骨组织支架的最新进展

朱威王英杰马琦 吴国梁 翁习生

（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院骨科，北京100730）

骨组织支架的最新进展

朱威王英杰△马琦 吴国梁 翁习生*

（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院骨科，北京100730）

由于人口老龄化的加剧和社会人口年龄中位数的增加，骨科疾病引起了广泛的关注。移植骨是用于修复骨缺损的良好材料，但是有二次手术及骨量来源等诸多限制。而广泛应用于临床的骨植入物虽然在一定程度上提供了植入部位所需的机械强度、耐摩擦等性能，但由于其生物惰性，骨组织的生成不足，无法与骨组织形成紧密的骨性结合，导致不可避免的骨植入物松动。为了克服这些困难，现在的支架通常是多孔的、复合的。本文从多孔支架、微载体、植入物表面理化性质，植入物复合无机离子、细胞因子、干细胞等方面阐述新型支架内的组织生成。

多孔支架；微载体；细胞因子；干细胞；无机离子

临床上各种原因产生的大块骨缺损常无法自发恢复，需要人工修复或人工促进修复。由于良好的生物相容性、骨传导性和抗腐蚀性等优势，钛金属支架被广泛应用为临床植入物的材料，例如人工关节假体、钛板、钛螺丝和螺帽。但是大块的骨缺损往往会因为骨植入物的弹性模量远大于骨、骨植入物生物活性不足等导致植入物的松动，如骨植入物表面的钛颗粒一方面刺激巨噬细胞释放促炎性细胞因子，会导致炎症性骨溶解[1,2]；此外促进成骨细胞分化，导致骨吸收增加[2]；将小鼠暴露于高剂量二氧化钛（Tio2）纳米颗粒，发现血管内皮生长因子（VEGF）的浓度减少约50%[3]，低剂量的Tio2纳米颗粒可影响循环中血管生成细胞的功能[4]等，给患者带来极大的痛苦。自体骨或同种异体骨移植可以在组织再生方面取得良好效果，但是有骨量来源受限及二次手术等弊端[5,6]，为了克服现有的钛金属植入物的弊端，相关科学领域致力于提高钛金属的生物活性、降低钛金属的弹性模量、促进钛金属周围以及内部的组织生成，从而降低假体松动率。理想的支架复合细胞或生物活性因子的可生物降解性材料组成，在血管、骨组织生成的同时缓慢降解[7]，本文将从多个方面分析现有金属支架的生物学性质。

1 多孔支架

3D打印因其良好的快速成型技术而越发受到重视。有研究表明利用3D打印技术制备孔洞直径大小在250～600 mu，可以支持血管张入。在支架内部接种成骨细胞则可以诱导组织生长，达到治疗大块缺损的目的[8]。有研究在多孔钛金属支架内部填充透明质酸载体，成纤维细胞生长因子复合在凝胶载体或羟基磷灰石中[9]，以大鼠胫骨骨缺损为模型，病理切片发现上述复合措施明显促进血管生成。透明质酸凝胶的生物相容性较好，合成简便，在临床中有着较为广泛的应用。此类凝胶越来越多的作为人工植入物中的细胞因子承载载体，在局部发挥缓释效果，促进组织工程张入。于此同时，壳聚糖水凝胶也受到广泛关注，在药物缓释系统及抗菌方面起到重要的效果。

2 新型无机微载体注入多孔支架，促进组织再生

以生物无毒性的磷酸盐玻璃为微载体，将钛金属和钴金属复合在微载体中，钴金属通过模拟缺氧环境，刺激血管生成，研究发现，钛钴磷酸盐玻璃可以促进成骨细胞的增殖与成熟，骨髓间充质干细胞（BMSCs）可以在钛钴磷酸盐玻璃微载体表面良好的生长，如果我们将负荷有钛钴金属的微载体注入骨植入物的微孔中，微载体可以作为骨再生的微单元，促进骨组织和血管形成[7]。为了比较负荷钛金属的微载体与普通组织培养物对细胞的影响，通过比较细胞在磷酸钛玻璃和标准组织培养塑料上VEGF的生成量，发现磷酸钛玻璃可以显著的促进VEGF的分泌，如果再向磷酸钛玻璃中混入一定比例的氧化钴，可进一步促进VEGF的生成，这意味着这种新型材料可以促进血管的生成，而实验表明：含有氧化钴的磷酸钛玻璃是生物相容性稳定的材料[10]，以上两个研究中，玻璃为细胞的黏附提供了稳定的表面，并且具有一定的生物活性。

