Th1、Th17细胞在急性胰腺炎中的研究进展

宗鹏飞 汤茂春 赵严

Th1、Th17细胞在急性胰腺炎中的研究进展

宗鹏飞 汤茂春 赵严

急性胰腺炎(AP)是临床常见的急腹症，其发病率持续上升，尤其重症急性胰腺炎(SAP)，病死率居高不下。研究表明体内促炎、抗炎自稳机制的持续失衡是导致SAP发展的主要原因。近年来的研究显示，AP并不是简单的“胰酶自身消化”的结果，而更多的与免疫异常有关，免疫调节在SAP发病中发挥重要的作用。辅助性T细胞(helper T cell)，简称Th细胞，是机体内一类重要的免疫调节细胞，能分泌多种细胞因子，参与机体的特异性和非特异性免疫均衡调节，其中Th细胞亚群Th1、Th17与AP的发病及进展有密切联系。本文就Th细胞在AP中的作用做一综述。

一、Th细胞的生物学特性

Th细胞是免疫应答的中心细胞，它不但是机体免疫应答的启动细胞，而且其活性对整个免疫应答具有调节作用。根据不同的作用，Th可分为Th1、Th2、Th17及Treg细胞。Th1细胞介导细胞免疫， Th2细胞介导体液免疫，Th17细胞是一种不同于Th1、Th2的新型的 CD4+T 辅助细胞，主要表达 IL-17，通过IL-17参与炎症反应，导致自身免疫性疾病的发生，Treg细胞通过产生IL-10和TGF-β抑制免疫反应，起到调节免疫、介导免疫耐受。

Kobayashi等[1]发现炎症性肠病(inflamnatd bowel disease, IBD)患者的肠黏膜组织中Thl 7细胞以及IL-17、IL-21、IL-22等的表达明显高于正常对照组，且肠黏膜病变区域中上述指标亦明显高于非病变区域，从而提示Th17介导了溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)、克罗恩病(Crohn′s disease CD)的发病。大量的动物模型表明Thl细胞在介导CD发病中起关键作用[2]。Zhao等[3]及Fuss等[4]研究也证明了Th2在UC中的致病作用。Inmao和El-Gabalawy[5]研究发现，强直性脊柱炎患者的外周血中Th17细胞较正常组明显升高，Th17细胞与疾病活动度相关，在炎症急性期起主要作用。Th17细胞与银屑病关节炎的研究主要集中于Th17细胞与银屑病皮损的研究， Lee等[6]研究发现，银屑病皮损处组织液及外周血中Th17细胞增加，Th17与Th1细胞在诱导和维持银屑病发病过程中起协同作用。可见Th细胞在炎症性肠病、强直性脊柱炎及银屑病的炎症反应中起重要作用。

二、Th细胞与AP的关系

AP尤其SAP时胰腺组织内有大量的免疫细胞浸润并激活，分泌高水平促炎因子和趋化因子受体、整合素等。这些分子间相互作用，进一步诱导血液循环中的白细胞向胰腺及胰腺外脏器如肺脏、肝脏等组织内移动、浸润，促使局部炎症应答。CD4+T细胞主要功能是在细胞免疫的效应阶段和Ⅳ型变态反应中通过分泌多种淋巴因子，诱导和增强免疫应答，从而加速消除抗原物质。初始CD4+T细胞经抗原刺激后诱导分化为Th细胞。 研究发现[6]小鼠CD4+T细胞经体外刺激后产生大量Th1效应相关的促炎症细胞因子(如IFN-γ、TNF-α)以及Th17相关的促炎症细胞因子IL-17A[7-8]，表明CD4+T细胞在AP组织损伤中发挥关键作用。近年来众多研究证实，AP大鼠及患者血清中TNF-α、IL-17、IL-23等促炎症细胞因子明显增多，SAP患者血清中含量更高，且促炎因子的血清水平与疾病严重程度相关[9-10]，进一步证明Th细胞参与了AP的炎症反应。

