血清胆红素水平与冠心病PCI术后再狭窄的研究进展

周游 王明晓 马卓

血清胆红素水平与冠心病PCI术后再狭窄的研究进展

周游 王明晓 马卓

冠心病（CHD）目前仍然是影响人类生命健康的头号“杀手”。虽然经皮冠状动脉介入治疗（PCI）及药物支架（DES）等技术的发展和应用极大地改善了冠心病患者的临床症状及生存质量，但是支架内再狭窄（ISR）限制了PCI的远期疗效[1]，成为影响预后的主要因素。ISR相关的因素复杂多样，其具体机制仍不明确，所以充分探讨冠心病PCI患者预后及再狭窄的相关影响因素已成为国内外研究的热点。有研究[2]表明，吸烟、糖尿病史、脂蛋白α水平、总胆红素水平、支架直径、支架长度等因素与ISR的发生密切相关。有研究[3]认为，血清胆红素是冠状动脉支架内再狭窄的保护性因素，其水平与支架内再狭窄呈负相关，并且提出其可能的机制是胆红素的抗氧化自由基、抑制交感神经、保护血管内皮功能及抑制血小板的活化等作用[4]。

据统计，目前全球每年约有近200万人接受PCI治疗[5]。介入治疗是一种经心导管技术疏通狭窄甚至闭塞的冠状动脉管腔，从而改善心肌血流灌注的治疗方法[6]。冠脉介入治疗始于20世纪70年代，到现在已有40多年的历史。介入治疗创伤小，患者痛苦小，术后感染率低；患者无需开刀，只需局部麻醉，具有并发症少、重复性强、诊疗水平高、手术难度低、手术时间和住院时间短、患者康复快等特点，已使全世界数百万冠心病患者受益[7]。

支架的出现使介入手术后再狭窄的发生率大大下降，但是尽管如此，裸支架置入后3～6个月仍有30%的患者会发生支架内再狭窄[8]，这限制了PCI的远期疗效。药物洗脱支架可将PCI术后再狭窄率降低至10%左右[9]，但再狭窄仍然是影响远期效果的主要因素。与再狭窄相关的因素复杂多样且具体机制仍不明确，此问题已成为国内外研究的热点。

1 PCI术后再狭窄（ISR）

Theodoropoulos等[10]将ISR定义为量化冠状动脉造影分析（QCA）管腔再狭窄，包括支架内再狭窄和支架周围再狭窄。研究认为，引起血管支架内再狭窄的诱因主要有2个：一是由于经皮腔内冠状动脉成形术（PTCA）时支架的植入使病变血管机械性扩张而引起血管内皮的损伤；二是在PTCA治疗时损伤血管引起急性冠状动脉夹层或闭塞。

基础和临床研究[11，12]表明，多种因素参与了冠心病PCI术后ISR的形成，如支架长度增加、支架直径减少、支架重叠增加，而脂蛋白α水平、高尿酸血症、吸烟、糖尿病和不稳定型心绞痛等更是触发再狭窄的重要预测因素。

2 血清胆红素水平对冠心病及PCI术后再狭窄的影响

血清胆红素可分为总胆红素（TBIL）、直接胆红素（DBIL）和间接胆红素（IBIL）三部分。血清胆红素是体内红细胞铁卟啉化合物的主要代谢产物，经由肝胆排入肠道。研究[13]发现，血清胆红素有抗氧化的功能，可以抑制亚油酸和磷脂的氧化以及保护血管内皮等。还有多项研究认为血清总胆红素水平与ISR发生呈负相关[14]。

