细胞因子在病毒性脑炎后癫痫发作中的作用

刘丹丹 孙美珍

病毒性脑炎是中枢神经系统感染性疾病中的常见病，临床特点复杂多变，缺乏特异性，其中癫痫发作可以作为病毒性脑炎的首发症状或唯一症状，既可出现于病毒性脑炎急性期，亦可出现于后遗症期，且多为难治性癫痫，预后不良，严重影响患者的生活质量。近年来，大量的动物实验及临床研究表明细胞因子既参与病毒性脑炎的发病过程，同时也参与癫痫发作的发病过程，其中白介素和肿瘤坏死因子与病毒性脑炎及癫痫发作之间的联系备受关注。

细胞因子不但参与免疫调节，并能调节神经元和神经胶质细胞的功能，以致影响神经突触的分泌功能、信号传导功能及电传导功能。细胞因子可涉及多种炎性信号转导通路，从而形成一个炎症反应网络系统，促进癫痫发作，主要集中于颞叶、海马、大脑皮层等部位。以下就从白细胞介素(interleukin, IL，如IL-1β、IL-6)及肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)与病毒性脑炎后癫痫发作的发病机制进行阐述。

一、白细胞介素与病毒性脑炎后癫痫发作的关系

IL可由脑内的神经元、神经胶质细胞、血管内皮细胞和巨噬细胞等合成和分泌，其中IL-1、IL-2、IL-6、IL-10等与癫痫发作密切相关。有国外学者通过对病毒感染的大鼠模型研究中发现，除外病毒感染的作用外，免疫调节反应在病毒性脑炎伴癫痫发作中起重要作用[1]。以下分别介绍各类白细胞介素对病毒性脑炎后癫痫发作的影响。

1.IL-1β:国外有研究表明[2]，在病毒感染后，脑内的星形胶质细胞通过自分泌及旁分泌分泌IL-1β，与对照组相比，IL-1β浓度水平显著升高。IL-1β在病毒性脑炎后癫痫发作中的可能机制有：第一，IL-1β介导细胞内信息的传导，提高神经元的兴奋性，主要通过两条途径即IL-1-G蛋白-Camp-PKA-NF-B,在癫痫发作早期，IL-1β与IL-1受体拮抗剂α(IL-1Rα)表达上调，通过上述细胞内信息传递，调节海马及整个中枢神经系统的兴奋性，诱发癫痫的发作[3,4]。第二，IL-1β可能通过炎症级联反应促进癫痫的发作[3]。第三，IL-1β可以通过减少减少γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid,GABA)释放，参与癫痫发作[5]。 第四，IL-1β可以通过促进IL-1Rα的释放，减少癫痫发作。在癫痫发作后早期大脑内及外周IL-1β明显增高，但脑内可促进IL-1Rα的释放，进而阻断IL-1β持续升高，使癫痫发作次数减少[4,6,7]。

2.IL-2：目前国内外对于IL-2在病毒性脑炎及癫痫发作中的作用研究甚少，部分研究主要与IL-1、IL-6及TNF同时测定。Tun等[8]研究中发现在病毒性脑炎急性期患者中，IL-2浓度水平升高，可能与病毒性脑炎的发病机制有关。但是，有研究发现IL-2在癫痫发作中浓度水平高于对照组，并不能确定在癫痫患者中IL-2浓度水平升高与癫痫发作有关[9]。

3.IL-6：在中枢神经系统内，主要由小胶质细胞、星形胶质细胞和神经元产生。在临床研究中，发现80例病毒性脑炎患儿急性期脑脊液中IL-6水平明显高于健康患儿，提示IL-6可能与病毒性脑炎的发病机制有关[10]。在癫痫患者发作后血清及脑脊液中IL-6水平显著高于对照组。在动物研究中发现小鼠海马部位的IL-6 过度表达可促进该区星状胶质细胞增生，促进癫痫发作[11]。同时，癫痫发作可促进大脑胶质细胞产生IL-6，过量的IL-6 又可导致癫痫持续发作并反复出现[12]。进一步研究发现IL-6过度表达与癫痫发作的严重程度有关，且在不同部位及癫痫发作类型中，IL-6的释放形式也有差别，始于颞叶的癫痫患者IL-6分泌量明显高于始于海马硬化的患者，同时认为IL-6 过度表达，可以提高大脑皮层神经元的兴奋性，参与癫痫发作[13]。

