侵袭性纤维瘤病的非手术治疗

罗恒 综述，张石川，樊晋川 审校

646000四川 泸州，西南医科大学附属医院 肿瘤科(罗恒，张石川，樊晋川)；610041成都，四川省肿瘤医院·研究所，四川省癌症防治中心·电子科技大学医学院(张石川，樊晋川)



•综述•

侵袭性纤维瘤病的非手术治疗

罗恒 综述，张石川，樊晋川△审校

646000四川 泸州，西南医科大学附属医院 肿瘤科(罗恒，张石川，樊晋川)；610041成都，四川省肿瘤医院·研究所，四川省癌症防治中心·电子科技大学医学院(张石川，樊晋川)

侵袭性纤维瘤病(aggressive fibromatosis，AF)是介于良恶性之间的交界性肿瘤，以局部浸润和高复发率为特点。AF的治疗既往以手术切除为主，但单纯手术复发率较高，盲目的手术往往造成患者机能或外形的损伤。近年来，包括内分泌治疗、手术、放疗、化疗、非甾体抗炎药物治疗、靶向药物、干扰素等多种治疗手段得到尝试，并取得一定疗效。此外，鉴于AF的惰性特征，观察等待也是多个行业指南推荐的一线方案。在AF的治疗决策上，必须综合考虑患者需求，注重机体功能和外形的保全，将非手术手段放到与手术同等地位加以考虑。

侵袭性纤维瘤病;非手术治疗;药物治疗;放疗

侵袭性纤维瘤病(aggressive fibromatosis，AF)，或称硬纤维瘤(desmoid tumor，DT)、韧带样型纤维瘤病(desmoid type fibromatosis，DTFT)、肌腱膜纤维瘤病(musculoaponeurotic fibromatosis，MF)，是介于良恶性之间的交界性肿瘤。侵袭性纤维瘤病的治疗长期以手术为主，但单纯手术的复发率高达40%～80%[1]。近年来，随着对该疾病生物学行为的进一步认识，以及对患者功能保全的强调，各种非手术治疗方式的地位得到提高。本文结合美国和欧洲的新版软组织肿瘤指南，复习相关文献，就包括内分泌治疗、非甾体抗炎药治疗、化疗、放疗等在内的非手术治疗手段在目前的地位和前景做一综述。

1 目前对侵袭性纤维瘤病的认识

WHO将侵袭性纤维瘤病定义为在深部软组织中形成的克隆性纤维母细胞增生性肿瘤，具有浸润性生长、局部易复发、无远处转移的特点[2-3]，根据其发生部位分为腹外型(70%)、腹内型(10%)和腹壁型(20%)3种[4]。

AF发病率占肿瘤发病率的0.03%、软组织肿瘤发病率的3%[5-6]。该病好发于年轻女性，男女比例接近1∶2(34%～30% vs. 66%～70%)[7-8]。AF按基因型发病可分为两类：第一类为散发AF，其中CTNNB1基因上3号外显子突变被认为与发病相关[3]；第二类常作为如家族性腺瘤性息肉病(FAP)与加德纳综合征(Gardner综合征，一种FAP相关综合征)等遗传性综合征的一部分发生，其发病被认为与5号染色体上APC基因突变[9]相关。CTNNB1和APC都是Wnt信号通路的组成部分，该通路介导β-连环蛋白的降解和流失，AF患者中β-连环蛋白降解被抑制，导致成纤维细胞通过细胞核信号转导通路增殖[3、10-12]。25%的AF患者肿瘤部位既往有创伤史。该病在女性怀孕期间和妊娠后发病率较高，在闭经及使用内分泌治疗后消退，支持激素或许在该病的发生和维持中起着一定的作用[13]。

2 侵袭性纤维瘤病非手术治疗方式

AF的治疗既往以手术切除为主，但单纯手术术后复发率很高(40%～80%)[1]，且可能导致机体形态和功能损害。近年来，各种非手术治疗方式和治疗策略得到大量探索，并取得良好效果。以下为各种具体治疗手段回顾和总结。

