PWS），又称血管扩张性肥大综合征，是一种罕见的复杂的先天性血管畸形综合征。其临床表现和KTS颇为相似，虽然都伴有骨或软组织肥大，但是属于两种不同性质的混合性脉管畸形。KTS为低流量脉管畸形，有毛细血管、静脉和淋巴管畸形，不伴有动静脉瘘。而PWS为高流量脉管畸形，有毛细血管和动静脉畸形，有丰富的动静脉瘘，不伴有淋巴管畸形。PWS患者具有RASA1基因突变，KTS患者不具有该突变[33]。

PWS具有广泛的动静脉瘘，其治疗非常困难，目前主要采用介入栓塞和手术切除。应早期识别和确诊PWS，根据病患的年龄和临床特征制定个性化的治疗方案，这样可延缓病情发展以及避免一些不必要的侵袭性诊断实验[34]。

3.3 Sturge-Weber综合征

Sturge-Weber综合征（SWS），又称脑三叉神经血管瘤病、脑颜面部血管瘤病，是一种以眼部、皮肤及脑毛细血管畸形为主要表现的先天性遗传性疾病，常伴有面部肥大[35]。该综合征中的血管瘤特点是，颜面皮肤毛细血管瘤位于三叉神经第1支或第2支分布区域，常为单侧性，仅10%为双侧性。脑膜葡萄状血管瘤由位于蛛网膜下扩张的静脉组成，常累及大脑的枕叶及颞叶。脑面血管瘤对侧可出现偏瘫及偏身萎缩[36-37]。Sturge-Weber综合征的病因为先天遗传，发病机制尚不清楚。研究发现，体细胞的GNAQ基因突变可能与Sturge-Weber综合征的面部血管瘤有关[38]，也可能是纤维黏连蛋白基因突变所致[39]，主要与发育异常导致的血管畸形有关。

Sturge-Weber综合征以对症治疗为主，影像学检查在诊断和治疗中具有重要作用。面部毛细血管畸形可行激光治疗，结合激素局部注射，较深的血管瘤也可手术切除，但需要做好充分的术前准备[35]。癫痫可用抗癫痫药控制[40]。青光眼和突眼主要通过手术治疗[41]。对于脉络膜血管瘤的治疗包括：光动力治疗、近距离放疗、放射治疗和抗血管内皮细胞生长因子注射治疗，但成功率不一且很有限[42]。近年来，研究出了多个SWS潜在的生物靶点，包括乙酰胆碱酯酶、碱性磷酸酶、HIF-1α和2α等，为Sturge-Weber综合征的治疗提供了新的可能[43]。

3.4 Rendu-Osler-Weber综合征

Rendu-Osler-Weber综合征又称为遗传性出血性毛细血管扩张症（HHT），其主要临床表现为皮肤、黏膜多发性成簇的毛细血管扩张。患者自儿童期开始常有反复的鼻衄和黑便等出血现象。除了微观的黏膜皮肤毛细血管扩张，HHT还在其他部位引起较大的血管畸形，其中肺、脑和肝脏部位的动静脉畸形是引起HHT致命并发症的主要原因[44-45]。HHT以常染色体显性方式遗传，是一类由于TGF-β信号通路异常导致的疾病，已经证明至少有3个基因的突变与HHT有关：endoglin 基因、Alk－1 基因[46]和 SMAD4 基因[47]。

HHT以对症治疗为主，包括保守或介入治疗鼻出血、栓塞或手术治疗内脏动静脉畸形、抗凝和抗栓治疗进行性贫血等[48]。最近的研究提出了很多新的治疗方法，包括运用普奈洛尔、贝伐单抗治疗难治性的HHT相关鼻出血[49-50]、二甲双胍治疗HHT的肺动脉畸形[51]，以及射频消融治疗HHT的毛细血管畸形[52]等。

3.5 Maffucci综合征

Maffucci综合征（MS）是指广泛静脉畸形合并内生软骨瘤病的一种罕见疾病。患者出生时并无表现，而在童年和青春期时发病，临床表现常为双侧性，但单侧比较明显，软骨瘤常见于掌骨及指骨[53]。MS的血管畸形表现为：蓝紫色，质软，可压缩，皮肤上表现为小结节。大多表现在肢端，也有报道发生在胃肠道系统和上呼吸道系统[54-55]。Maffucci综合征的发病机制目前尚不清楚，可能与IDH2基因的突变有关[56]。Amyere等[57]通过对MS的软骨瘤细胞的基因筛查发现，在2p22.3、2q24.3和14q11.2三个位点有明显的基因拷贝数的异常，这一发现可能为MS的病因研究揭开新的篇章。

该疾病的治疗主要有两个方面：软骨瘤治疗以手术为主，放疗为辅；广泛的静脉畸形较难治疗，暂无特效的治疗方法。患者肢体的功能常因肿瘤而受损，应手术干预减轻畸形，要注意监测骨骼和非骨骼肿瘤的恶变，特别是脑和腹部的肿瘤[58]。