1．Th1细胞与AP：Th1细胞为CD4+细胞，参与调节细胞免疫、辅助细胞毒性T细胞分化、介导细胞免疫应答、迟发型超敏反应等。成熟的Th1细胞主要分泌IL-2、IFN-γ、TNF-β等细胞因子，以促炎症递质为主，故又称为炎症性T细胞[11]。一般认为，Th1应答能增强宿主抗微生物感染。

在AP早期，不管是在局部的胰腺组织还是外周血循环中都是Th1细胞优势应答，分泌炎症因子，致使胰腺腺泡细胞损伤，受损的腺泡细胞除释放胰酶还释放TNF-α等炎性递质，这些炎性递质再反馈作用于Th1细胞，加剧AP的炎症进展。研究发现[12]，在实验性胰腺炎小鼠模型制作1 h后即发现IFN-γ、IL-12、IL-1的基因表达。AP时胰腺腺泡细胞能产生、释放TNF-α，并能接受TNF-α的调节[13]；此外，活化的巨噬细胞、Th1细胞、侵入胰腺的白细胞亦可以产生IL-1和TNF-α[14]。胰腺腺泡细胞除了能够通过分泌细胞因子激活免疫细胞外还能够通过表达janus激酶(janus kinase，JAK)2和信号转导及转录活化因子(signal transducer and activator of transcription，p-STAT)1接受Th1细胞产生的IFN-γ的作用。Sweeney等[14]通过体外诱生法检测AP患者发病第1、2、7天的IL-2活性水平，发现IL-2较正常明显升高。李军成等[15]发现胰腺炎小鼠模型制作3 h后外周血TNF-α、IL-6、IL-10升高，三者呈正相关；AP发作72 h时，外周血液Th2类细胞因子IL-4、IL-11、IL-13的水平均明显低于正常。可见Th1优势应答是AP早期机体的重要病理改变，表现为多种促炎症递质的升高，导致全身炎症反应综合征(SIRS)。

2．Th17细胞与AP：Th17细胞是近年发现的一种免疫细胞[16]，其效应分子包括IL-17、IL-6、IL-22、TNF-α等，在宿主防御反应、人类炎症状态、自身免疫性疾病等过程中发挥重要作用。

有研究[17]检测19例SAP、28例MAP(入院第2天)以及21例正常对照者的血清IL-17、IL-6、IL-22、TNF-α水平，结果显示SAP组和MAP组的IL-17、IL-6、IL-22、TNF-α水平显著高于正常对照组，以SAP组尤甚，且三者之间呈显著正相关，提示在AP中Th-17细胞功能亢进，促进炎症进展。IL-17是Th17细胞分泌的特征性细胞因子，为一种强大的促进炎症反应的炎症因子，可诱导促炎细胞因子(如IL-6、TNF-α)、趋化因子(如MCP-1)和基质金属蛋白酶的表达，引起炎性细胞的浸润和组织破坏[18]。IL-17能够与多种细胞因子产生协同作用以放大炎症反应。研究发现，IL-17与其他前炎性细胞因子如TNF-α产生协同作用促进粒-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、IL-8、IL-6等的产生，且这种协同作用远超过两者各自的作用[19]。李昂等[20]通过建立大鼠AP模型，检测大鼠血液、胰腺、肺、肾中IL-17的含量，结果发现，在AP 发生过程中，IL-17 参与了AP的急性炎症反应过程。Botoi和Andercou[21]通过比较83例AP患者血清中的IL-17表达水平，得出IL-17是早期判断AP病情严重性的主要指标，并与AP并发多器官功能不全紧密相关的结论。

综上所述，T淋巴细胞亚群Th1与Th17在 AP的发病机制中扮演重要的角色。AP患者CD4+Th1、Th17细胞功能发生显著变化，参与AP的发生及AP从轻症向重症的发展；而Th1、Th17在AP、SAP中的确切作用机制仍有待进一步深入研究。

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(本文编辑：冀凯宏)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2017.05.019

国家自然科学基金面上项目(81570578)

200072 上海，同济大学附属第十人民医院消化科

赵严，Email: 320zhaoyan@163.com

2016-10-26)