2.1 观察等待

AF生长缓慢，自然病程中可能出现生长停滞甚至自发消退的现象。Lewis等[14]对44例复发且不宜手术的AF患者采取观察等待策略，结果显示一些病人在没有任何治疗介入的情况下即可保持疾病稳定状态。法国/意大利协作组[15]研究的142例AF患者中，83例接受“观察”，59例接受积极治疗，两组的5年无进展生存率没有明显差异(49.9%vs. 58.6%，P=0.31)。目前，美国国家综合癌症网络(NCCN)[16]、欧洲肉瘤网络工作组(ESNWG)[17]、意大利和法国肉瘤协作组(IFSG)[1]、欧洲癌症研究和治疗组织(EORTC)[18]均将观察等待作为没有危及生命的AF患者的一线选择。

2.2 内分泌治疗

AF在女性怀孕期间和妊娠后发病率较高，在闭经及使用内分泌治疗后部分患者肿瘤出现消退，且肿瘤组织雌激素受体常为阳性[19]，均表明肿瘤生长可能有激素依赖性。Brooks等[20]进行的一项研究中，20例AF患者进行平均200mg/d的托瑞米芬治疗，其中12例将托瑞米芬作为一线治疗的病人总反应率为50%(1例完全消退、5例部分消退、5保持稳定)，6例将托瑞米芬作为二线治疗的病人反应率为33%(2例反应、1例稳定)。Marco等[21]回顾了2005年到2012年间共计44例接受托瑞米芬180mg/d口服处理的患者，结果显示患者两年无进展生存期为89.6%，25%的患者部分反应，65%稳定，10%疾病进展，75%症状缓解。平均反应时间为4个月，总临床受益为86%。Joseph等[22]进行的个案报道显示男性AF患者激素治疗同样有效。目前IFSG[1]将内分泌治疗作为AF的一线治疗方案，常用药包括托瑞米芬和他莫昔芬,但对绝经前和有生育要求的妇女应谨慎使用。

2.3 非甾体抗炎药治疗

环氧合酶-2(COX-2)参与的通路在AF发病中可能起着一定的作用[23]，因此抑制COX-2的非甾体抗炎药(NSAIDs)也在临床上用于治疗AF。此外，NSAIDs对于β-连环蛋白通路也有一定的阻断作用[23]。Hamada等[24]在2003年到2012年间，对33例腹外AF患者进行以美洛昔康作为初始全身药物治疗的前瞻性试验。试验共计33例患者，其中1例完全缓解(CR)，7例部分缓解(PR)，12例疾病稳定(SD)，13例进展(PD)。Janinis等[25]分析了以往研究，共计29例患者对单独的舒林酸、秋水仙、吲哚美辛有反应，其中14例患者(48%)肿瘤消退，8例保持稳定(28%)，4例(14%)疾病进展。

2.4 内分泌治疗联合非甾体抗炎药治疗

Hansmann等[26]对8例非FAP相关AF患者运用他莫昔芬120mg/d加舒林酸300mg/d进行治疗，结果显示2例稳定，2例缓解；在13例FAP相关AF患者中，10例缓解。Gluast等[27]统计了经治的134例AF患者，其中64例(47.8%)确诊与FAP相关，69(51.5%)例散发，均采用内分泌治疗联合非甾体抗炎药疗法，结果显示：114例(85.1%)患者肿瘤消退或疾病稳定，消退或稳定后，69例(60.5%)患者逐渐减少用药，只有一名患者在>10年后复发，观察者中无死亡病例。

2.5 化 疗

常用化疗方案包括低剂量的甲氨蝶呤(和/或)长春碱/长春瑞滨以及传统的阿霉素联合达卡巴嗪[28-32]。Skapek等[29]用甲氨蝶呤和长春碱〔甲氨蝶呤(30mg/m2)+长春碱 (5mg/m2)〕对不宜手术和放疗的26例儿童患者进行治疗，前26周每周1次，后26周隔周一次。其中8例部分缓解，10例疾病稳定，这18例患者的无进展生存期为9.1个月。樊征夫等[33]对2009年至2013年间52例不可手术的AF患者采取长春瑞滨联合小剂量甲氨蝶呤〔长春瑞滨(6～10mg/m2)+小剂量甲氨喋呤3～6mg/(m2·d)，5次/周〕，预计持续1年。结果显示l例CR，18例PR，27例SD，6例PD，总有效率为88．5%。Poritz等[34]用阿霉素联合达卡巴嗪〔阿霉素(60～90mg/m2)+达卡巴嗪(1 000mg/m2)〕治疗病人，28天一个周期，共6～7个周期，结果显示5/7例有效。AF化疗有效率接近手术加术后放疗，但治疗时间较长，且具有肝脏毒性、外周神经病变等副反应，在治疗选择上应充分考虑对患者生活质量的影响。