3 骨植入物添加涂层，增加植入物的生物活性

使用微弧氧化法在二氧化钛磷酸钙涂层（TCP）中添加不同量的钴金属，钴金属表面有一个微孔，平均直径3～4 μm，使用30～60 nm的颗粒均匀地覆盖微孔，含有钴金属的TCP涂层可以在生物环境中长期、牢固地结合在钛金属表面，分别将大鼠骨髓干细胞（RMSCs）接种至含有钴金属的TCP和不含钴金属的TCP涂层，发现RMSCs在含有钴的涂层表面表达了更多的与骨和血管生成有关的标志物，钴可以促进血管、骨生成，但钴的促组织再生作用有最佳剂量[11]。

将鼠成骨细胞接种在聚已内酯涂层和羟基丁酸涂层上，两个涂层表面的细胞增殖活性相同，但聚已内酯表面的细胞活力更强，研究者使用聚已内酯作为涂层，在涂层中加入血管生成因子，如：VEGF与高迁移率组蛋白-1，与不添加血管生成因子的聚已内酯相比，添加组并没有显示出明显的促血管生成作用，原因可能是聚已内酯固定的血管生成因子太少[12]。为了增加生长因子的固定效率和缓释效果，可以使用寡聚核苷酸固定技术，先将重组人血管内皮生长因子165（rhVEGF-165）结合在含有30个碱基的非编码单链DNA上，其互补链结合在喷砂酸蚀（SLA）的钛表面，通过杂交技术使两个寡聚核苷酸单链互补结合，从而将rhVEGF-165牢固结合在钛表面，将人脐静脉内皮细胞（HUVEC）分别接种在特异性结合rhVEGF-165的钛表面和非特异性结合rhVEGF-165的钛表面，发现内皮细胞在特异性结合rhVEGF-165的钛表面有更强的增殖活性，rhVEGF-165也可以诱导间充质干细胞产生假性血友病因子（vWF）进一步参与血管生成，研究比较了特异性结合和非特异性结合两组的rhVEGF-165结合率与释放速度，发现特异性结合组rhVEGF-165的结合率更高，缓释效果良好[13]。

通过光电刺激金属表面，金属表面可以产生H2O2，在体外，控制释放的H2O2显著促进了血管的生成。有研究表明，在钛表面覆盖镁金属，可以构建一个电化学系统，通过系统内的电子转移持续生成H2O2。体外试验表明，H2O2的控制释放能促进血管的生成，但是需要更多的体内试验来验证该效果[14]。

为了模仿生物体内的环境，有研究人员将细胞外基质（ECM）作为TiO2植入物的涂层，发现，ECM涂层可以减少植入物表面浸润的炎症细胞数量[15]。此外，ECM涂层可以增加钛金属植入物的生物相容性，但是在犬模型中，ECM表现出高度的组织特异性，来自于内皮细胞的ECM可以使植入物表面在体内完全的内皮化，而平滑肌来源的ECM血小板的黏附能力差，内皮化能力较低[16]。将人脐静脉内皮细胞接种在固定有层粘连蛋白的钛氧薄膜表面，与未固定层粘连蛋白的对照组相比，实验组内皮细胞的数量更多、生长状况更好[17]。关于TiO2的生物学行为，采用阳极氧化法制备新型高强度的TiO2纳米管阵列薄膜，通过对纳米管底部进行腐蚀获得两端通透的TiO2纳米管阵列薄膜。在纳米管阵列薄膜表面和高分子透析膜表面种植人肾小管上皮细胞（HK-2）细胞和HUVEC，对比TiO2纳米管阵列薄膜、聚醚砜（PES）、混合纤维素以及再生纤维素4种薄膜材料表面的细胞生长状况，结果显示，TiO2纳米管阵列薄膜最有利于细胞的黏附及增殖，细胞活性最高，虽然研究者最初的设计是应用于人工肾的研发，但我们可以将骨髓间充质干细胞、成骨细胞和破骨细胞等接种在TiO2纳米管阵列薄膜上，与其他优良的材料对比细胞的增殖与黏附能力[18]。

