血清白蛋白对晚期卵巢癌NACT-IDS治疗模式的影响*

赵云平 综述， 张国楠审校

610071成都，成都中医药大学(赵云平)；610041成都，四川省肿瘤医院·研究所，四川省癌症防治中心，电子科技大学医学院(张国楠)



•综述•

血清白蛋白对晚期卵巢癌NACT-IDS治疗模式的影响*

赵云平 综述， 张国楠△审校

610071成都，成都中医药大学(赵云平)；610041成都，四川省肿瘤医院·研究所，四川省癌症防治中心，电子科技大学医学院(张国楠)

新辅助化疗联合中间性肿瘤细胞减灭术给不适合初次肿瘤细胞减灭术的晚期卵巢癌患者带来新的希望，但术前筛选恰当的患者予以新辅助化疗是妇科肿瘤医生的一大挑战。低白蛋白血症是卵巢癌初次肿瘤细胞减灭术术后并发症高发的独立危险因素之一。本文将就低白蛋白血症对卵巢癌新辅助化疗加中间性肿瘤细胞减灭术(neoadjuvant chemotherapy & interval debulking surgery，NACT-IDS)治疗模式的影响进行综述。

卵巢癌；NACT-IDS；血清白蛋白

卵巢癌是死亡率最高的女性生殖道恶性肿瘤[1]。上皮性癌是卵巢癌主要的病理类型(约占90%左右)，且因其难于早发现，超过75%的卵巢癌患者就诊时已届晚期(FIGO分期的IIIc/IV期)[2]，常伴腹腔内广泛转移，浸及腹膜后淋巴结、大网膜、阑尾、大小肠甚至肝脾等实质性脏器。初次肿瘤细胞减灭术(primary debulking surgery，PDS)联合铂类为主的术后辅助性化疗是晚期上皮性卵巢癌(advanced epithelial ovarian cancer，AEOC)的标准治疗方案，若PDS不能达到“理想”肿瘤细胞减灭(R0)，AEOC患者的无进展生存期(progression free survival ，PFS)及总生存期(overall survival ,OS)将得不到明显改善[3-8]。为达到理想的肿瘤细胞减灭，就要最大限度地切除可切除的转移病变及器官，包括受侵的大小肠肠段，甚至肝、脾等[9]，这不仅要求手术医生具有精湛的技艺和超乎寻常的耐心，还要求患者体质能够承受手术[10]。研究表明：AEOC初次肿瘤细胞减灭术存在着围手术期并发症高发的风险[11-13]，故有学者提出针对AEOC新的治疗方案-新辅助化疗加中间性肿瘤细胞减灭术(neoadjuvant chemotherapy & interval debulking surgery，NACT-IDS)。新辅助化疗能有效提高AEOC患者的肿瘤切除率，并能明显降低手术并发症风险及围手术期死亡率，尽管未能提高生存期，但仍是初次肿瘤细胞减灭术无法顺利进行的AEOC患者的另一种选择[10, 12, 14-16]。但临床上如何筛选适合NACT-IDS治疗方案的患者以及如何评估新辅助化疗疗效都是亟待解决的问题。

1 血清白蛋白对临床选用NACT-IDS治疗方案的影响

1.1 PDS术后并发症风险高的AEOC患者应该首选NACT-IDS治疗方案

术前仔细评估AEOC患者病情及PDS可行性，尽可能准确地筛选出不适合PDS的患者，尽早予以NACT-IDS治疗方案是目前针对新确诊AEOC患者的最佳诊疗思路。但术前选择恰当的患者予以新辅助化疗，是妇科肿瘤医生的一大挑战，诸多学者也积极探讨建立术前筛选适合NACT-IDS治疗方案患者的标准，但均未得以统一和推广。2016年美国妇科肿瘤协会(Society of Gynecologic Oncology, SGO)临床实践指南指出[2]，主要有两种不适合PDS的AEOC患者应该首选新辅助化疗,一是PDS很难达到残余肿瘤体积<1cm(理想状态是达到无肉眼可见残余瘤，R0)的AEOC患者；二是PDS术后并发症风险高的患者。同时，指南指出高龄或身体状况差、合并多种慢性疾病、营养不良、低白蛋白血症和新近发生的静脉血栓形成等都是导致PDS术后并发症风险增高的危险因素。但是，这些因素中，很多因素都很难基于个体的临床判断进行风险分级和标准化，不利于临床实际应用。迫切需求一个基于客观检测值的指标来协助临床统一地、标准化地评估PDS术后并发症风险[17]。