2.6 放 疗

放疗一直是AF治疗的重要手段。有大量的证据显示手术加术后放疗优于单纯手术。Kirschner等[35]分析了13项研究中的698例患者，发现17%的患者在安全边界术后予以辅助放疗比单纯手术局控率提高。Walther等[36]报道术后辅助至少50Gy的放疗较单纯手术局部复发率从80%降至10%。近年来，多个研究发现，单纯放疗也可以取得与手术加术后放疗相同的治疗结果。Kriz等[4]回顾性分析了多篇论文,共纳入52例患者，数据分析显示：37例病人接受术后放疗，15例病人接受单纯放疗，术后放疗组中位剂量50Gy(范围50～60 Gy)，单纯放疗组中位剂量55 Gy(范围55～65 Gy)，两组局控率均为79%。2005年Micke等[37]报道345例AF患者接受放疗，其中204例为单纯放疗，141例为术后放疗，两组局控率为81.4%与79.6%，中位放疗剂量60Gy。

目前，NCCN[16]、EORTC[18]和英国肉瘤组织(BSG)[38]均推荐放疗作为有症状的、不可手术的AF患者的一线治疗方案；ESNWG[17]认为放疗应应用于观察失败后；IFSG[1]较为保守，认为放疗应在不可手术的AF患者观察、药物治疗失败后选择。放疗可能影响儿童生长发育，且有二次致癌风险，因此儿童一般不推荐使用。

2.7 靶向治疗

靶向用药如伊马替尼、索拉非尼等目前正处于研究中，有AF患者使用靶向药物后疾病缓解或保持稳定的案例。Heinrich等[39]进行了一项用伊马替尼治疗AF的Ⅱ期临床试验：患者共计19例，3例部分反应，4例疾病稳定超过1年，总反应率为36.8%。Gounder等[40]进行的一项研究中，索拉非尼被应用于17例患者，其中6例部分起效，10例保持稳定，1例进展并死亡，65%的患者观察到疼痛及活动能力改善。Kasper等[41]进行的一项临床Ⅱ期试验表明，在用伊马替尼治疗具有CTNNB1基因突变的AF患者中，S45F基因突变成为预测预后的一个因素，含有该基因突变的AF患者效果更好。

2.8 干扰素治疗

AF肿瘤组织的免疫组织化学显示干扰素受体在大多数成纤维细胞中原位表达[42]，提示干扰素可能有效。体外研究和动物实验数据也表明，α-干扰素在成纤维细胞中有抗增殖的作用。Raguse等[43]报道了一名48岁AF的女性患者在放疗后疾病出现复发进展，随后接受了6个月α-干扰素治疗，用药后观察到病人病灶稳定并缓慢消退，临床症状消失，停药后保持了16个月的疾病稳定状态。Hardell[44]等报道了一名23岁的右肩AF患者，因不能行手术遂行干扰素治疗，肿瘤体积在治疗开始1年间逐渐消退，1年后MRI上无肿瘤显示。

3 结语与展望

在NCCN指南中，手术仍然是侵袭性纤维瘤病重要的治疗手段，但观察、根治性放疗和系统化疗是与手术并列的一线选择。欧洲的专业组织则更为保守。IFSG对无症状患者一律建议观察，对伴随症状或肿瘤出现进展患者则首选内分泌治疗。对于发生在头颈部、盆腔、躯干的AF，内分泌治疗如果无效，应遵循低剂量化疗-系统化疗-放疗或手术的先后顺序进行治疗。发生在肢体和腹内的AF内分泌治疗失败后，能够完整切除且不影响功能的肿瘤可予手术切除，否则应给与低剂量化疗。腹壁的AF在内分泌治疗失败后可立即施行手术，化疗的重要性排在手术之后。非甾体抗炎药治疗、干扰素治疗以及靶向治疗等由于临床报道多为患者数量较少的回顾性研究或个案报道，目前NCCN和IFSG未做推荐。但可以作为二线治疗失败后的选择之一。