4 骨植入物表面理化性质的生物学作用

骨植入物表面与机体直接接触，具有非常重要的作用，通过改良植入物的物理、化学性质以获得更高的组织生成效率也是目前的一个研究热点。对比植入物表面的粗糙程度，发现粗糙表面相对于光滑表面能更好地促进成骨细胞的成熟，此外，植入物的表面自由能（植入物表面分子比内部分子多出来的能量）越大，表面与其他分子的黏附能力就愈强，从而加强成骨细胞成熟[19]。

有研究人员使用粗糙的钛合金（钛－铝－钒）、光滑的钛合金和聚醚醚酮三种材料分别培养成骨细胞，结果发现，钛合金上调了可以识别胶原蛋白1的整合素的表达，并且粗糙钛合金的上调作用最强[20]。有研究者分析了BMSCs在不同表面的生物学行为，分别是双酸腐蚀表面的钛合金、羟基磷灰石涂层表面的钛合金、SLA表面的钛合金，BMSCs在喷砂－酸蚀表面的增殖活性更强，分子学检测发现，喷砂－酸蚀表面的钛合金促进了某些基因的表达，而这些基因调控着信号转导、细胞分化、血管生成、细胞外基质和细胞黏附等[21]。以上实验说明植入物的粗糙表面较光滑表面更强有力地促进骨形成。为了进一步增加骨植入物的表面活性，可以使用其他金属代替钛金属，我国学者将多孔钛金属、多孔钽金属分别植入新西兰大白兔两侧竖脊肌中，肌肉纤维及纤维组织早期在孔隙直径为400～600 μm的多孔钽表面及孔隙内生长，晚期胶原纤维延展，相互连接并充满孔隙。硬组织切片显示：随时间的延长，多孔钽-肌肉界面形成薄而致密的血管化包膜，孔隙内充满肌肉、纤维组织和小血管，多孔钽金属有望成为骨修复的新材料[22]。

还有研究者使用了其他材料进行研究[23]。为了进一步验证植入物表面性质对组织再生的影响，将外貌相似，但纳米结构和化学性质不同的两个钛金属植入物进行对比发现，在粗糙植入物表面，参与干细胞成骨分化的MicroRNA-196a、参与血管生成的血管细胞黏附分子1的表达大幅提高[24]。将内皮足细胞接种在光滑的酸蚀钛表面、亲水性酸蚀钛表面与粗糙的SLA钛表面、modSLA钛表面以及纤维连结蛋白包被的塑料对照组，结果表明在非亲水性的光滑酸蚀表面，内皮足细胞产生的VEGF最少，但是细胞的伪足多且扁平；而VEGF在亲水性的粗糙喷砂－酸蚀钛表面的表达最多，内皮足细胞表现为圆润、伪足少的未分化型，说明亲水性的粗糙喷砂－酸蚀钛表面可以刺激内皮足细胞分泌VEGF以促进血管生成，从而促进骨整合[25]。由于细胞生存环境的pH值对细胞有着重大的影响，将细胞置于不同酸碱度的植入物表面，相对于酸蚀钛表面，碱蚀钛表面抑制了革兰阳性菌、革兰阴性菌、胆管癌细胞、BMSCs的增殖，但可以促进BMSCs的骨、血管生成[26]。