1.2 血清白蛋白概述

血清白蛋白(serum albumin，ALB)是人类血浆中含量最丰富的蛋白质[18]。其主要功能是维持血管内胶体渗透压，还能与脂肪酸、卟啉类化合物和多种药物等一系列内源性和外源性物质相结合，起着存储和转运的作用[19]。此外，白蛋白还具有解毒和再加工代谢产物以及抗氧化、抗炎、清除自由基等多种生理功能[20-22]。

血清白蛋白水平是判断恶性肿瘤患者营养不良、肿瘤恶病质的可靠指标[23-24]，且能很好地反映妇科肿瘤患者的营养状况[25]。营养不良在妇科肿瘤患者中的发生率为20%[26]，但在卵巢癌患者中的发生率却高达67%[25]。低白蛋白血症还能反映机体炎症活性。在癌症发展过程中，肿瘤通过释放白细胞介素-6(interleukin-6 ，IL-6)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor ，TNF)等细胞因子刺激肝脏产生急性时相反应蛋白[如C-反应蛋白(CRP)、纤维蛋白原等]，这增加了必需氨基酸的消耗，导致肝脏合成白蛋白的原料不足而白蛋白合成减少；另外，TNF可增加微血管的通透性，从而增加白蛋白的渗透，进一步导致血清白蛋白水平下降。因此，癌症的早期阶段有轻度或无低蛋白血症存在，随着癌症的进展，血清白蛋白水平明显下降[27]。

1.3 低白蛋白血症的定义

目前国内主要采用溴甲酚绿法检测血清白蛋白含量，正常范围(成人)为：40～55g/L。临床上将ALB <25g/L(溴甲酚绿法)定义为低白蛋白血症[28]。但很多学者研究发现，当ALB<35g/L时相关恶性肿瘤术后并发症及死亡风险就明显增高。Huang等[29]以35g/L作为阈值将591例接受肿瘤细胞减灭术的腹膜癌患者分为ALB<35g/L组和ALB≥35g/L组，发现术后总并发症发生率分别为57.9%和37.3%(P<0.001)；Chiang等[30]将3 732例结直肠癌手术患者分为ALB<35g/L组和ALB≥35g/L组，发现ALB<35g/L组ALB每增高0.1g/dL，结直肠癌患者术后并发症发生率及手术死亡率分别降低8.7%(P<0.001)和17.7%(P<0.001)，差异均有统计学意义；而ALB≥35g/L组ALB每增高0.1g/dL，术后并发症发生率及手术死亡率分别降低2.7%(P=0.112)和11.6%(P=0.092)，差异均无统计学意义；Djaladat等[31]发现ALB<35g/L与ALB≥35g/L的膀胱癌患者膀胱癌根治术后90天总并发症(任何手术相关的导致患者术后90天内住院时间延长或再次住院的事件)发生率分别为42%vs 34%(P=0.03)。同时，Gregg等[32]发现ALB<35g/L的膀胱癌术后患者90天死亡率明显增高(P<0.01)。

