基因确诊的肯尼迪病1例报告

李春光 李焕敏

肯尼迪病(Kennedy disease，KD)，又称脊髓延髓肌肉萎缩症(spinobulbar muscular atrophy,SBMA)，是以缓慢进展的肌无力和肌萎缩为特点的一种少见的X连锁隐性遗传的下运动神经元变性疾病，是第一个外显子雄激素受体基因，CAG重复序列扩增所致。目前临床医生对该病的认识不够，易将其误诊为肌萎缩侧索硬化症、遗传性运动感觉神经病、肌肉疾病等。本病的确诊需要基因检测，虽然该技术已很成熟，但并未得到普及; 即使临床考虑此病，确诊仍有一定的困难。现将我院收治的1例经基因确诊的肯尼迪病报道如下。

一、临床资料

1.一般资料 患者，男，54 岁，因进行性双下肢无力6年,加重伴饮水呛咳、言语笨拙3年入院。患者于入院前 6年无明显诱因逐渐出现双下肢无力，行走时明显，约行走1000米即感疲劳、酸胀、发紧，双腿无力不能继续行走，休息后可好转，伴小腿疼痛、麻木，无晨轻暮重，上述症状进行性加重，并出现面部、颈部、四肢及腹部肌肉跳动感，紧张或用力时明显，3年前出现蹲下后站起时费力，上楼梯困难，足背屈困难，饮水呛咳，讲话含糊，动作笨拙，于当地医院给予营养神经等药物治疗半月后上述症状稍好转，病程中无意识不清及抽搐发作; 无头晕、头痛; 无复视及视物旋转; 无恶心、呕吐，患者近3年 来性功能下降，既往高血压病史 20年，否认糖尿病、冠心病病史; 否认肝炎病史; 否认药物过敏史; 否认吸烟、酗酒史，已婚，育有1女，否认类似疾病家族史。查体:发育正常，营养良好，行走步态呈“鸭步”，双侧乳腺增生，乳晕扩大呈女性化，言语含糊不清，双侧咽反射减弱，饮水有呛咳，双眼球向各方向活动自如，伸舌居中，舌肌萎缩及肌束颤动，双下肢肌力4级，见肌束震颤，双上肢肌力5级，四肢肌张力低，四肢腱反射弱，双侧深浅感觉对称正常，双侧巴氏征阴性。余神经系统查体未见明显异常。

2. EMG和神经传导检查肌电图:下肢肌运动单位电位(motor unit potential,MUP) 时限增宽，波幅升高，呈神经源性损害表现;神经电图: 上、下肢运动传导检测(motor conduction testing, MNCS):所测下肢神经 MCV、CMMP波幅降低，上肢神经 MCV、CMMP波幅正常;上、下肢感觉传导检测(sensory conduction teting, SNCS):感觉神经动作电位(sensory nerve action potential, SNAP)波幅降低，上下肢感觉神经传导速度(sensory nerve conduction velocity, SCV)正常。

3.实验室检查 性激素6项: 孕酮2.8 nmol/L，垂体5 项:泌乳素18.39 μg/L(2.64～13.13 μg/L)，促黄体生成素11.6 IU/L(1.24～8.62 IU/L).腹部彩超: 脂肪肝，空腹血糖:6.7 mmol/L，早餐后2 h血糖11.2 mmol/L，糖化血红蛋白7.0%，总胆固醇6.63 mmol/L(3.40～6.00 mmol/L)，甘油三酯5.38 mmol/L(0.40～1.80 mmol/L)，肌酸激酶727 IU/L(38～174 IU/L)，肌酸激酶同工酶 25.1 IU/L(0～24 IU/L),乳酸脱氢酶285 IU/L(114～240 IU/L)，血常规，甲功，甲状旁腺激素均正常。头部 MRI: 未见异常。基因检测: 雄激素受体(androgen receptor, AR) 基因检测示AR基因第 1外显子的三核苷酸CAG 重复数为55次，属于全突变范围。