5 骨植入物中添加无机离子

钙、镁离子在骨形成中具有重要的作用，通过离子交换的方式，将钙、镁离子置换钛酸钠纳米颗粒中的钠离子，置换进入钛酸盐的钙、镁离子的量与所使用溶液的离子浓度正相关。将鼠BMSCs接种在钛酸钠、钛酸钙、钛酸镁三种纳米颗粒表面，鼠BMSCs在钛酸钙、钛酸镁的表面有更强的黏附和分化能力[27]。使用微弧氧化法将锶（Sr）复合在具有多孔纳米结构的钛金属表面，与不复合Sr的多孔纳米钛金属相比，Sr的持续释放，强烈地诱导BMSCs在骨形成早期的成骨分化，并且促进血管生成因子的释放，促进血管生成[28]。金属植入物除了提供机械强度外，金属离子还可作为酶的辅助因子，促进血管生成，促进细胞外基质合成，从而促进骨形成，使用Zn、Ti、Zr、B、Mg、Sr、Ag、Au等无机离子修饰植入物发现，复合无机离子的金属植入物可以更强地促进骨形成[29]。为了模拟人体骨组织中的矿物质种类和含量，将去蛋白牛骨矿物质（DBBM）添加到复合重组人血小板衍生生长因子BB（rhPDGF-BB）的钛金属上，再植入兔颅骨缺损中，通过观察骨再生的面积，发现其促进成骨的作用明显强于rhPDGF-BB复合β-磷酸三钙组，差异具有统计学意义[30]。

6 骨植入物中复合细胞因子

近年来，涌现了很多在植入物中复合生长因子的研究，以骨形态发生蛋白（BMP）和VEGF为代表，将Sr添加到Tio2纳米材料中，并通过酯交换法将富马酸丙二醇酯牢固地固定在纳米材料中，再将血管生成调节剂-人参皂苷Rg1整合其中，该材料具有在体外人参皂苷Rg1的优异释放性、足够的机械性能、射线不透性以及血管生成活性，适合坏死骨的骨水泥化[31]。电子熔炼术制造的多孔钛支架具有低弹性模量的特点，将BMP-2与VEGF混入纤维蛋白凝胶基质形成复合物，然后将复合物注入到多孔钛支架的孔隙当中，置于兔股骨髁的骨缺损中，结果表明，这些复合植入物是生物相容的，并可以缓释生长因子，4周后观察，无论是单独使用一种生长因子，还是联合使用两种生长因子，都显著增强了多孔钛支架内的血管生成和骨生成。然而，两种生长因子的协同作用仅表现在血管发生上，在成骨中不存在协同作用。总之，纤维蛋白凝胶是生物相容性材料，可以用作细胞因子的递送载体，用于BMP-2和VEGF的控制释放，其次具有低弹性模量的优点，减小钛金属与骨弹性模量的差值，减少应力遮挡效应，减少骨吸收[32]。为了进一步验证BMP-2与VEGF的协同作用，将BMP-2与VEGF涂在钛表面，并植入家猪的颅骨中，1周和2周后发现，VEGF组中胶原蛋白和BMP-2/ 4表达上调，BMP-2组与联合使用BMP-2与VEGF组在2周后，骨矿物质密度明显提高，尤其是联合使用组[33]。综合说明了无论在血管生成还是骨生成中，BMP-2和VEGF有协同作用。为进一步增加骨生成，有研究者先将rhBMP-7和或rhVEGF-165复合在钛网支架上，再将天然牛骨矿物质（NBBM）或NBBM与自体骨颗粒的混合物添加到钛网支架上，将钛网支架植入猪双侧背阔肌，发现联合使用rhBMP-7和rhVEGF-165能强烈地促进支架内早期的骨再生[34]，进一步说明了两者的协同效应。除了相对热门的细胞因子外，一些相对少用的细胞因子在骨组织生成过程中也起着重要的作用，例如，生长分化因子5（GDF-5）是BMP家族成员，在骨、软骨、关节、韧带的发育中起关键作用，GDF-5的基因突变与骨骼畸形疾病相关，体内外研究表明，GDF-5的过度表达或重组GDF-5蛋白均可促进骨、软骨、血管形成[35]。使用胸腺肽Tβ-4处理成骨细胞，发现细胞的黏附能力和增殖能力明显高于未处理组，而用Tβ-4特异性的siRNA沉默Tβ-4基因后，细胞黏附和增殖能力低于未处理组[2]。接种在钛金属表面上的内皮细胞（EC）用指定浓度的神经生长因子（NGF）或VEGF处理。采用鸡胚绒毛尿囊膜（CAM）评价体内NGF的影响，结果表明NGF可以促进钛表面上的EC增殖，也可以促进CAM中的新血管形成[36]，这说明，NGF在血管形成中起着类似VEGF的作用。使用特异性结合VEGF-A的兰尼单抗（单克隆抗体的Fab段）阻断VEGF的作用，发现大鼠胫骨皮质骨的人为缺损愈合程度低于生理盐水对照组[37]，从另一个角度说明VEGF在血管生成中的重要作用。