AF发病率虽然较低，但临床上并不罕见，且常常影响年轻女性。盲目的手术往往造成患者机能或者外形的损伤，同时伴随极高的复发率。近年来，多种手术以外的治疗方式有效性得到验证。鉴于侵袭性纤维瘤病的惰性发展特征，甚至单纯的等待观察，也可以达到接近手术的局部控制率。新版的NCCN指南和欧洲的专家共识均强调了非手术手段的重要性，观察、内分泌治疗、放疗等可以作为一线处理方案。在临床上遇到侵袭性纤维瘤患者，应充分考虑患者的需求，以及肿瘤的可切除性。对无法做到R0切除的患者应仔细评估手术价值，尽量采取保守的治疗措施。对于手术后复发的肿瘤，处理原则仍以保守治疗为主，结合患者的身体状况、美容需求、以及治疗手段的可获取性，灵活采用内分泌治疗、化疗、放疗、靶向、干扰素等多种方式进行个体化治疗。应慎重进行二次手术，尽量减少对肿瘤局部扰动，保证器官功能得到保护。

作者声明：本文第一作者对于研究和撰写的论文出现的不端行为承担相应责任；

利益冲突：本文全部作者均认同文章无相关利益冲突；

学术不端：本文在初审、返修及出版前均通过中国知网(CNKI)科技期刊学术不端文献检测系统学术不端检测；

同行评议：经同行专家双盲外审，达到刊发要求。

[1] Gronchi A,Colombo C,Le Péchoux C,et al.Sporadic desmoid-type fibr-omatosis:a stepwise approach to a non-metastasising neoplasma pos-ition paper from the Italian and the French Sarcoma Group [J]. Ann Oncol,2014,25(3):578-583.

[2] Kruse AL, Luebbers HT, Grätz KW, et al.Aggressive fibromatos is of the head and neck:a new classification base on a literature review over 40 years(1968-2008)[J].Oral Maxillofac Surg, 2010,14(4):227-232.

[3] Eastley N,McCulloch T,Esler C,et al.Extra-abdominal desmoid fibro-matosis:A review of management,current guidance and unanswered qu-estions[J].Eur J Surg Oncol,2016,42(7):1071-1083.

[4] Kriz J, Eich HT, Haverkamp U, et al. Radiotherapy is effective for desmoid tumors(aggressive fibromatosis)-long-term results of a German multicenter study[J].Oncol Res Treat，2014，37(5):255-260.

[5] Fletcher JA,Bridge JA,Hogendoorn PCW，et al.Desmoid-type fibromat-oses.In WHO classification of tumors of soft tissue and bone [M]. Lyon:IARC Press，2013:72-73.

[6] 钟琳,唐远姣,杨裕佳,等.平滑肌肉瘤的二维及彩色多普勒超声表现分析[J]. 肿瘤预防与治疗,2015,28(2):63-66.

[7] Colombo C,Miceli R,Le Péchoux C,et al.Sporadic extra abdominal wa-ll desmoid-type fibromatosis:surgical resection can be safely lim-ited to a minority of patients[J].Eur J Cancer,2015，51(2):186-192.

[8] Crago AM,Denton B,Salas S,et al.A prognostic nomogram for predict-ion of recurrence in desmoid fibromatosis[J]. Ann Surg,2013，258(2):347-353.

[9] Xu B, Zhu LH, Wu JG, et al. Pancreatic solid cystic desmoid tumor: case report and literature review[J]. World J Gastroenterol，2013，19(46):8793-8798.

[10]Crago AM,Chmielecki J,Rosenberg M,et al. Near universal detection of alterations in CTNNB1 and Wnt pathway regulators in desmoid-type fibromatosis by whole-exome sequencing and genomic analysis[J].Genes Chromosomes Cancer,2015，54(10):606-615.

[11]Van Broekhoven DL,Verhoef C,Grunhagen DJ, et al. Prognostic value of CTNNB1 gene mutation in primary sporadic aggressive fibromato-sis[J].Ann Surg Oncol，2015，22(5):1464-1470.

[12]Vitellaro M,Sala P,Signoroni S,et al.Risk of desmoid tumours aft-er open and laparoscopic colectomy in patients with familial ade-nomatous polyposis[J].Br J Surg，2014，101(5):558-565.

