缺血性卒中危险因素及4种卒中风险评分中的性别差异

薛洋，钟镝，李国忠

卒中的发生及复发风险存在性别差异，这种差异可能与不同性别间的生理结构、生活方式以及对同一危险因素体现的卒中易感性不同有关[1]。目前，缺血性卒中的风险评估主要依赖基于危险因素的评分系统。常用的心房颤动患者的卒中风险预测评分包括CHADS2（Congestive heart failure，Hypertension，Age≥75，Diabetes，Stroke）评分和CHA2DS2-VASc（Congestive heart failure，Hypertension，Age≥75，Diabetes，Stroke，Vascular disease，Age 65～74，Sex category）评分、艾森卒中风险（Essen Stroke Risk score，ESRS）评分以及ABCD2（Age，Blood pressure，Clinical features，Duration，Diabetes）评分。这些评分中，只有CHA2DS2-VASc评分纳入女性性别作为独立评分项，其余评分均未纳入性别因素，可能造成评分的预测效度出现性别差异。因此，本文就缺血性卒中危险因素及上述4种卒中风险评分中的性别差异的相关研究进展情况予以综述，以期了解不同性别对各危险因素的卒中易感性差异，以及各评分预测效度的性别偏倚。

1 生理因素与卒中的性别差异

1.1 性激素 研究显示，女性绝经前卒中发病率低于男性，而绝经后的发病率与男性无明显差异[2]，这与生理剂量的雌二醇对年轻成年女性的神经保护作用有关[3]。脑缺血后雌激素通过以下途径发挥神经保护作用：①激活雌激素反应调节元件，从而增强B淋巴细胞瘤-2基因（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）、选择性阿尔茨海默病指示因子1（selective Alzheimer's disease indicator-1，seladin-1）等与细胞增殖分化[4]及神经保护作用相关[5]的基因转录。②G蛋白偶联雌激素受体（G protein-coupled estrogen receptor，GPER）通过第二信使调节信号转导[6]，发挥神经保护作用[7]。③星形胶质细胞调节谷氨酸再摄取，减轻兴奋性中毒[8]。孕激素也可能对大脑线粒体有神经保护特性。动物实验发现，对大脑中动脉闭塞1 h的小鼠单次给予孕激素8 mg/kg，对雌雄小鼠烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+）呼吸链、雌鼠黄素腺嘌呤二核苷酸（flavin adenine dinucleotide，FAD）呼吸链的功能损伤有修复作用[9]。

同样，男性体内的雄激素水平随年龄增长而降低，研究认为，雄激素耗竭可能是老年男性卒中的危险因素[10]。有研究显示，男性缺血性卒中患者的雄激素水平较同龄健康男性低[11]，睾酮替代治疗可使脑缺血的发生时间延迟[12]，这些研究提示生理剂量的雄激素可能是男性卒中的保护因素。雄激素的神经保护作用相关机制可能包括抑制神经元凋亡[13]、降低神经细胞的毒性损伤[14]及减少高度磷酸化的Tau蛋白[15]等。

1.2 性别相关微小核糖核酸 血浆微小核糖核酸（micro ribonucleic acid，miRNA）是卒中的生物学标志物[16-17]。动物实验发现，老年雌鼠脑缺血后，血浆miR-15a、miR-19b、miR-32、miR-136和miR-199a-3p这5种miRNA显著升高，而老年雄性脑缺血鼠不升高[16]，提示这些miRNA可能与雌性卒中的神经损伤作用相关。另有研究提出，老年雌性大鼠脑缺血后的神经损伤作用与miRNA-Let7f靶点——类胰岛素生长因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）丢失有关；抑制miRNA-Let7f可减轻雌鼠的脑缺血损伤，保护其感觉运动功能，但对雄性脑缺血鼠无此作用[18]。因此，有研究认为miRNA-Let7f参与了雌性动物脑缺血后的神经损伤反应[19]。

2 不同性别对各危险因素的卒中易感性差异

2.1 高血压病 不同性别的高血压病患者，女性的卒中发病及复发易感性更高。一项历时4年、包括22个国家的3000例卒中患者的病例对照研究显示，自诉血压超过160／90 mmHg的人群较低于此值的人群，女性的卒中危险比（hazard ratio，HR）为4.89[95%可信区间（confidence interval，CI）3.79～6.32]，男性HR为3.88（95%CI3.22～4.68），女性较男性更易发生卒中[20]。中国卒中登记研究数据显示，与同性别的无高血压病人群相比，伴有高血压病（血压＞140/90 mmHg）的女性卒中复发的相对风险比（relative ratio，RR）为1.24（95%CI0.71～2.17），高于男性（RR1.12，95%CI0.80～1.57）[21]。