7 血管化骨植入物

将血管束和BMSCs植入β-磷酸三钙陶瓷中以制作血管化骨移植物，加入血管束的骨移植物显著促进血管形成和骨形成[38]。富含血小板的血浆（PRP）能促进骨生成和血管生成，可能是由于血小板释放的外源性生长因子所致[39]。为了进一步证明血管化对骨植入物组织再生的影响，将BMP-2与PRP复合在钛支架，并在支架的凹槽上进行自体动静脉吻合作为实验组，对照组不进行血管吻合，6个月后发现实验组相较于对照组能更好地促进血管形成和骨形成，但两组之间没有统计学差异[40]。为了研究血小板对血管生成的影响，将内皮细胞接种在钛材料表面与表面涂有肝素-(VEGF)-内皮祖细胞抗体-胶原的钛材料表面，发现内皮细胞必须在无血凝的条件下生长，因此减少血小板的黏附、激活以及构建具有抗凝作用的细胞外基质是内皮细胞在植入物表面生长增殖的关键[41]。

8 骨植入物复合干细胞

将干细胞技术运用至多孔钛金属支架内部促进血管再生是近年来研究的热点。骨髓间充质干细胞因来源简便、可分化程度高，在干细胞应用治疗领域得到广泛关注。但是将骨髓间充质干细胞复合至多孔钛金属内部与单纯多孔钛金属比较，病理显示在干细胞治疗组胶原显著沉积，但两组在血管生成方面并无显著性差异[42]。说明复合干细胞的多孔钛支架在早期伤口愈合及消除炎症方面可能具有优势，但是否促进血管方面并未有太多依据。然而将多孔钛金属表面镀上一层镍合金，把血管内皮细胞及骨髓间充质干细胞同时复合至支架内部，发现有微血管的生成[43]。

9 宿主因素

随年龄的增加，啮齿类动物的成骨细胞在体外的成熟能力以及新骨在体内的形成减少，并且成骨细胞对活性维生素D的反应性下降，但在人类是否具有相似的年龄差异需要进一步的验证[19]。这提示我们在进行相关疾病的骨植入物组织再生研究时，应该将患者的年龄纳入考虑范围。

二磷酸盐可以逆转大鼠卵巢切除后对骨骼的不良影响，但是二磷酸盐对大鼠不同部位的骨组织有不同的作用，二磷酸盐抑制下颌骨的骨重建，延迟下颌骨骨植入物的骨形成，但在胫骨，二磷酸盐促进骨重建，加速胫骨骨植入物的骨形成[44]，这提示我们，将某个骨骼的骨组织形成成果推广至全身时要慎重。

目前关于骨植入物内组织再生的研究主要集中在植入物的理化性质和其所负荷的成分，一方面通过改变植入物的成分，如使用合金或钽金属；改变植入物的物理化学性质，如改变植入物表面的粗糙度和酸碱度，另一方面，将有机因子、无机离子通过特殊、高效的方法复合在植入物上，如Mg、Ca、Sr、Zn、和BMP、VEGF、NGF，还可以通过体内外的手段使骨植入物血管话，增强组织再生，但是植入物表面和内部的组织生成情况也受宿主个性化因素的影响，如年龄、部位。