国内外多名学者通过不同研究方法对胆红素与再狭窄的相关性进行探索。霍勇等[15]入选120例行PCI的患者，50%位数复诊时间为9个月，以正常血清胆红素第50%位数胆红素值（12.5μmol/L）分为高、低两组（＞12.5μmol/L组、≤12.5μmol/L组），结果示高浓度组再狭窄率为31.7%（19/60），低浓度组再狭窄率为56.7%（34/60），两组差异有统计学意义（P＜0.05）。Kuwano等[16]随访了1076例接受PCI治疗的患者，结果显示基础胆红素浓度ISR组明显低于非ISR组［（0.53±0.26）mg/dl比（0.62±0.69）mg/dl，P=0.036］。按血清TBIL水平将这些患者分为最低组［n=69，（0.18±0.04）mg/dl］、次低组［（n=816，（0.50±0.13）mg/dl］、次高组［n= 156，（0.93±0.12）mg/dl］及最高组［n=35，（2.11± 2.68）mg/dl］，各组 ISR发生率分别为 31.0%、32.3%、22.1%及15.6%，四组患者ISR发生率差异有统计学意义（χ2=25.27，P＜0.05），最低组和次低组的ISR发生率与最高组比较，χ2最低=12.75，χ2次低= 8.43，P均＜0.0083，提示血清胆红素浓度与ISR发生率呈负相关。Poerner等[17]选择入组241例接受经皮冠状动脉介入治疗以及术后1年内再次接受冠状动脉造影（CAG）检查的患者，根据影像结果分为再狭窄组和非再狭窄组，分别在PCI治疗前、出院前及复查CAG前测定血清TBIL浓度，并进行比较分析，两组PCI治疗前的血清TBIL浓度比较未见统计学差异［（13.90±6.60）μmol/L比（12.90± 6.00）μmol/L，P＞0.05］；再狭窄组出院前及复查CAG前的血清TBIL浓度均显著高于非再狭窄组［出院前（20.00±4.10）μmol/L比（11.00±4.10）μmol/L，复查前（28.60±6.10）μmol/L比（8.50±4.60）μmol/L］，差异有统计学意义（P＜0.05）。另外非再狭窄组血清TBIL浓度在术前、出院前及复诊时呈下降趋势，而再狭窄组则呈持续高浓度。此项研究认为，再狭窄组血清TBIL浓度显著升高是机体为抑制血管平滑肌细胞增殖而代偿的结果，且多因素Logistic回归分析结果显示，血清TBIL浓度是预测再狭窄的独立危险因子（P＜0.05）。

Stocker等[18]曾在动物球囊损伤血管的模型中发现，胆红素能抑制球囊损伤导致的血管平滑肌细胞增殖和防止血管腔的狭窄，认为关于胆红素抑制血管平滑肌细胞增殖的机制为：①抑制细胞增殖周期。Ollingre等[19]报道，胆红素通过抑制有丝分裂原活化蛋白激酶信号转导通路来抑制平滑肌细胞周期，通过使视网膜母细胞瘤肿瘤抑制蛋白低磷酸化，从而阻滞血管平滑肌细胞p53依赖的细胞周期。②上调血红素加氧酶1的基因表达。在球囊损伤大鼠颈动脉后，局部血管壁血红素加氧酶1表达增加，若在球囊损伤动脉后即刻局部导入血红素加氧酶1基因使血红素加氧酶1过度表达，可抑制新生内膜形成和动脉壁中层重构，表明血管损伤后血红素加氧酶1表达上调可减轻再狭窄的程度，此外血红素加氧酶启动子区的GT重复长度多态性是再狭窄的独立危险因素[20]。Cola等[21]的研究发现，携带S等位基因（定义为GT重复＜25次）与不携带S等位基因的冠心病患者相比，支架内再狭窄率较低（47.5%比68.4%，P＜0.05），表明血红素加氧酶1启动子微卫星（GT重复序列）多态性与PCI治疗后再狭窄相关。

高胆红素水平可能是冠心病的保护因素，其机制可能有以下几方面。①抗氧化自由基作用[22]：血清胆红素（尤其是间接胆红素）可与白蛋白结合，使前者分子上的氢转为活性氢原子，加上胆红素分子内的共振双键系统，可以捕获体内氧自由基，保护低密度脂蛋白（LDL）免受氧化，形成氧化LDL（ox-LDL）。由于ox-LDL具有平滑肌细胞趋化作用，因此胆红素可起到抑制平滑肌细胞增殖迁移的作用，从而降低再狭窄发生。②抑制交感神经作用[23]：交感神经过度兴奋可引起血管平滑肌生长，血清胆红素具有兴奋迷走神经的作用，从而间接起到抑制交感神经的作用。③抗血管平滑肌增殖作用：Kuwano等[16]的研究显示，较高浓度的胆红素可能通过抗血管平滑肌增生作用，降低冠状动脉支架内再狭窄的发生率。该研究首次显示，较高浓度胆红素能够独立作为预测冠状动脉支架内再狭窄发生风险的指标（OR=0.60，95%CI 0.39～0.89，P=0.015）。④保护血管内皮功能：Okuhara等[24]的研究显示，对于慢性冠状动脉闭塞患者，在正常范围内相对较高的胆红素水平与良好的冠状动脉侧支血管生长具有相关性，提示胆红素具有促进内皮功能的作用。⑤抑制蛋白激酶C[24]：胆红素可抑制人体活化蛋白激酶C的活性，而活化蛋白激酶C介导产生多种在血管壁细胞内引起动脉粥样硬化的细胞因子。⑥促进胆固醇排出，降低血脂：血清胆红素可以减少LDL的转化及生成，增加胆固醇由血管内向血浆的转运，从而减缓动脉粥样硬化的发生。⑦抑制血小板活化[24]：动脉粥样硬化的病理过程与血小板活化过程有关，ox-LDL介导的血小板聚集能够诱导单核细胞迁移和泡沫细胞的形成。此外Daub等的研究显示，健康人血小板内含有ox-LDL的致密颗粒，胆红素可通过抑制ox-LDL的形成和保护血管内皮功能，抑制血小板活化过程。

