常见的中药药物性肝损伤研究概况*

赵 青

湖北中医药大学，武汉 430061

药物性肝损伤是指药物在治疗疾病过程中，由于药物本身或代谢产物引起的肝细胞毒性损伤或肝脏对药物及其代谢产物的过敏反应所致的疾病。随着中医药事业的发展，越来越多的中药、中成药及中药提取物被应用于临床，在取得显著临床疗效的同时，也有许多药物性肝损伤的病例被报道，因此，正确认识本病并及早预防和治疗具有重大意义。

1 常见药物性肝损伤中(成)药

肖秀英等[1]对1974—2016年有关中草药肝病的文献分析发现，导致药物性肝损伤的中草药有14种，居前5位的分别是何首乌、土三七、黄药子、苍耳子和丹参，其余还有雷公藤、蜈蚣、茯苓、黄丹、苦楝子、石蒜、蛇胆、蝎毒、苦参等。而胡义扬等[2]和何维新等[3]研究发现除上述14种中药外，还有钩吻、蒲黄、苍术、合欢皮、地榆等，此外还有许多中成药致药物性肝损伤的个案，包括仙灵骨葆胶囊、活络清痹丸、小柴胡汤、六神丸、地奥心血康、天麻丸、湿毒清、骨康胶囊等。金锐等[4]对比LiverTox数据库收录的致药物性肝损伤的37种草药制剂，发现其中26种会出现肝损伤，包括八角莲、补骨脂、芦荟、黑升麻、药鼠李、番泻叶、紫草等。此外，王秀娟等[5]发现参莲胶囊与乳癖消片合用可能导致药物性肝损伤，含杏仁、桃仁和白果的中成药与镇静安眠的西药(如地西泮、甲苯喹唑酮、氯氮卓)合用不仅会抑制呼吸中枢，还会引起肝肾损害。伍玉南等[6]检索1990—2015年中草药和中成药提取物致药物性肝损伤的文献，总结出药物性肝损伤报道最多的三味中草药分别是何首乌、土三七和雷公藤；中成药有105种，以消核片、壮骨关节丸和首乌片报道最多，其余则以个案多见，皮肤科和骨伤科用药最常见。

2 中药致药物性肝损伤的影响因素及发病机制

李雪梅等[7]认为年龄、性别、遗传易感性、药物剂量、存在基础肝脏疾病、药物作用时间、联合用药以及营养状况等是药物性肝损伤的危险因素。宋雪英[8]和李贵春等[9]认为医务人员对药物使用指征、用药剂量及时间的掌握不够，或者患者本身对某些药物成分过敏，也是临床上导致药物性肝损伤的重要原因，尤以超量用药所致的肝损伤最为常见。黄飞等[10]认为中草药的材质、储存、运输及炮制过程都可能导致本病的发生。

对于药物性肝损伤的发病机制，Kaplowitz[11]提出著名的“上游效应”和“下游效应”，即最初的药物特异质损伤，最终都会转化为非特异质损伤。Russmann等[12]提出肝细胞损伤三部曲，药物或其代谢产物在直接损伤肝细胞线粒体的基础上，通过白细胞抗原与T细胞结合，经过内源性或外源性反应导致线粒体通透性改变，最终导致肝细胞凋亡，这是肝细胞损伤型药物性肝损伤的病理机制。赖荣陶[13]在此基础上认为中药导致药物性肝损伤的机制可分为药物对肝脏的直接损伤和药物对机体的免疫反应，免疫反应和代谢因素这种分类是不合适的，因为适应性免疫不仅是导致肝细胞凋亡的最初环节，而且参与本病的病理全过程，即使最初是由代谢因素引起，最终也会成为免疫反应。近年关注的重点在于特异质肝毒性的发生机制[14]，包括药物代谢酶系、跨膜转运蛋白及溶质转运蛋白的基因多态性问题。而对于胆汁瘀积型药物性肝损伤的机制，孟敏等[15]研究发现，主要归因于胆管排出系统损伤；在胆管排出系统上有几个较为重要的物质，包括肝细胞膜上的有机阴离子转运肽、胆汁酸盐输出泵和膦脂酰胆碱的转位酶，若药物或其代谢产物干扰这些物质的正常功能，则会诱发胆汁瘀积型药物性肝损伤。

此外，也有研究人员发现中药的四气、五味及归经也是导致药物性肝损伤的影响因素。禄保平等[16]研究发现，属寒、味苦、归肝经的药物相对其他性味归经的药物，更容易引起药物性肝损伤，如雷公藤，性凉，味苦、辛，归肝肾经；黄药子，性凉，味苦、辛，归肝肺经，然而其具体机制目前未见深入研究。

3 结语

中药致药物性肝损伤近年来倍受医务工作者关注。大部分导致药物性肝损伤的中药都是具有一定的临床疗效的，有些作为非处方药，患者可以不经医师开具处方，自行购买服用；而有些中药与西药配合服用时也会导致药物性肝损伤，若临床医师不了解药物之间的相互作用，也可能导致药物性肝损伤的出现。因此临床医师要规范用药，用药时间、剂量和服用方法等要合适，同时告诫患者不要随意服用或涂擦未经医师评判的药物，服药时，应定期复查肝功能。尤其风湿科、肿瘤科、皮肤科及肾病科的医师需格外关注药物及其代谢产物是否有肝毒性，或其与西药合用时会否有肝损伤，在应用有肝毒性的中药时应严密监测肝功能。

除中药导致药物性肝损伤的共性外，还应注意它们的个性之处。临床常有致药物性肝损伤中药的个案被报道，表面上是中药对于肝损伤的稳定性难以预测，而实际上可能是中药的特异质反应，对于这类患者，应详细询问过敏史，排除患者是过敏体质或对中药中某些成分过敏，不能一概而论的将病因责之于中药，对于中药肝毒性的评价应建立在实验研究的基础上。

对于特异质反应的机制仍需继续研究。目前对于肝细胞损伤型药物性肝损伤的研究较为丰富，其主要集中在免疫反应上，普遍认为特异质反应最终的结局就是免疫反应，线粒体通透性改变是导致肝细胞凋亡的最终原因。用中药的四气、五味及归经等来评价中药的肝毒性，目前虽无循证医学的证据，但可提示临床医师在应用有肝毒性且归经肝胆的中药时，应严密监测患者肝功能。