AHR与肿瘤发生发展相关性的研究进展*

何珩 综述， 张智慧 审校

646000四川 泸州 西南医科大学(何珩，张智慧); 610041成都四川省肿瘤医院·研究所，四川省癌症防治中心，电子科技大学医学院(张智慧)



•综述•

AHR与肿瘤发生发展相关性的研究进展*

何珩 综述， 张智慧△审校

646000四川 泸州 西南医科大学(何珩，张智慧); 610041成都四川省肿瘤医院·研究所，四川省癌症防治中心，电子科技大学医学院(张智慧)

肿瘤发生发展的影响因素众多，其中芳香烃受体(Aryl hydrocarbon receptor,AHR)作为一种配体依赖性激活的转录因子在肿瘤细胞的增殖和凋亡中起着一定的调控作用，与肿瘤的发生发展具有密切关联。本文对近年来芳香烃受体在肿瘤发生发展中的相关研究做一综述，旨在为研究肿瘤发生机制提供一定的参考价值。

芳香烃受体；肿瘤；细胞增殖；细胞凋亡

肿瘤的发生、发展与多种因素有关，其中肿瘤细胞微环境在肿瘤发生发展中扮演着重要角色[1]。在肿瘤细胞微环境中，芳香烃受体(Aryl hydrocarbon receptor,AHR)作为一种配体依赖性激活的转录因子，与配体结合后诱发一系列下游基因的表达，启动了肿瘤发生机制[2]。相关临床研究表明[3-4]，芳香烃受体主要通过与配体结合促进细胞增殖和抑制细胞凋亡参与肿瘤的发生发展[5-6]。此外，临床研究表明，AHR在乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌、肺癌、胃癌、肝癌、结肠癌等组织中均有高表达现象，而且与癌症的恶性程度相关[7]。因此，芳香烃受体有望成为临床肿瘤治疗的新靶点，值得深入研究。本文对近年来芳香烃受体在肿瘤发生发展中的相关研究做一综述。

1 AHR简介

芳香烃受体是一种配体激活的转录因子，属于碱性螺旋-环-螺旋(basic helix-loop-helix,bHLH)超家族中PAS(periodicity /aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator / single-minded)(bHLH-PAS)亚家族成员[8]。AHR分子可分为3个功能结构域:PAS区、b螺旋-环-螺旋区(bHLH)和转录激活区(HLH)。PAS区的主要作用是增加AHR与芳香烃受体核转录因子(ARNT)形成异二聚体的稳定性，同时参与结合配体并引起热休克蛋白90(heat shock protein，HSP90 )的释放。位于N末端的bHLH结构，决定蛋白质分子二聚化以及与DNA的结合，其中b区决定结合DNA序列的特异性，而HLH区则是蛋白质二聚化的界面。HLH 主要介导AHR对下游基因的转录激活[9]。芳香烃作为配体激活的转录因子，激活AHR的配体有两类，分别是外源性和内源性配体。外源性配体主要有卤代芳香烃(halogenated aromatic hydrocarbons, HAHs)[ 如2,3,7,8-四氯二苯-对-二恶英(TCDDs)/二苯呋喃类/联苯类化合物 ]等化合物，大多是工业过程中产生的污染物。其中TCDDs是目前发现的与AHR最易发生结合的外源性配体，也是目前人们研究最多的一种化合物，它主要通过激活AHR信号通路促进代谢酶细胞色素p450-1(CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1)的表达，产生环氧化物致DNA损伤而致癌[10-12]。内源性配体包括吲哚类、四吡咯类等，它们均是体内生理代谢过程的产物。最近的研究表明[13]，配体激活AHR的途径是多样复杂的，而不能简单地以外源性/内源性对配体进行分类，为了更好地探究不同配体与肿瘤的相关性，针对这种复杂的配体系统，根据配体与外源性化学物调节元件(xenobiotic regulative element，XRE)依赖或非依赖的转录活性将配体分为三类: 完全激动剂(agonist)、选择性激动剂/拮抗剂(selective AHR modulators, SAhRMs)、纯粹拮抗剂(pure antagonist)。AHR在不同配体作用下对肿瘤的调控作用存在双重性[14]，在多环芳烃、卤代芳烃等配体作用下，AHR可以促进肿瘤发生、发展。但在某些配体如2-(4-氨基-3-甲基苯基)-5-氟苯丙噻唑赖氨酰胺二氢氯化物[2-(4-amino-3-methylphenyl)-5-fluorobenzothiazole lysylamide dihy-drochloride,Phortress)、氨基黄酮[AF, 4H-1-benzopyran-4-one-amino-2(4-amino-3-fluorophenyl)-6,8-difluoro-7-methyl]、3,3-吲哚甲烷等化合物与AHR结合后,可以发挥抑癌功能。