但有部分研究发现，过高血清胆红素浓度不利于冠心病患者的预后。Brountzos等[25]入组198例明确冠心病诊断患者，平均随访5年，根据基础血清胆红素浓度值分为A组（n=65，＞4 mg/dl）和B组（n=133，≤3.9 mg/dl），5年内因心脏病再入院率分别为25.4%和11.7%，差异有统计学意义（P＜0.05），提示高胆红素浓度的冠心病患者长期预后不佳，但其具体机制仍未明确。

3 探索及展望

支架内再狭窄是血管损伤后伤口愈合过程中过度内膜增生导致的，而这种过度的内膜增生伴随着一系列的炎症反应、肉芽组织生长、细胞外基质重构和血管平滑肌细胞的增值及迁移。胆红素大部分是由血红蛋白分解代谢而来，小部分则来自肝细胞中含血红素辅基的其他蛋白质的分解。尽管已有研究认为血清胆红素可能是冠心病的保护性因素，其水平与ISR的发生呈负相关，但仍有部分研究者对此观点持有异议，认为过高或过低的胆红素浓度均可对冠脉造成损害。故究竟血清胆红素水平与PCI术后支架内再狭窄有无关联性，其变化是否和DES药物释放有直接关系，以及血清胆红素水平在ISR过程中的时效性及浓度范围是多少等问题，仍有待进一步探讨。

［1］陈丹，吕安林，苑嫒，等．药物涂层支架研究进展．心脏杂志，2006，18：591-594．

［2］刘树英，刁克，聂芳．冠状动脉支架植入术后支架再狭窄相关因素的临床分析．现代中西医结合杂志，2014，28：3161-3163．

［3］乔志卿，何奔．药物洗脱支架植入后的支架内再狭窄的研究进展．心脏杂志，2008，20：366-369．

［4］Mintz GS，Hoffmann R，Mehran R，et al．In-stent restenosis：The Washington Hospital Center experience．Am J Cardiol，1998，81：7E-13E．

［5］Shen L，Wang RQ.Research progress of the drug-coated stents. Chin Gen Pract，2005，8：677.

［6］肖庆华.冠心病介入治疗对心功能改善的影响.中国心血管病研究，2011，9：827-828.

［7］Hong B，GE JB.Drug therapy after coronary artery stenting for prevention of restenosis.Clin Med J，2013，10：120.

［8］Wand M，Zhan CJ.Coated stents for prevention of coronary arteries restenosis.Adv Cardiovasc Dis，2003，24：280.

［9］Huang J，LU DF.Research progress in the mechanism of instent restenosis.South China JCardiovasc，2005，11：213.

［10］Theodoropoulos K，Mennuni MG，Meelu OA，et al.Resistantin-stent restenosis in the drug eluting stent era.Catheter Cardiovasc Interv，2016，2：196-201.

［11］ Rathore S，Terashima M，Katoh O，et al.Predictors of angiographic restenosis after drug eluting stents in the coronary arteries： contemporary practice in real World patients. EuroIntervention，2010，5：349-354.

［12］Reimers S，Moussa I，Akiyama T，et al．Long-term clinical follow-up after successful repeat percutaneous intervention for stem restenosis．JAm Coll Cardiol，1997，30：186-192．

［13］张洪波.冠心病与尿酸、C-反应蛋白、总胆红素的关系．江汉大学学报，2009，37：88-90．

［14］Takasawa Y，Iijima R，Shiba M，et al.Predictor of subsequent target lesion revascularization in patients with drug-eluting stent restenosis undergoing percutaneous coronary intervention. Cardiol，2010，55：391-396.