总的来说，随着研究的深入，我们发现，骨组织的再生受多重因素的调控，而这些因素主要影响的是骨转换的微环境，跨学科的合作极大地推动了该领域的发展，未来，我们可以检测胚胎成骨的过程、微小和大块骨缺损修复过程中相关的细胞因子，观察骨修复时，对于不同性别、年龄，甚至骨缺损的不同部位，需要分别观察、记录、分析。临床上，大块骨缺损的患者年龄偏大，但是实验动物年龄较小且年龄段单一，对于实验动物，我们可以采取不同年龄段的动物进行植入物的再生研究并互相对照。随着跨学科的发展以及相关研究的日益增多，骨修复的机制日益明朗化，相信在不久的将来，我们可以借助于相应的技术手段干预甚至模拟组织再生的过程，以满足患者的临床需求。

[1]Zhang Z,Fang Y,Wang Q,et al.Tumor necrosis factor-like weak inducer of apoptosis regulates particle-induced inflammatory osteolysis via the p38 mitogen-activated protein kinase signaling pathway.Mol Med Rep,2015,12(1): 1499-1505.

[2]Choi BD,Jeong SJ,Lee HY,et al.The Effect of Thymosin β 4 for Osteoblast Adhesion on Titanium Surface.J Nanosci Nanotechnol,2015,15(8):5663-5667.

[3]Strecker R,Sharma N.Inflammatory responses in mice exposed to various doses of TiO2 nanoparticles J Immunol, 2013,190(1):5084.

[4]Spigoni V,Cito M,Alinovi R,et al.Effects of TiO2and Co3O4nanoparticles on circulating angiogenic cells.PLoS One,2015,10(3):e0119310.

[5]Geiger M,Li RH,Friess W.Collagen sponges for bone regeneration with rhBMP-2.Adv Drug Deliv Rev,2003,55 (12):1613-1629.

[6]Goulet JA,Senunas LE,DeSilva GL,et al.Autogenous iliac crest bone graft.Complications and functional assessment.Clin Orthop Relat Res,1997,(339):76-81.

[7]Peticone C,Knowles JC,Micheletti M,et al.Titanium/cobalt-doped phosphate glass microcarriers for bone tissue engineering applications.Wound Repair and Regeneration, 2014,22(5):A94.

[8]Matena J,Petersen S,Gieseke M,et al.SLM produced porous titanium implant improvements for enhanced vascularization and osteoblast seeding.Int J Mol Sci,2015,16(4): 7478-7492.

[9]Wang JS,Aspenberg P.Basic fibroblast growth factor promotes bone ingrowth in porous hydroxyapatite.Clin Orthop Relat Res,1996,(333):252-260.

[10]Lee IH,Yu H,Lakhkar NJ,et al.Development,characterisation and biocompatibility testing of a cobalt-containing titanium phosphate-based glass for engineering of vascularized hard tissues.Mater Sci Eng C Mater Biol Appl,2013,33 (4):2104-2112.

[11]Zhou J,Zhao L.Hypoxia-mimicking Co doped TiO2 microporous coating on titanium with enhanced angiogenic and osteogenic activities.Acta Biomater,2016,43:358-368.

[12]Roland L,Grau M,Matena J,et al.Poly-ε-caprolactone coated and functionalized porous titanium and magnesium implants for enhancing angiogenesis in critically sized bone defects.Int J Mol Sci,2015,17(1):pii:E1.

[13]Schliephake H,Strecker N,Förster A,et al.Angiogenic functionalisation of titanium surfaces using nano-anchored VEGF-an in vitro study.Eur Cell Mater,2012,23:161-169.

[14]Park J,Du P,Jeon JK,et al.Magnesium corrosion triggered spontaneous generation of H2O2 on oxidized titanium for promoting angiogenesis.Angew Chem Int Ed Engl,2015, 54(49):14753-14757.