2.2 糖尿病 不同性别的糖尿病患者，女性较男性更易发生卒中。美国一项队列研究显示，与同性别的无糖尿病人群相比，女性糖尿病患者的卒中风险增加3.5倍，男性增加2.1倍[22]。Zhao等[23]对2005-2014年中国2360例伴有糖尿病的缺血性卒中患者的预后研究显示，女性3个月、1年、3年的卒中复发率分别为10.3%、29.2%和54.4%，高于男性（10.2%、28.8%和54.4%），但差异无显著性；各时间点病死率，女性（7.9%、12.2%和21.9%）均显著高于男性（5.2%、8.2%和16.1%），表明糖尿病可对女性卒中患者造成更大的死亡风险。

2.3 心房颤动 有研究显示，女性为心房颤动（atrial fibrillation，AF）患者发生卒中的独立危险因素[24]。AF患者中，女性心源性卒中的比例高于男性（31.5%vs26.4%）[25]。英国一项2259例AF患者（女性占46%）卒中风险评估的研究显示，95%的女性处于中至高风险，此比例高于男性（90%）[26]。中国一项针对75岁以上卒中患者的研究发现，与无AF者相比，女性AF患者1年卒中复发的RR为2.32（95%CI1.31～4.12），高于男性的1.48（95%CI0.99～2.18）[21]。以上研究均表明，女性AF患者较男性体现出更高的卒中发病及复发风险。而Clalit卫生服务数据显示相反结论，在65～74岁、75～84岁的AF患者中，男性的2年卒中发病率均高于女性（1.64%vs1.38%，1.70%vs1.59%），即65岁以上男性AF患者体现出更高的卒中易感性[27]。

2.4 高脂血症 英国一项历时18年的针对2903例成人的队列研究显示，单纯高甘油三酯血症的女性，心脑血管病死亡率为1.75%，显著高于正常血脂水平者（1.1%）；而在男性中上述比例分别为0.4%和0.93%，均低于女性[28]。哥本哈根一项对于13 951例人群的研究指出，与三酰甘油为1.00～1.99 mmol/L者相比，＞5 mmol/L者，男性卒中RR为2.3（95%CI1.2～4.3），女性RR为3.9（95%CI1.3～11.1）[29]。这些研究提示，患高甘油三酯血症的女性，心脑血管疾病发病及死亡风险较男性更高。

2.5 年龄 年龄与男性卒中风险的相关性更大。弗雷明翰心脏研究（Framingham Heart Study）指出，＜85岁的各年龄段男性，卒中发病率均高于女性；85岁及以后女性发病率较男性高，但研究者认为这可能与女性预期寿命长有关[30]。Wang等[31]对2006-2012年中国卒中患者的流行病学研究显示，相比于女性，＜65岁、65～74岁、≥75岁的男性卒中HR分别为1.5（95%CI1.1～2.1）、1.2（95%CI0.8～1.8）、1.4（95%CI1.0～2.0），提示相同年龄段的患者，男性更易发生卒中。

2.6 心肌梗死及心力衰竭 Hachet等[32]对2001-2010年8485例心肌梗死（myocardial infarction，MI）患者的随访研究显示，与男性相比，女性患者住院期间、出院1年内卒中事件的比值比（odd ratio，OR）分别为1.86（95%CI1.30～2.67）和2.89（95%CI1.60～5.61），认为女性性别为MI后卒中的独立危险因素。另一项关于1 924 413例MI患者（男∶女=3∶2）的研究也显示，39.9%女性出现缺血性卒中，女性较男性更易发生卒中，OR为1.32（95%CI1.29～1.35）[33]。Morris等[34]对110例心力衰竭（heart failure，HF）患者的1.3年随访研究显示，女性相对男性患者的卒中OR为3.1（95%CI1.4～6.9）。Olivotto等[35]对969例肥厚型心肌病患者进行6.2年的随访研究显示，20例（2%）出现非致死性卒中，其中女性14例（4%），男性6例（1%）；与男性相比，女性更易出现HF及卒中死亡事件（HR1.5，95%CI1.11～2.00）。综上所述，伴MI或HF的女性，其卒中易感性可能高于男性。

2.7 吸烟 男性中吸烟者的比例明显高于女性，但女性吸烟者的卒中发病风险高于男性。Peters等[36]对13项研究的大样本荟萃分析显示，与不吸烟者相比，女性吸烟者的卒中OR为1.17（95%CI1.12～1.22），男性为1.08（95%CI1.03～1.13）。2009-2011年中国810例卒中患者的预后研究也显示，与不吸烟者相比，吸烟的女性患者的1年卒中复发风险高于男性[HR1.08（95%CI0.55～2.10）vs1.02（95%CI0.69～1.05）][21]。综上所述，吸烟与女性卒中及卒中复发的相关性可能更大，女性吸烟者较男性存在更高的卒中易感性。