ALB在卵巢癌手术中的相关研究较少，起步也晚。Patankar等[33]将受试的2 870例接受初始肿瘤细胞减灭术的卵巢癌患者分为ALB>40g/L组、35～40g/L组和<35g/L组，发现相对于35～40g/L组和ALB>40g/L组，ALB<35g/L组总并发症(包括肺炎、急性肾功衰等所有术后30天内发生的并发症)发生率更高(RR=0.73; 95%CI：0.55～ 0.98，P<0.05和RR=0.47; 95%CI：0.34～ 0.66，P<0.001)。Ataseven等[17]将ALB<35g/L定义为低白蛋白血症，将术后并发症按Clavien-Dindo分级(clavien-dindo classificatio，CDC)分为5级：1级(无需处理)；2级(仅需药物治疗)；3级(需手术、内镜或介入治疗)；4级(危机生命，需入住ICU)；5级(死亡)。发现低蛋白血症组与非低白蛋白血症组的卵巢癌手术患者术后严重并发症(CDC：3～5级)发生率分别为52.0%和22.9%(P=0.011)。Kumar等[34]发现ALB<35g/L组AEOC患者较ALB≥35g/L组术后90天死亡率明显增高(OR4.31;95%CI:2.00～9.28,P<0.001)。

因此，目前研究低白蛋白血症与恶性肿瘤术后并发症及死亡风险之间关系的报道中，主要将ALB<35g/L定义为低白蛋白血症。

1.4 低白蛋白血症是恶性肿瘤术后并发症及死亡风险高的独立危险因素

在恶性肿瘤的发生发展过程中，由于白蛋白合成的不足、分解代谢增加以及血管外渗漏等因素，易导致白蛋白含量降低[35]。低白蛋白血症会导致多种恶性肿瘤术后并发症高发及围手术期死亡风险增高。Huang等[29]将就诊于悉尼圣乔治医院接受同一手术团队进行肿瘤细胞减灭术的591例腹膜癌患者，分为ALB<35g/L组和ALB≥35g/L组，发现两组之间术后死亡率无明显差异(P=0.433)，ALB<35g/L组严重并发症(CDC：3、4级)发生率为57.9%，明显高于ALB≥35g/L组的37.3%(P<0.001)。利用logistic回归模型分析ALB、年龄、手术持续时间等因素对围手术期严重并发症的影响，发现ALB<35g/L是腹膜癌肿瘤细胞减灭术术后并发症高发的独立危险因素之一(HR：1.65;95%CI：1.09～2.50;P=0.018)。Chiang等[30]认为ALB<35g/L是结直肠癌患者术后30天内感染以及心肺等内科合并症高发的危险因素之一(OR:0.43,95%CI:0.339～0.537,P<0.001)；同时发现术前低白蛋白血症与结直肠癌患者术后住院时间延长显著相关(P=0.013)[36]；Munteanu等[37]报道，合并低白蛋白血症的胃癌患者术后心脏骤停、肺栓塞等并发症发生风险显著增高(P=0.018)。低白蛋白血症患者与非低白蛋白血症患者膀胱癌根治术后非癌症性死亡率分别为33%vs.12%(P=0.005)[38]。Dasenbrock等[39]研究的11 510例接受开颅手术的患者中，低白蛋白血症患者术后30天死亡率较白蛋白正常组明显增高(OR:1.91,95%CI:1.41～2.60,P<0.001)。Uppal等[40]对妇科恶性肿瘤(包括卵巢癌、宫颈癌、宫体癌)患者术后资料分析后发现，相对于白蛋白正常的患者，低白蛋白血症患者术后肺炎、伤口不愈合、深静脉血栓形成等并发症发生率更高(OR:2.95%CI:1.47～2.73,P<0.0001)，且术后30天死亡率也增高(OR:6.52,95%CI:2.51～16.95,P<0.0001)。从以上研究中可以看出，低白蛋白血症能较好地预测恶性肿瘤患者手术术后并发症及死亡风险[41]。