2 AHR的信号通路

正常情况下，AHR与HSP、p23蛋白以及c-Src(cell-Sarcoma,非受体酪氨酸激酶)蛋白激酶等形成复合物存在于细胞浆中[15]。当配体出现后，AHR在配体作用下可以经由两条通路被配体激活,一是经典信号通路即为XRE调节的DNA结合通路，二是无XRE调控的非经典信号通路,都会导致下游CYP1A1等基因表达水平的改变,促进肿瘤的发生[16]。经典信号通路即为在配体出现后[15]，AHR马上与配体结合发生构象改变转位到细胞核中，并与芳香烃受体核转位蛋白(aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator,ARNT)发生异二聚化反应，形成AHR/ARNT异二聚体复合物(aryl hydrocarbon receptor complex,AHRC)。激活的AHRC又可以作为转录因子复合物结合到靶基因启动子上游的XRE，导致下游靶基因的转录和表达，产生一系列相应的生物学效应。而AHR的非经典信号通路主要从以下几方面来体现[17]：①通过影响细胞周期、凋亡、细胞接触性抑制相互作用等生理过程,改变细胞的存活和增殖；②炎症相关的转录因子核因子κB(NF-κB)与AHR之间的交互作用促进AHR信号传导，诱导CYP1A1等表达；③芳香烃受体-雌激素受体(AHR-ER)信号通路。一般情况下，AHR主要是在细胞质中与配体结合发生构象变化形成复合物。该复合物结合到XRE上，它可以调控一系列基因表达而发挥相应的生物学效应，表达的蛋白主要包括代谢酶细胞色素p450-1(CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1)，这些代谢酶参与一系列相应的生物学效应，与肿瘤发生、发展相关[18]。

3 AHR与肿瘤细胞增殖

许多研究发现[19-20]，AHR对细胞周期产生一定的调控作用，AHR在配体的激活作用下，可以诱导一些基因如c-myc、c-Jun的表达，从而使细胞从G0期进入细胞周期循环，促进肿瘤细胞增殖。Michaela等[21]研究显示，在皮肤癌细胞培养中，通过测定DNA合成速率和线粒体脱氢酶活性作为细胞总体代谢活性的参数来判定两组细胞的增殖差异，与未敲除AHR基因的皮肤癌细胞相比，AHR基因敲除的皮肤癌细胞中DNA合成速率降低至78%。此外，AHR基因敲除的皮肤癌细胞的代谢活性也降低至75%。结果提示AHR的缺失会降低皮肤肿瘤细胞的增殖率。另外，研究者发现[22]，在老鼠肝癌细胞(Hepa1)实验中，加入配体TCDD抑制剂后，AHR被抑制，肝癌细胞中P27明显增加(一种相对分子质量为27 000的热稳定蛋白，可以抑制细胞周期蛋白CDKs，CDKs促进细胞进入S期)，肝癌细胞周期G0/G1期的比例从83%降至39%，P27的增加抑制CDKs使细胞停滞在G1期，结果提示AHR被抑制后细胞周期停滞。在大鼠肝癌细胞的研究中[23]，肿瘤坏死因子(TNF-α)本身对细胞增殖没有作用，然而，当将AHR的外源性配体TCDD和TNF-α一起加入大鼠肝WB-F344细胞时，AHR被激活后，进入S期的细胞百分比和细胞数目增加。细胞周期蛋白的mRNA和蛋白水平也增加。以上研究结果表明,AHR参与细胞增殖，配体激活的AHR可以通过调节细胞周期加速细胞增殖。