4.IL-10:在病毒性脑炎患儿脑脊液中IL-10水平明显高于健康患儿，同时与病毒性脑炎疾病的严重程度有关[14]。在中枢神经系统内 IL-10可有多种功能：第一， IL-10可以参与癫痫发作，在难治性癫痫患者中长期的迷走神经刺激，IL-10可诱导外周血单核细胞产生，从而促进癫痫的发作[15]。第二，IL-10可以调节免疫状态， 通过拮抗IL-1、IL-6和TNF-α等细胞因子的大量产生，起到免疫抑制的作用[16]。同时在颞叶癫痫模型中miR-187对IL-10的免疫抑制起关键性作用[17]。第三，IL-10具有神经保护作用，能减轻大脑损伤后伤害及抗热性惊厥作用，并通过抑制兴奋性神经递质诱发的神经细胞死亡，减轻神经元过度兴奋损伤，从而起到神经保护作用[18]。同时在大鼠海马CA1区域短暂间歇低氧诱导的癫痫发作时IL-10具有神经保护作用。

二、肿瘤坏死因子

肿瘤坏死因子在中枢神经系统内，主要由胶质细胞产生，肿瘤坏死因子有多种亚型，其中肿瘤坏死因子中的α亚型(tumor necrosis factors-α,TNF-α)与癫痫发作的关系密切。在病毒性脑炎患儿中，脑脊液TNF-α水平显著升高[20]。TNF-α在病毒性脑炎后癫痫发作的机制可能有：第一，TNF-α可以作为一种调节神经元的兴奋性神经递质和抑制性神经递质平衡的神经调质，增加兴奋性神经递质的含量，同时促进N-甲基-D-天门冬氨酸受体的激活，使神经元内 Ca2+升高，诱导神经元兴奋性增高[21,22]，亦可以促进其他神经调质分泌的功能，如与IL-1、IL-6协同作用[23]。第二，TNF-α可以调节突触的结构，同时促进异常放电部位神经胶质细胞增生，亦可以增加起源于丘脑或皮层的放电，影响神经突触和离子通道的活性，诱发癫痫的发作及癫痫持续放电[24,25]。

此外，TNF-α既可以促进癫痫发作，也可抑制癫痫发作。Balosso及Yang 等[26,27]的研究发现TNF-α过度表达或者缺氧诱导因子-1α-2-甲氧雌二醇(hypoxia inducible factor subtype 1α-2-methoxyestradiol,HIF-1α2-MET)诱导TNF-α过度表达，可以促进癫痫发作，但是在癫痫大鼠脑中注入HIF-1α2-MET及TNF-α拮抗剂可以诱导如顶叶皮层、杏仁核与海马等特定区域高表达Caspase-3,而促进细胞凋亡，起到抑制癫痫发作的作用。由此可知 TNF-α对癫痫发作存在双向的调节作用。

归纳以上可知，细胞因子在病毒性脑炎后癫痫发作中的作用有：①促进大脑皮层、海马等神经元的兴奋性，主要依靠增加兴奋性神经递质，并同时减少抑制性神经递质，而诱发癫痫的发作。②通过炎症级联反应，使白细胞介素过度表达，诱发癫痫发作。③通过调节NMDA受体的活性，诱发癫痫发作。④可以作为神经调质，调节神经元的兴奋性，促进癫痫发作。⑤可以通过影响神经突触结构及离子通道活性，促进癫痫发作。由上可知，细胞因子在病毒性脑炎后癫痫发作中起关键性作用，但机制未完全阐明，还需进一步的相关基础及临床研究。