1.5 低白蛋白血症是EOC患者PDS术后并发症风险高的独立危险因素

为了探讨低白蛋白血症能否很好地预测卵巢癌PDS术后并发症风险，Ataseven等[17]地回顾性分析了604例接受初次肿瘤细胞减灭术的EOC患者术后病例资料，发现低白蛋白血症(ALB<35g/L)组术后严重并发症(CDC：3～5级)发生率明显高于白蛋白正常组(OR:3.65,95%CI:1.59～8.39,P=0.002)。同样的，Aletti等[42]发现低白蛋白血症是导致晚期卵巢癌术后30天内深静脉栓塞或栓子形成、脓肿、肺炎等并发症高发的独立危险因素之一(P<0.001)；Langstraat等[43]报道：血清白蛋白含量≤30g/L是高龄(≥65岁)AEOC患者围手术期不良事件(需要介入治疗、再次手术或者脏器衰竭等事件)高发的危险因素之一(P<0.05)。

1.6 低白蛋白血症是预测EOC患者PDS术后并发症风险最敏感指标

前面提到，高龄或身体状况差、合并多种慢性疾病、营养不良、低白蛋白血症和新近发生的静脉血栓形成等都是导致PDS术后并发症风险增高的危险因素，为了研究这些因素预测PDS术后并发症风险的敏感性之间存不存在分级，Patankar等[33]从美国外科医师协会国家手术质量提高计划(the American College of Surgeons′ National Surgical Quality Improvement Program，NSQIP)数据库选取2005年到2012年间接受手术的2 870例卵巢癌患者作为研究对象，利用多元回归模型分析患者年龄、血清白蛋白含量、手术麻醉分级(ASA)等因素对术后并发症、围手术期死亡率的影响，结果显示，低白蛋白血症、年龄和机能状态是导致PDS术后休克、心脏骤停、心肌梗死等并发症高发最主要的独立危险因素(P均<0.05)。作者进一步建立了模型拟合统计，以确定每个因素的重要性，结果显示，相比于偶然，分析术前白蛋白时，模型预测严重并发症(CDC：>4级)的能力增加了30.2%，分析年龄时增加了13.4%，分析功能状态时增加了6.6%。

综上，低白蛋白血症(ALB<35g/L)是AEOC患者PDS术后并发症风险高的独立危险因素，且相比于高龄等其他因素预测PDS术后并发症风险的敏感性更高，同时其含量测定方法成熟可靠，有明确的阈值，临床监测方便，所以，低白蛋白血症应该作为评估AEOC患者不适合PDS而该首选NACT-IDS治疗方案的重要指标。

2 血清白蛋白对NACT-IDS治疗模式实施过程的影响

2.1 化疗前补充白蛋白可使化疗患者明显获益

低白蛋白血症的AEOC患者应该首选NACT-IDS治疗方案，但在予以新辅助化疗前是否应该补充白蛋白呢？目前尚无血清白蛋白对AEOC新辅助化疗影响的相关研究，但有学者研究了其他恶性肿瘤化疗后血清白蛋白水平变化，或可借鉴。Wang等[44]将49例不能手术的非小细胞肺癌患者根据化疗前是否补充人血白蛋白分为未补充白蛋白组和补充白蛋白组两组，前一组化疗前ALB均>30g/L,后一组ALB均<30g/L。补充白蛋白组化疗前每天予以10g人血白蛋白(CSL Behring 公司，德国)静脉滴注，共3天，直到患者ALB>35g/L。化疗方案均为吉西他滨(GEM)(1 600mg，静脉滴注，第1天和第8天)加顺铂(DDP)(30mg，静脉滴注，第1～3天)。观察两组血清白蛋白水平及全身炎症反应(systemic inflammatory response ，SIR) 参数 [包括CRP，中性粒细胞淋巴细胞比率(NLR)和血小板淋巴细胞比率(PLR)]的变化。结果发现未补充白蛋白组化疗后白蛋白含量明显减少(P<0.05)。CRP明显增高(P<0.05)，进一步分析发现化疗后白蛋白降低与CRP增高(r=0.533，P<0.05)、NLR≥5(r=0.574，P<0.01)以及PLR>250(r=0.467，P<0.05)之间均存在显著相关性，NLR≥5又与总白细胞减少密切相关(r=0.428，P<0.05)，说明低白蛋白血症患者化疗后更容易出现总白细胞减少。补充白蛋白组化疗后白蛋白无明显下降[化疗前后血清白蛋白含量均值分别为(36.50±1.11)g/L和(35.22±3.12)g/L，P>0.05]，CRP未明显增高，且该组化疗前后NLR均<5，PLR均<250。前一组60%产生恶性呕吐等胃肠道症状，后一组产生胃肠道症状的患者占20%。由此，作者得出结论：合并低白蛋白血症的恶性肿瘤患者化疗前补充白蛋白不仅能降低化疗毒副作用，同时减轻化疗后全身炎性反应，使化疗患者明显获益。