目前，虽然大部分关于芳香烃受体的研究都是在外源性配体存在的情况下进行的，但是在没有外源性配体存在的情况下，芳香烃受体依然能够起到调节细胞增殖的作用。人体卵巢肿瘤细胞试验研究中[24]，ITE[2-(1'H-indole-3'-carbonyl)-thiazole-4-carboxylic acid methyl ester]既为AHR的内源性配体，也为AHR的拮抗剂，通过其结合AHR后对卵巢癌细胞0VCAR-3和SKOIV-3细胞生长抑制作用的研究，发现不同浓度的ITE(0.1nM,1nM,10nM,100nM,1μM,5μM)处理细胞4天后，OVCAR-3细胞增殖率分别为73%，54%，52%，52%，49%，56%；6天后OVCNR-3细胞增殖率分别为60%，38%，31%，33%，33%，39%；与对照组(100%)相比，ITE显著抑制了肿瘤细胞生长。由此可见，ITE可通过芳香烃受体抑制卵巢癌细胞OVCAR-3的增殖能力。内源性芳香烃受体对肿瘤细胞增殖也具有一定的促进作用，该机制主要通过内源性配体激活芳香烃受体，对细胞增殖G0/G1期进行促进作用，使其加速进入S期进程[25]。

总之，芳香烃受体对肿瘤细胞周期存在比较明显的调控作用，与其配体的结合在一定程度上能够引发下游基因的转录和表达，促进肿瘤细胞增殖，并涉及多个细胞周期调节，而这些过程与肿瘤的发生发展具有密切关联。

4 AHR与肿瘤细胞凋亡、侵袭

最近的研究数据显示[26]，肿瘤细胞的生长与凋亡与芳香烃受体具有一定的关系。凋亡是机体防御肿瘤细胞发生发展的重要生理方式，而被广泛接受的促肿瘤机制是抑制肿瘤细胞的凋亡。刘颖等[27]研究结果表示，磷脂-3-羟基激酶-Akt蛋白激酶能过通过磷酸化作用发挥促细胞凋亡作用，芳香烃受体将导致磷脂-3-羟基激酶-Akt蛋白激酶水平活化受阻，进而减少肿瘤细胞凋亡作用。芳香烃作为细胞内配体激活型的转录因子，能够通过调节相关基因的表达进而影响细胞凋亡。近年来研究者发现[28]，在3种不同的淋巴瘤细胞系中，用TCDD激活AHR后，环氧合酶-2(COX-2)的表达增加，并调节细胞凋亡相关基因Bcl-xl和Mcl-1表达而导致肿瘤细胞程序性死亡的丧失，并加快体内淋巴瘤的进展。

在Yin等[29]的研究中，通过用AHR siRNA(small interfering RNA，沉默RNA)对胃癌细胞(MKN45、SGC7901)进行转染，与对照用siRNA转染的胃癌细胞相比发现,用AHR siRNA进行转染的MKN45和SGC7901细胞中AHR的mRNA和蛋白水平明显降低，提示AHR siRNA成功地抑制AHR表达。在转染AHR siRNA后72h，测定肿瘤细胞存活率，并用流式细胞术分析，结果显示MKN45和SGC7901细胞凋亡率分别为13.9%和14.4%，高于对照组的3.5%和6.4%(P<0.05)。研究发现，AHR可以抑制胃癌肿瘤细胞的凋亡，进而促进肿瘤的生长。该试验中还采用AHR siRNA转染SGC7901细胞进行肿瘤细胞迁移和侵袭(Transwell)检测。结果显示，实验组迁移细胞数量(60.89±5.78)与对照组细胞数量(118.43±7.83，P<0.05)相比显著降低。此外，还发现与siRNA转染的细胞侵袭活性(75.14±8.684)相比，用AHR siRNA转染的SGC7901细胞的侵袭活性降低(30.11±4.865,P<0.05)。综上，这些结果表明抑制了AHR后，SGC7901细胞的迁移和侵袭能力受到抑制。另有研究[30]发现，AHR被激活后通过上调Src2FAK2P-13K2Rac21途径增强细胞侵袭的能力。因此，芳香烃受体不仅参与肿瘤细胞的凋亡，还参与了肿瘤细胞的侵袭。