［15］霍勇，杨俊娟，洪涛，等.血浆胆红素水平与冠状动脉支架术后再狭窄的相关性研究.中国医刊，2012，41：46-47.

［16］Kuwano T，Miura S，Shirai K，et al.Serum levels of bilirubin as an independent predictor of coronary in-stent restenosis：a New look at an old molecule.J Atheroscler Thromb，2011，18：574-583.

［17］Poerner TC，Otto S，Gassdorf J，et al.Stent coverage and neointimal proliferation in bare metal stents postdilated with a Paclitaxel-eluting balloon versus everolimus-eluting stents：prospective randomized study using optical coherence tomography at 6-month follow-up.Circ Cardiovasc Interv，2014，7：760-767.

［18］Stocker R，Yamamoto Y，Mcdonagh AF，et al.Bilirubin is an antioxidant of possible physiological importanc.Science，2009，235：1043-1046.

［19］Ollingre R，Yamashita K，Bilban M，et al.Bilirubin and biliverdin treatment of atherosclerotic diseases.Cell Cycle，2009，6：39-43.

［20］Wang CY，Chau LY.Heme oxygenase-1 in cardiovascular disease：molecularmechanisms and clinical perspectives.Chang Gung Med J，2010，33：13-24.

［21］Cola C，Brugaletta S，Martin Yuste V，et al.Diabetesmellitus：a prothrombotic state Implications for outcomes after coronary revas-cularization．Vascular Heal Risk Manag，2009，5：101-119．

［22］韩翰，李佳，王岚峰.胆红素在冠心病发病过程中的保护作用.中华老年心脑血管病杂志，2012，14：995-997.

［23］Lin JP，Vitek L，Schwertner HA，et al.Serum bilirubin and gene controlling bilirubin concentration as biomarkers for cardiovascular disease.Clin Chem，2010，56：1535-1543.

［24］Okuhara K，Kisaka T，Ozono R，et al.Change in bilirubin level following acute myocardial infarction is an index for heme oxygenase activation.South Med J，2010，103：876-881.

［25］Brountzos EN，Ptochis N，Panagiotou I，et al.A survival analusis of patients with malignant biliary strictures treated by percutaneous metallic stenting.Cardiovasc Intervent Radiol，2013，30：66-73.

“高敏感”心肌标志物助力急性心梗早诊早治（一）

2016年12月9日在北京举行的“高敏肌钙蛋白T检测助力急性心梗早诊早治”媒体会上，山东大学齐鲁医院副院长、中华医学会急诊医学分会候任主委陈玉国教授，德国海德堡大学医院EvangelosGiannitsis教授就ACS的诊疗现状、中外胸痛中心多学科的建设情况与发展展望、心肌标志物对于AMI临床诊疗的医学价值、临床应用与国际最新指南推荐进行了深入探讨和解读。

ACS快速识别 早诊早治是关键

作为常见的急危重症，急性胸痛是急诊就诊的主要原因之一，其病因种类繁多，且病情严重性悬殊极大。其中，急性冠脉综合征（ACS）作为急性胸痛种类之一，高居致命性胸痛病因首位，是急诊最为关注的诊治对象。ACS包括急性心肌梗死（AMI）及不稳定型心绞痛（UA）。有数据指出，出现胸痛症状的患者中，有一半属于毫无征兆的AMI。AMI是常见的由心脏供血血流急性阻塞导致的危及生命的急性事件，致使心肌细胞逐渐坏死。AMI的延迟诊断导致患者的死亡率大大增加。

陈玉国教授指出：“急性胸痛救治需要院前急救科、急诊科、心内科以及其它相关专科的紧密协作配合，快速识别高危人群、尽快转运、尽早开展及时有效的规范化诊疗是挽救患者生命的关键。目前，我国仍普遍存在救治延迟、重治疗而轻检测等问题，如何加快高危患者的早期救治以及低危患者的快速分流是我们现在面临的最迫切的课题。”

The research development of the relativity of serum bilirubin level and restenosis after coronary stenting in patientsw ith coronary heart disease

冠状动脉疾病； 冠脉介入治疗； 支架内再狭窄； 血清胆红素

Coronary heart disease； Percutaneous coronary intervention（PCI）； In-stent restenosis（ISR）；Serum bilirubin level

100028 北京市，煤炭总医院心内科

10．3969/j．issn．1672－5301．2017．01．004

R541.4

A

1672-5301（2017）01-0009-04

2016-08-30）