2.2 新辅助化疗后血清白蛋白水平可协助评估化疗疗效

在癌症晚期，由于营养不良以及肿瘤引起的全身性慢性炎症抑制血清白蛋白合成，导致患者低白蛋白血症的发生。Asher等[45]发现，FIGO分期的III/IV期EOC患者低白蛋白血症发生率明显高于I/II期患者(P<0.001),Gupta等[46]也发现，EOCⅢ/Ⅳ期组白蛋白含量均值明显低于I/II期组；同时，Bizzo等[47]报道，AEOC患者肿瘤体积大小与血浆血管生长因子浓度正相关(P=0.03)，而血清白蛋白水平与血浆血管生长因子浓度负相关(P=0.004)。因此，血清白蛋白水平可以反映卵巢癌肿瘤大小及进展情况。

目前判断新辅助化疗疗效的指标也存在较大争议，CA125是目前判断新辅助化疗疗效的常用指标[48]。化疗本身的毒副作用会引起白蛋白的降低，但对于AEOC患者，肿瘤的消耗及其引起的全身炎症反应抑制白蛋白合成才是导致血清白蛋白降低的主要原因。血清白蛋白水平是反映AEOC患者营养状况、评估PDS术后并发症风险的可靠指标。研究表明，新辅助化疗能改善患者营养状况，增加手术耐受力，减轻术后并发症风险及死亡风险[49]。因此理论上，新辅助化疗敏感的患者，由于肿瘤被大量杀灭，减轻了肿瘤引起的全身炎性反应对白蛋白合成的抑制作用，能明显提高血清白蛋白含量。新辅助化疗后，白蛋白水平若明显增高，同时伴随着CA125的下降，说明化疗有效，可以继续实施NACT-IDS治疗方案。若白蛋白水平无明显增高甚至连续下降，同时伴随着CA125持平甚至升高，可能预示着化疗低效或无效，应及时停止化疗或更换化疗方案。

新辅助化疗敏感的AEOC患者血清白蛋白水平能够明显提高[27]。期待更多的相关研究为临床利用血清白蛋白水平评估AEOC患者新辅助化疗疗效提供依据。

3 小结与展望

综上所述，低白蛋白血症(ALB<35g/L)会导致AEOC患者PDS术后并发症高发，应该首选NACT-IDS治疗方案。予以新辅助化疗前需补充血清白蛋白直至ALB>35g/L，以降低化疗毒副作用，并减轻化疗后全身炎症反应。新辅助化疗对于AEOC患者是把双刃剑，希望更多的相关研究为临床更好地应用NACT-IDS治疗模式造福AEOC患者提供依据。

作者声明：本文第一作者对于研究和撰写的论文出现的不端行为承担相应责任；

利益冲突：本文全部作者均认同文章无相关利益冲突；

学术不端：本文在初审、返修及出版前均通过中国知网(CNKI)科技期刊学术不端文献检测系统学术不端检测；

同行评议：经同行专家双盲外审，达到刊发要求。

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2017- 01- 07 [

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R737.31；R730.5

A

10.3969/j.issn.1674- 0904.2017.03.015

Zhao YP, Zhang GN . The influence of serum albumin level on the NACT-IDS treatment mode for the advanced ovarian cancer [J]. J Cancer Control Treat, 2017,30(3):232-237.[ 赵云平，张国楠. 血清白蛋白对晚期卵巢癌NACT-IDS治疗模式的影响[J].肿瘤预防与治疗，2017,30(3):232-237.]