3.6 Blue rubber bleb nevus综合征

Blue rubber bleb nevus综合征（BRBNS），即蓝色橡皮疱痣综合征，也称Bean综合征，是指一种皮肤与内脏同时出现散发的静脉畸形的临床综合征。其典型的皮肤静脉畸形表现为：蓝黑色，橡皮样，直径从0.1 cm至5 cm不等。这种静脉畸形还常发生于胃肠道中，造成胃肠道出血，继而导致贫血和慢性凝血功能障碍[59-60]。除了皮肤与胃肠道，全身其他部位也会受累，包括神经系统、肝脏、肌肉等[61]。近来的研究表明，BRBNS的发病可能与体细胞中TIE2基因突变有关[62]。

该病的治疗尚无统一标准，主要是针对并发症进行对症支持治疗。皮肤病灶除非出现功能障碍或面部畸形，否则无需治疗。对于消化道血管瘤的治疗，分散、孤立病灶主要采用内镜下硬化剂治疗、套扎术、电凝术和激光治疗等[60]。若病变范围局限，血管瘤分布密集，可考虑手术切除。因随访报道不一，总体预后难以评估。消化道大出血是其主要死亡原因。近年来开始研究雷帕霉素对BRBNS的疗效，但该药物的治疗尚未规范，还需更多的临床试验证实其效果[63]。

3.7 Proteus综合征

Proteus综合征（PS），又名“变形综合征”，是非常罕见的综合征。临床表现多样且复杂，病变范围广泛。其病理改变属于一种罕见的错构增生综合征，以皮肤、骨骼及软组织的不对称过度生长为主要特点[64]。其临床表现包括：表皮痣、髓样结缔组织痣、低流量血管畸形、骨骼不对称性的异常增生、肿瘤（脂肪瘤、腮腺腺瘤、卵巢囊腺瘤等）、面部畸形、肺栓塞、深静脉血栓及其他异常[65]。目前已证实有91%以上的PS患者的体细胞有AKT1基因的突变[66]。Youssefian等[67]提出的PIK3CA基因也可能与该疾病有关。

Proteus综合征目前仍无特效的治疗方法，以对症治疗为主，包括：手术延迟或停止骨骼生长、纠正骨骼畸形、监测和治疗深静脉血栓以及肺栓塞、监控肺部并发症、治疗皮肤病变尤其是髓样结缔组织痣以及特殊教育干预发育延迟等。PS的诊断困难造成治疗的延迟，建立多学科的治疗团队势在必行，需要对患者不断地进行监控和随访[68]。Agarwal等[69]提出的基因靶向治疗，可能成为包括PS、VHL和Cowden综合征等基因突变引起的临床综合征的未来治疗方向。

3.8 CLOVE(S)综合征

CLOVE(S)综合征是一种以先天性（C）脂肪瘤（L）过度生长（O）、血管畸形（V）、表皮痣（E）和脊柱侧弯以及其他骨骼畸形（S）为主要表现的临床综合征。该综合征中脂肪瘤常见于背部和腹壁，表面有红斑；血管畸形常见静脉和淋巴管畸形，也有脊柱部位的动静脉畸形；骨骼畸形最常见的是脊柱侧弯，也有肢体骨骼肥大畸形，如巨指；皮肤病变常见表皮痣，也有静脉或淋巴囊泡[70]。

CLOVE(S)综合征的病因尚不清楚，该疾病有着与KTS相同的信号通路的缺失[71]，表明该疾病可能与PIK3CA基因突变有关[72]。治疗目前以手术为主，主要是处理肢体肥大和血管畸形，综合治疗还需多学科联合[73]。

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Syndrome Associated with Vascular Anomalies:Diagnosis and Treatment

XU Yuan,YUAN Siming.Department of Plastic Surgery,Jinling Hospital,Nanjing University School of Medicine,Nanjing 210002,China.Corresponding author:YUAN Siming(E-mail:yuansm@163.com).

【Summary】Vascular anomalies is a general term for all the diseases of blood vessel and lymph vessel abnormalities.The clinical symptom and classification of vascular anomalies are complex and controversial.Many types of vascular anomalies show the typical clinical symptoms when combined by other diseases,which is summed up as syndrome associated with vasculars nomalies.In this paper,the diagnosis and treatment of several typical syndrome associated with vascular anomalies were summarized.

Vascular anomalies;Vascular tumors;Vascular malformation;Syndrome associated with vascular anomalies

R732.2

B

1673－0364（2017）05－0268－05

10.3969/j.issn.1673-0364.2017.05.008

国家自然科学基金（81272989）。

210002 江苏省南京市 南京大学医学院附属金陵医院（南京军区南京总医院）烧伤整形科。

袁斯明（E-mail：yuansm@163.com）。

2017年8月19日；

2017年8月28日）