5 AHR与常见肿瘤相关研究

临床研究表明，AHR在乳腺癌、子宫内膜癌、胃癌、肝癌等组织中均有高表达现象，而且与癌症的恶性程度相关[7]。曲学玲等[31]的研究中，利用组织芯片技术检测正常子宫内膜组织、子宫内膜增生组织、子宫内膜癌组织中AHR的表达，结果显示AHR在正常子宫内膜组织、子宫内膜单纯及复杂性增生组织和子宫内膜癌组织中的阳性表达率分别为4%、12%和52%(P<0.05)。AHR蛋白的阳性表达率从正常子宫内膜组织、子宫内膜增生组织到子宫内膜癌组织呈显著上升的趋势。在子宫内膜癌组织中，AHR蛋白在肿瘤组织中的表达量是正常组织的2倍。结果证明AHR在子宫内膜癌中高表达，并且与肿瘤的发展相关。Richmond等[32]的研究中，通过免疫组化方法评估前列腺癌组织中AHR的表达情况。研究主要评估了1～3级前列腺癌组织中的AHR表达。1级组织分化良好，细胞呈正常；2级组织中度分化，细胞略微不同于正常组织；3级组织分化差，细胞出现异常，并且趋于生长和扩散，恶性程度较前者高。1级组织中核AHR的阳性率为14%，2级和3级癌组织中AHR的阳性率均为50%。根据前列腺癌Gleason分级(2～6分为高分化，7分为中分化，8～10分为低分化)进行分组，高、中、低分化组的AHR阳性率分别为47%，78%，80%。由以上研究结果可见，与1级组织相比，2级和3级肿瘤的总AHR更高(P<0.05)，Gleason分级越高的肿瘤组织中AHR表达越高，且表达的差异有统计学意义(P<0.05)。研究结果显示，AHR不仅在前列腺癌组织中表达，而且还与癌症恶性程度相关。Ishida等[33]的相关研究结果显示，在肾透明细胞癌组织中肿瘤组织AHR核表达水平(25.3%±22.2%)明显高于非肿瘤组织(12.6%±18.9%，P=0.008)。高级别(G3～G4)肾透明细胞癌AHR的表达水平(40.9%±20.9%)明显高于低级别(G1～G2)(20.7%±17.6%)(P=0.020)。AHR表达水平与预后关系的分析发现，AHR低表达组为93.3%，高表达组为67.3%(P<0.05)。结果显示AHR在肿瘤组织中的表达水平是该疾病独立预后因素之一。AHR在肾透明细胞癌中高表达，不仅与肿瘤恶性程度有关，而且还与预后相关。AHR可能参与多种癌症的发生、发展。由此推断，抑制AHR活化可能是治疗肿瘤患者的一个潜在治疗靶点。

6 AHR在肿瘤治疗中的作用

在肿瘤细胞增殖和凋亡中，芳香烃受体发挥着重要作用，而芳香烃受体作为配体依赖性转录因子，在肿瘤控制与治疗中能够起到较高的靶向作用。越来越多的研究表明,AHR成为了乳腺癌、肾癌、肝癌、胰腺癌、肺癌等多种肿瘤治疗的药物靶点[14]。在乳腺癌中，芳香烃受体通过以下两种途径调控机体雌激素水平[34]，一种是作为转录因子诱导CYP1家族中的雌激素代谢基因表达，另外一种通过抑制雌激素信号通路和降解雌激素受体来发挥作用。抑制芳香烃受体-雌激素受体(AHR-ER)信号通路在抗雌激素活性中起着一定的作用。例如，3,3-吲哚甲烷属于膳食中较为常见的成分之一，也是芳香烃受体的配体之一。李正东等[35]研究发现，该配体能够通过芳香烃受体依赖的途径抑制雌激素信号通路，降解雌激素蛋白，进而减少乳腺癌的发生率。