[15]Al-Asfour A,Tengvall P,Andersson L,et al.Histologic analysis of a novel extracellullar matrix membrane for guided bone regeneration:an experimental study in rabbits.Int J Periodontics Restorative Dent,2013,33(2):177-183.

[16]Tu Q,Yang Z,Zhu Y,et al.Effect of tissue specificity on the performance of extracellular matrix in improving endothelialization of cardiovascular implants.Tissue Eng Part A,2013,19(1-2):91-102.

[17]葛胜男,陈俊英,黄楠.钛氧薄膜表面层粘连蛋白固定及对人脐静脉内皮细胞生长行为的影响.生物医学工程学杂志,2009,26(1):97-100.

[18]朱文,李继伟,刘剑峰,等.新型TiO2纳米管透析膜与传统透析膜对细胞生长状态的影响.科技导报,2013,31 (18):15-21.

[19]Olivares-Navarrete R,Raines AL,Hyzy SL,et al.Osteoblast maturation and new bone formation in response to titanium implant surface features are reduced with age.J Bone Miner Res,2012,27(8):1773-1783.

[20]Olivares-Navarrete R,Hyzy SL,Gittens RA 1st,et al. Rough titanium alloys regulate osteoblast production of angiogenic factors.Spine J,2013,13(11):1563-1570.

[21]Mamalis A,Silvestros S.Modified titanium surfaces alter osteogenic differentiation:a comparative microarray-based analysis of human mesenchymal cell response to commercial titanium surfaces.J Oral Implantol,2013,39(5):591-601.

[22]甘洪全,刘鑫,赵济华.国产多孔钽材料兔竖脊肌植入组织学及生物学效应.南京医科大学学报·自然科学版, 2014,(5):611-616.

[23]Mikhailovich Irianov I,Vladimirovna Diuriagina O,Iurevna Karaseva T,et al.The osteoplastic effectiveness of the implants made of mesh titanium nickelide constructs.Bosn J Basic Med Sci,2014,14(1):4-7.

[24]Gardin C,Ferroni L,Piattelli A,et al.Non-washed resorbable blasting media(NWRBM)on titanium surfaces could enhance osteogenic properties of MSCs through increase of miRNA-196a and VCAM1.Stem Cell Rev,2016,12(5): 543-552.

[25]Ziebart T,Schnell A,Walter C,et al.Interactions between endothelial progenitor cells(EPC)and titanium implant surfaces.Clin Oral Investig,2013,17(1):301-309.

[26]Li J,Wang G,Wang D,et al.Alkali-treated titanium selectively regulating biological behaviors of bacteria,cancer cells and mesenchymal stem cells.J Colloid Interface Sci, 2014,436:160-170.

[27]Ren N,Li J,Qiu J,et al.Nanostructured titanate with different metal ions on the surface of metallic titanium:a facile approach for regulation of rBMSCs fate on titanium implants.Small,2014,10(15):3169-3180.

[28]Zhang W,Cao H,Zhang X,et al.A strontium-incorporated nanoporous titanium implant surface for rapid osseointegration.Nanoscale,2016,8(9):5291-301.

[29]Dhivya S,Ajita J,Selvamurugan N.Metallic nanomaterials for bone tissue engineering.J Biomed Nanotechnol,2015, 11(10):1675-1700.

[30]Thoma DS,Jung RE,Hänseler P,et al.Impact of recombinant platelet-derived growth factor BB on bone regeneration:a study in rabbits.Int J Periodontics Restorative Dent, 2012,32(2):195-202.

[31]Salarian M,Xu WZ,Bohay R,et al.Angiogenic Rg1/Sr-Doped TiO2 Nanowire/Poly(Propylene Fumarate)Bone Cement Composites.Macromol Biosci,2017,17(2).