二、讨论

肯尼迪病最早于 1968年由肯尼迪[1]首次报道，是一种成人迟发型 X 隐性遗传性疾病，是位于Xq11-12的AR基因第一外显子一段CAG重复序列增多使受体蛋白多聚谷氨酰胺链延长从而产生细胞毒性所致[2]。以慢性前角细胞变性和背根神经节的感觉神经元丢失为特点的慢性神经系统变性疾病，主要影响脑干和脊髓的运动神经元。 KD可有内分泌的改变，如糖代谢异常、脂代谢异常、雄激素功能异常等[3]。本例患者有血脂、血糖均升高、性功能下降等内分泌改变。国外报道[4]KD患者的糖尿病发病率比普通人群高，本例患者的空腹血糖:6.7 mmol/L，早餐后2 h血糖11.2 mmol/L，糖化血红蛋白7.0%，达到糖尿病诊断标准[5]。确诊为糖尿病。KD患者肌酶升高，本例患者的血清肌酸激酶亦升高，与既往报道[6]相符; 表明KD病患者有不同程度的肌纤维破坏。

肯尼迪病的首发症状多以双下肢近端无力起病,肌酸激酶普遍增高,早期易误诊为肌肉病。临床上需要与运动神经元病、进行性肌营养不良、多发性肌炎等鉴别，因此，神经电生理检查对于该病的诊断至关重要。鲁明等[7]曾对12例肯尼迪病患者进行EMG 检查显示，尽管所有患者体格检查均无感觉异常,但其感觉神经SNAP波幅降低,SCV减慢,提示感觉神经存在髓鞘和轴索损害。KD患者EMG呈神经源性改变,感觉神经SNAP波幅降低,SCV减慢是KD的普遍表现。感觉系统受累可能是KD的原发表现,也是与运动神经元病鉴别的重要方面。认识KD的电生理学特点可有助于诊断此病。

肯尼迪病是一种遗传病，临床、生化及电生理特点只能给临床诊断提供线索，确诊仍需基因检测证实。新的欧洲神经科学联合会指南将患者CAG重复序列数目≥35 次定为诊断肯尼迪病的依据[8]。有研究表明，肯尼迪病患者的病情与CAG 重复序列数目以及病程均相关: CAG重复序列数目越多，病程越长，则病情越重[9]。

本例患者为男性，其父母及2个姐妹身体均健康，符合肯尼迪病的遗传学特点；成年发病，病程迁延，缓慢进展；出现脊髓和延髓下运动神经元受累症状，并伴有肌肉痛性痉挛和束颤，以及性功能减退及双侧乳房发育等内分泌系统的改变；血清肌酸激酶和乳酸脱氢酶可升高；肌电图改变提示感觉神经动作电位波幅降低，传导速度正常，下肢肌肉神经源性损害表现，符合肯尼迪病电生理改变；基因测定CAG重复序列数目均为 55，即可确诊为肯尼迪病。

肯尼迪病目前缺乏有效的治疗手段，亮丙瑞林已被证明能够改善KD患者功能评分及吞咽参数[10]，但其副作用较大，费用昂贵，需要长期应用。其他治疗药物包括热休克蛋白活性调节剂、二甲基姜黄素、胰岛素样生长因子、血管内皮生长因子、曲坦类等药物已在动物模型中取得显著疗效，有望成为治疗KD的新型药物[11]。

目前，国际上对肯尼迪病的临床特点、发病机制和治疗的研究有了很大进步，但国内仍缺乏相关方面的研究，临床上也容易被误诊和漏诊。因此，临床医师需要加大对肯尼迪病的认识，详细询问病史，神经电生理检查对该病有独特的特征性改变，而基因检测是确诊的金标准。由于尚无有效的治疗方法，故对KD患者来说及早确诊，明确携带者，对于阻断KD在家系中的遗传和优生优育具有重要现实意义。