[13]Shields CJ,Winter DC,Kirwan WO,et al.Desmoid tumour[J].Eur J Surg Oncol，2001，27(8):701-706.

[14]Lewis JJ,Boland PJ,Leung DH,et al.The enigma of desmoid tumors[J].Ann Surg，1999，229(6):866-873.

[15]Fiore M,Rimareix F,Mariani L，et al. Desmoid-type fibromatosis:a front-line conservative approach to select patients for surgical treatment[J].Ann Surg Oncol，2009，16(9):2587-2593.

[16]National Comprehensive Cancer Network.Soft Tissue Sarcoma: NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. [Internet].Available from:http://www.gistonline.it/Portali/1/Documents/NCCN Soft Tiss-ue Sarcoma v.3.2012.pdf.

[17]ESMO/European Sarcoma Network Working Group. Soft tissue and visceral sarcomas.ESMO Clinical Practice Guideli-nes for diagnosis,treatment and follow-up.[J].An Oncol,2014,25(Suppl.3):102-112.

[18]Kasper B,Baumgarten C,Bonvalot S,et al.Management of sporadic de-smoid-type fibromatosis:a European consensus approach based on patients’and professionals’expertise-a sarcoma patients EuroNet and European Organisation for Research and Treatment of Cancer/Soft Tissue and Bone Sarcoma Group [J].Eur J Cancer,2015, 51(2):127-136.

[19]Deyrup AT,Tretiakova M,Montag AG.Estrogen receptor-beta expressi-on in extraabdominal fibromatosis: An analysis of 40 cases[J].Cancer，2006，106(1):208-213.

[20]Brooks MD,Ebbs SR,Colletta AA，et al.Desmoid tumors treated with triphenylethylenes[J].Eur J Cancer,1992，28A(6-7):1014-1018.

[21]Marco F, Chiara C, Stefano R, et al.Hormonal manip-ulation with toremifene in sporadic desmoid-type fbromatosis [J].European Journal of Cancer,2015,51(18):2800-2807.

[22]Izes JK, Zinman LN, Larsen CR. Regression of large pelvic desmoid tumor by tamoxifen and sulindac[J].Urology,1996,47(5):756-759.

[23]Kasper B, Strobel P, HohenBerger P, et al. Desmoid tumors:clinical features and treatment options for advanced dise-ase[J].The Oncologist,2011,16(5):682-693.

[24]Hamada S,Futamura N,Ikuta K,et al.CTNNB1 S45F mutation predicts poor efficacy of meloxicam treatment for desmoid tumors: a pilot study[J].PLoS One,2014，9(5):e96391.

[25]Janinis J,Patriki M,Vini L,et al.The pharmacological treatment of aggressive fibromatosis:a systematic review[J]. Ann Oncol， 2003，14(2):181-190.

[26]Hansmann A，Adolph C，Vogel T，et al.High-dose tamoxifen and sul-indac as first-line treatment for desmoid tumors[J].Cancer，2004，100(3):612-620.

[27]Quast D，Schneider R，Moeslein G. Long-term outcome of sporadic and FAP-associated desmoid tumors treated with high-dose select-ive estrogen receptor modulators and sulindac: a single-center long-term observational study in 134 patients[J].Fam Cancer,2016,15(1):31-40.

[28]Azzarelli A,Gronchi A,Bertulli R,et al.Low-dose chemotherapy with methotrexate and vinblastine for patients with advanced aggressi-ve fibromatosis[J].Cancer,2001,9(5):1259-1264.

[29]Skapek SX, Ferguson WS, Granowetter L, et al. Vinblastine and methotrexate for desmoid fibromatosis in children: results of a pediatric oncology group phase II trial[J].J Clin Oncol, 2007, 25(5):501-506.

[30]Garbay D,Le Cesne A,Penel N,et al.Chemotherapy in patients with desmoid tumors:a study from the French Sarcoma Group(FSG)[J]. Ann Oncol,2012,23(1):182-186.

[31]Constantinidou A,Jones RL,Scurr M,et al.Pegylated liposomal doxo-rubicin,an effective,well-tolerated treatment for refractory agg-ressive fibromatosis[J].Eur J Cancer,2009,45(17):2930-2934.

[32]Patel SR,Benjamin RS.Desmoid tumors respond to chemotherapy:defy-ing thedogma in oncology[J].J Clin Oncol,2006,24(1):11-12.