[32]Lv J,Xiu P,Tan J,et al.Enhanced angiogenesis and osteogenesis in critical bone defects by the controlled release of BMP-2 and VEGF:implantation of electron beam meltingfabricated porous Ti6Al4V scaffolds incorporating growth factor-doped fibrin glue.Biomed Mater,2015,10(3): 035013

[33]Ramazanoglu M,Lutz R,Rusche P,et al.Bone response to biomimetic implants delivering BMP-2 and VEGF:an immunohistochemical study.J Craniomaxillofac Surg,2013, 41(8):826-835.

[34]Liu Y,Möller B,Wiltfang J,et al.Tissue engineering of a vascularized bone graft of critical size with an osteogenic and angiogenic factor-based in vivo bioreactor.Tissue Eng PartA,2014,20(23-24):3189-3197.

[35]Jin L,Li X.Growth differentiation factor 5 regulation in bone regeneration.Curr Pharm Des,2013,19(19):3364-3373.

[36]Guang M,Yao Y,Zhang L,et al.The effects of nerve growth factor on endothelial cells seeded on different titanium surfaces.Int J Oral Maxillofac Surg,2015,44(12): 1506-1513.

[37]Al Subaie AE,Eimar H,Abdallah MN,et al.Anti-VEGFs hinder bone healing and implant osseointegration in rat tibiae.J Clin Periodontol,2015,42(7):688-696.

[38]Dong Z,Li B,Zhao J,et al.Prefabrication of vascularized bone grafts using a combination of bone marrow mesenchymal stem cells and vascular bundles with β-tricalcium phosphate ceramics.Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol,2012,114(5 Suppl):S153-S159.

[39]Dong Z,Li B,Liu B,et al.Platelet-rich plasma promotes angiogenesis of prefabricated vascularized bone graft.J Oral Maxillofac Surg,2012,70(9):2191-2197.

[40]Nabawi A.Enhancing vascularization and bone formation in synthetic bone substitutes through microvascular techniques.Head and Neck,2015,37:E26-E27.

[41]李鸿雁,沈振亚,黄楠.血小板影响内皮细胞在心血管植入物表面生长增殖的实验研究.苏州大学学报·医学版, 2012,32(1):12-17.

[42]Isackson D,Cook KJ,McGill LD,et al.Mesenchymal stem cells increase collagen infiltration and improve wound healing response to porous titanium percutaneous implants. Med Eng Phys,2013,35(6):743-753.

[43]Gotman I,Ben-David D,Unger RE,et al.Mesenchymal stem cell proliferation and differentiation on load-bearing trabecular Nitinol scaffolds.Acta Biomater,2013,9(9): 8440-8448.

[44]Cardemil C,Omar OM,Norlindh B,et al.The effects of a systemic single dose of zoledronic acid on post-implantation bone remodelling and inflammation in an ovariectomised rat model.Biomaterials,2013,34(5):1546-1561.

Recent advances of bone tissue scaffolds

ZHU Wei,WANG Yingjie△,MAQi,WU Guoliang,WENG Xisheng*
(Department of Orthopedic Surgery,Peking Union Medical College Hospital,CAMS&PUMC,Beijing 100730,China)

Because of the aggravation of the aging population and the increase of the median age of the population,orthopedic diseases have attracted more attention.Bone grafts are good materials for repairing bone defects,but there are many limitations such as the second operation and sources of bone mass.Bone implantsprovide enough mechanical strength and rub resistance for the implanted parts to a certain extent.However,due to the biological inertia of bone implants and insufficient bone tissue formation,bone implants can not form a close osseointegration with the bone tissue,resulting in the inevitable bone implant loosening.In order to overcome these disadvantages,the stent is usually porous and composite nowadays.In this paper,the novel scaffolds were described from the aspects of porous,micro-carriers,surface physical and chemical properties of implants,implanted inorganic ions,cytokines and stem cells.

Porous Scaffold;Micro-carriers;Cytokines;Stem cells;Inorganic ions

2095-9958（2017）04-0163-06

10.3969/j.issn.2095-9958.2017.02-17

△共同第一作者

*通信作者：翁习生，E-mail：wengxisheng2@hotmail.com