2.8 外周动脉疾病 通常以踝肱指数（ankle brachial index，ABI）＜0.90为标准诊断外周动脉疾病（peripheral arterial disease，PAD）[37]。健康ABC（Health，Aging and Body Composition；Health ABC）研究[38]中2797例受试者的随访数据显示，与ABI≥0.90者相比，ABI＜0.90的女性，卒中HR为2.58（95%CI1.35～4.92），显著高于男性的1.17（95%CI0.56～2.47）。另一项对482例PAD患者的5年随访研究显示，60岁以下人群中，女性心脑血管事件的风险为男性的5倍（HR4.9，95%CI1.8～13.6）[39]。以上研究提示，伴有PAD的女性，其卒中易感性高于男性。

3 卒中风险评分预测效度的性别差异

3.1 CHADS2评分 CHADS2评分用于非瓣膜性AF患者的卒中风险评估及危险分层，为包括5个危险因素的6分量表[40]，其中年龄≥75岁、高血压病、糖尿病、心力衰竭各1分，既往缺血性卒中/短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）为2分。目前，有关CHADS2评分性别差异的直接对比实验尚少见。研究认为，女性为AF患者发生卒中的独立危险因素，更易形成心源性栓塞[24]，但CHADS2评分未纳入女性这一危险因素，可能对女性AF患者的卒中风险存在低估。Rietbrock等[41]将CHADS2评分加入女性性别、将年龄≥75岁亚项扩大为≥40岁，其受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线下面积（area under ROC curve，AUC）较前增加（0.72vs0.68），即对卒中事件的预测效度提高，提示CHADS2评分本身可能会低估女性AF患者的卒中风险。

3.2 CHA2DS2-VASc评分 CHA2DS2-VASc评分是基于CHADS2的改良，加入了性别、血管疾病（如MI、PAD）、年龄65～74岁这3项危险因素，提高了对AF患者卒中事件的预测效度。但Chao等[42]研究显示，男性无论有无AF，卒中发病率均为1.6%，而女性AF患者的卒中发病率明显高于无AF者（4.4%vs0.7%）。后续对评分为1分的男性、2分的女性患者的随访研究发现，冠状动脉粥样硬化性心脏病在男性中所占风险较高（HR：男2.060vs女1.984），MI、PAD与女性卒中关系更显著（HR：男1.681vs女2.152）[43]。Huang等[44]对CHA2DS2-VASc为1分者的研究也显示，高血压病患者的卒中风险最大，其次为65～74岁及女性人群。综上所述，CHA2DS2-VASc评分预测卒中风险可能存在性别偏倚，各亚项如冠状动脉粥样硬化性心脏病、血管疾病、高血压病在男女中所代表的卒中风险也不同。

3.3 ESRS ESRS为包含8个危险因素的9分量表，用于评价非心源性缺血性卒中患者的卒中复发及血管事件风险[42]。其中，年龄65～75岁、高血压病、糖尿病、MI病史、其他心脏疾病（除外MI、AF）、缺血性卒中/TIA病史、PAD病史、吸烟史各占1分，年龄＞75岁占2分。目前，有关ESRS在不同性别间预测效度差异的研究少见。但根据文献，ESRS各项中除年龄为男性的卒中易感因素外[29，31]，其余各项均在女性者体现了更高的卒中易感性[20-23，32-39]，故我们推测，ESRS评分相同的患者，女性的复发风险可能高于男性，ESRS可能会低估男性的复发风险。日本学者将ESRS加入男性性别、腰围＞90 cm、卒中病因学分型（小动脉闭塞型除外）3项危险因素，对3588例患者进行改良后的ESRS评分，结果显示改良ESRS预测男性患者卒中复发的AUC为0.639，高于女性患者的0.596及总体水平的0.632；预测心血管事件的AUC为0.641，同样高于女性的0.623及总体人群的0.060[45]，提示性别同样可能影响ESRS的预测效度，ESRS可能对男性患者的卒中复发风险存在低估。

3.4 ABCD2评分 ABCD2评分是针对TIA患者的短期卒中风险的预测制定，包括3个卒中危险因素（年龄＞60岁、血压≥140/90 mmHg、糖尿病）、临床表现及症状持续时间[46]。所涉及的危险因素在男女间体现的卒中易感性不同[20-23，30-31]，因此我们推测，ABCD2评分对卒中事件的预测效度也可能存在性别偏倚，但目前尚少见相关研究。Vilanova等[47]研究认为，男性为MI的独立危险因素（HR2.72，95%CI1.02～7.30），ABCD2评分可能低估了男性TIA患者的MI风险，建议改进量表并将男性性别纳入。

综上所述，不同性别人群对同一卒中危险因素，体现出不同的卒中易感性。目前常用的卒中风险评分系统，多为基于危险因素制定，但大多未纳入性别因素，可能导致评分的预测效度存在性别偏倚。CHADS2评分、CHA2DS2-VASc评分可能存在对女性患者卒中风险的低估，ESRS及ABCD2评分可能低估男性患者的卒中风险。临床上根据这些评分判定风险、指导治疗时，应考虑不同性别间的差异，以选择更有效的个体化方案。性别作为卒中的独立危险因素，应被更多评分的制定者采用，以提高评分工具对不良事件的预测效度。

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