[33]樊征夫,李舒,方志伟,等.小剂量甲氨蝶呤联合长春瑞滨治疗不可手术切除的硬纤维瘤的疗效及预后因素分析[J].南方医科大学学报，2016, 36(1):39-43.

[34]Poritz LS， Blackstein M， Berk T，et al. Extended follow-up of patients treated with cytotoxic chemotherapy for intra-abdominal desmoid tumors[J].Dis Colon Rectum，2001，44(9):1268-1273.

[35]Kirschner MJ,Sauer R.The role of radiotherapy in the treatment of desmoid tumors[J].Strahlenther Onkol,1993,169(2):77-82.

[36]Walther E, Hunig R, Zalad S.Treatment of aggressive fibromatosis (desmoid).Reducing the rate ofrecurrence by postoperative irradi-ation[J].Orthopaede，1988，17(2):193-200.

[37]Micke O,Seegenschmiedt M.German cooperative group on radiotherapy for benign diseases.Radiation therapy for aggressive fibromatosis (desmoid tumors):results of a national patterns of care study [J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2005,61(3):882-891.

[38]Grimer R,Judson I,Peake D.Guidelines for the management of soft tissue sarcomas[J].Sarcoma 2010,2010:506182.

[39]Heinrich MC，McArthur GA，Demetri G，et al.Clinical and molecular studies of the effect of imatinib on advanced aggressive fibroma-tosis(desmoid tumor)[J].J Clin Oncol，2006，24(7):1195-1203.

[40]Gounder M,Lefkowitz R,Hameed,et al.Activity of sorafenib against desmoid tumor/deep fibromatosis(DT/DF)[R].Paris:Prese-nted a the 16th CTOS Annual Meeting,2010.

[41]Kasper B,Gruenwald V,Reichardt P,et al.Correlation of CTNNB1 mut-ation status with progression arrest rate in RECIST progressive desmoid-type fibromatosis treated with imatinib: translational research results from a phase 2 study of the German Interdiscipl-inary Sarcoma Group(GISG-01)[J].Ann Surg Oncol,2016,23(6): 1924-1927.

[42]Escobar C, Munker R, Thomas J,et al.Update on desmoid tumors [J].Annals Of Oncology,2012,23:562-569.

[43]Raguse J, Gath H, Oettle H,et al. Interferon-induced remission of rapidly growing aggressive fibromatosis in the temporal fossa [J].Int J Oral Maxillofac Surg,2004,33(6):606-609.

[44]Hardell L, Breivald M, Hennerdal S, et al. Shrinkage of desmoid tumor with interferon alfa treatment: A case report [J].Cytokines Cell Mol Ther,2000,6(3):155-156.

Non-surgicalTreatmentofAggressiveFibromatosis

Luo Heng1，Zhang Shichuan1,2，Fan Jinchuan1,2△

(1.DepartmentofOncology,AffiliatedHospitalofSouthwestMedicalUniversity,Luzhou646000,Sichuan,China; 2.SichuanCancerHospital&Institute,SichuanCancerPreventionandControlCenter;UniversityofElectronicScienceandTechnologyofChina,Chengdu610041,Sichuan,China)

Multiple modalities including endocrine therapy, surgery combined with radiotherapy, chemotherapy, non-steroidal anti-inflammatory drug treatment,targeted drugs, and interferon treatment have been tried and achieved comparable success in AF treatment. In addition, based on the indolent nature of AF, follow-up observation is also recommended as first-line treatment by several guidelines.For the treatment decision of AF,the patients’expectation must be considered. Function preservation and cosmetic requirement need to be emphasized,and non-surgical treatment should be considered as important as surgery.

Aggressive Fibromatosis； Non-surgical Treatment; Medical Treatment； Radiotherapy

2017- 01- 20 [

] 2017- 03- 25

△樊晋川，Email：fanjch@hotmail.com

R730.262；R730.5

A

10.3969/j.issn.1674- 0904.2017.01.010

Luo H,Zhang SC,Fan JC. Non-surgical Treatment of Aggressive Fibromatosis[J]. J Cancer Control Treat, 2017,30(3):203-207.[罗恒,张石川，樊晋川. 侵袭性纤维瘤病的非手术治疗[J].肿瘤预防与治疗，2017,30(3):203-207.]