目前，对AHR配体的靶向药物研究主要包括Phortress、AF、奥美拉唑(omeprazole，OM)和NK150460等,其中前两者已进入I期和II期临床试验阶段[36-37]。OM、NK150460等的相关研究正在进行中[38-40]。研究发现[41-42]，Phortress及其衍生物5F203、DF203、GW610等均可穿过细胞膜进入细胞质，与AHR结合后转位至细胞核,与核内芳香烃受体核转运体ARNT作用后形成AHR/ARNT异二聚体复合物，该复合物结合到CYP1A1基因的启动子上,促进CYP1A1mRNA的表达，细胞中CYP1A1含量增多，与5F203结合后形成具有生物活性的物质，随之进入细胞核内与DNA相互作用引发DNA单链和双链的断裂,导致DNA损伤,直至细胞死亡。但是，在不敏感的前列腺癌PC-3等细胞中, Phortress不会引起AHR在细胞核内以及细胞质中的蛋白表达和CYP1A1 mRNA水平的明显变化,也不会造成DNA损伤并引发细胞的死亡[43]。这说明Phortress化合物在肿瘤细胞中具有选择性抑癌作用,而且其抗肿瘤活性与CYP1A1活性有关[44]。在雌激素受体阳性的乳腺癌细胞MCF-7中[43]，Phortress主要是通过诱导CYP1A1的表达,激活自身代谢活性,导致细胞DNA损伤和细胞周期S期停滞,从而促进细胞凋亡。Trapani等[45]的研究中，在乳腺癌细胞株MCF-7和MCF-7衍生的AHR缺陷细胞株(AHR100)中分别加入1mM 5F203，MCF-7细胞在5F203低药物浓度(GI50=121nM，暴露48小时)时就开始显示细胞活力下降，细胞生长抑制，而AHR100细胞在高药物浓度(GI50>100mM)才开始显示细胞生长抑制。结果表明，5F203参与了AHR信号通路，并导致肿瘤细胞的生长抑制。AF是最近进入II期临床试验的新型抗癌药物。研究表明[36]，AF通过与AHR结合后，与ARNT形成异二聚体，完整的二聚体与DNA启动子区域中的XRE结合诱导CYP1A1或CYP1A2的表达,激发自身代谢活性,引发细胞毒DNA损伤从而导致细胞凋亡。Callero等[36]研究中，通过肾癌细胞株(TK-10，SN12-C，Caki-1)与AF一起孵育后， 发现肾癌细胞活力降低(TK-10,53%±5%; SN12-C,53%±6%; Caki-1,35%±14%)，并观察到肾癌细胞中AHR转位到细胞核内。另外，用XRE荧光素酶构建体pTX.Dir转染TK-10，发现用AF处理后，TK-10细胞中观察到的荧光素酶活性增加1.8倍，用AHR特异性抑制剂α-NF处理18小时后，观察到荧光素酶活性又降到1.3倍并且观察到AF的核转位诱导CYP1A1相关启动子序列的活化。这些结果表明[36]，AF通过与AHR结合后，与ARNT形成异二聚体并转位到细胞核中，完整的二聚体与DNA启动子区域中的XRE的结合诱导CYP1A1等的表达,激发自身代谢活性,引发细胞毒DNA损伤从而导致细胞凋亡。多种研究表明,AHR是治疗肿瘤的潜在新型药物靶点,但AHR在肿瘤病理中的分子机制比较复杂,目前还没有完全研究清楚。

7 结 语

综上所述，AHR作为一种配体激活的转录因子，通过与其他蛋白相互作用，调控一系列与肿瘤代谢有关的基因表达和信号通路，从而影响肿瘤的发生发展进程。在多数恶性肿瘤中，发现芳香烃受体出现高表达，并且参与了肿瘤细胞的多个生理过程(增殖，凋亡，迁移，侵袭等)。虽然芳香烃受体在肿瘤发生发展中的作用已经取得了一定的研究成果，其具体的致癌机制仍然存在较多的疑问，需要通过更进一步的研究加以解答。

作者声明：本文第一作者对于研究和撰写的论文出现的不端行为承担相应责任；

利益冲突：本文全部作者均认同文章无相关利益冲突；

学术不端：本文在初审、返修及出版前均通过中国知网(CNKI)科技期刊学术不端文献检测系统学术不端检测；

同行评议：经同行专家双盲外审，达到刊发要求。

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ResearchProgressoftheRelationshipbetweenAHRandTumorigenesis*

He Heng1, Zhang Zhihui1,2△

(1.SouthwestMedicalUniversity,Luzhou646000,Sichuan,China; 2.SichuanCancerHospital·Institute,SichuanCancerPreventionandControlCenter,MedicalCollege,UniversityofElectronicScienceandTechnologyofChina，Chengdu610041,Sichuan,China)

The occurrence and development of tumor are affected by many factors.Among which , Aryl hydrocarbons receptor (AHR),a ligand-dependent transcription factor,plays a role in the regulation of tumor cell proliferation and apoptosis and is involved in tumorigenesis.In this paper,we reviewed the recent studies on the development of AHR in tumorigenesis, aim to provide reference for the research on mechanism of tumorigenesis.

Aryl Hydrocarbon Receptor; Tumor; Cell Proliferation；Cell Apoptosis

2016- 11- 03 [

] 2017- 05- 16

*四川省卫生厅科研课题(编号：090528)

△张智慧，E-mail:13881889739@139.com

R730.231

A

10.3969/j.issn.1674- 0904.2017.03.014

He H, Zhang ZH. Research progress of the relationship between AHR and tumorigenesis [J]. J Cancer Control Treat, 2017,30(3):226-231.[何珩,张智慧. AHR与肿瘤发生发展相关性的研究进展[J].肿瘤预防与治疗，2017,30(3):226-231.]