中药治疗慢性阻塞性肺病TGF-β1、ET的系统综述

贾明月 韩桂玲 张纾难 于美丽

(1 中日友好医院中医肺病科,北京,100029; 2 北京中医药大学,北京,100029)



中药治疗慢性阻塞性肺病TGF-β1、ET的系统综述

贾明月1韩桂玲1张纾难1于美丽2

(1 中日友好医院中医肺病科,北京,100029; 2 北京中医药大学,北京,100029)

目的:系统评价中药治疗对慢性阻塞性肺病患者转化生长因子β1(TGF-β1)、内皮素(ET)的临床疗效。方法:检索6个中英文数据库,检索时间截止至2016年4月,对符合的随机对照试验采用RevMan 5.3软件进行数据分析。结果:中药联合西医常规治疗对照西医常规治疗的Meta分析显示:联合中药组对TGF-β1改善情况优于西医常规治疗组,差异具有统计学意义(MD=-29.69,95%CI[-44.16,-15.21],P<0.000 01,I2=98%,随机效应模型,260例,4项研究);中药干预组对ET水平的改善也较对照组明显,差异有统计学意义(MD=-7.7,95%CI[-10.97,-4.43],P<0.000 01,I2=80%,随机效应模型,304例,5项研究)。结论:本研究提示中药治疗对慢性阻塞性肺病患者炎性反应因子TGF-β1及ET具有一定在改善作用,但由于纳入研究质量偏低,尚不能得出肯定结论,有待于开展多中心、大样本、高质量的随机对照试验进一步加以验证。

中药;慢性阻塞性肺病;TGF-β1;ET;系统综述

慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease,COPD)是一组以气流受限为特征的肺部疾病,气流受限不完全可逆并呈进行性发展。全球≥40岁人群中,COPD患病率达到9%～10%[1],位列死亡原因的第4位[2],在中国疾病负担排名居于第3位[3]。由于COPD进展缓慢、病程较长,严重影响患者的劳动能力和生活质量,且不断增长的发病率和治疗费用,给国家造成国家重大的经济负担[4]。目前,西医主要以抗感染、化痰、解痉平喘等对症治疗为主,对改善急性期COPD患者的临床症状具有一定的作用,但慢性COPD患者自身防御和免疫功能降低,经常反复发作,并产生各种心肺并发症。有研究[5-7]提示中药治疗在调控COPD患者炎性反应、改善临床症状、提高生活质量、减少复发等方面有一定优势。本研究以TGF-β1、ET为切入点,通过全面系统的检索、筛选中药治疗COPD稳定期患者的随机对照临床试验,系统评价中药对COPD稳定期患者炎性反应因子TGF-β1、ET的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 本研究纳入中药治疗慢性COPD患者的临床研究。纳入标准:1)研究类型限定为中药治疗COPD稳定期的随机对照试验。2)所有纳入研究对象均为COPD稳定期的患者,并且有权威或公认的西医诊断标准和中医辨证标准,无严重并发症,性别、年龄不限。3)干预措施:治疗组采用含中药成分或中药提取物的药物治疗,剂型不限。对照组为不治疗、安慰剂或西医常规治疗。4)本研究的主要观察指标为中药干预对炎性反应因子TGF-β1、ET的影响。纳入文献至少报道以上一个结局指标。

1.2 排除标准 1)治疗组采用非中药或中药外用的干预措施,如针灸、拔罐、贴敷等。2)临床结果明确,但数据缺失,联系原作者未能提供全面信息,无法进行数据分析的文章。3)抄袭或者剽窃的文章。

1.3 检索策略 本研究检索的中文数据库包括中国生物医学文献数据库(SinoMed)、中国知网数据库(Chinese National Knowledge Infrastructure Databases,CNKI)、重庆维普中文科技期刊数据库(Chong qing VIP Chinese Science and Technology Periodical Database,VIP)、万方数据库(Wan fang Data)。检索的英文数据库包括Cochrane Library、PubMed。检索日期截止至2016年4月,并根据不同数据库特点生成不同的检索策略,检索词包括“慢性阻塞性肺”“慢性支气管炎”“肺气肿”“中药”“中草药”“中成药”“随机”等。

1.4 文献筛选 将所有数据库检索的文献导入NoteExpress进行合并、去重整理,并由两位研究者分别阅读所有文献题目和摘要,通过题目和摘要排除不符合纳入标准的文献。然后对可能符合的研究下载全文,进一步详细阅读文献,根据预先制定的纳入、排除标准筛选文献。最后两位研究者交叉核对纳入研究的结果,对有分歧的文献通过第3位研究者讨论决定是否纳入分析。

1.5 资料提取与质量评价 纳入研究的资料提取工作由两名研究者独立完成,并进行交叉核对,存在分歧之处通过讨论或第3位研究者协商解决。文献质量评价严格按照Cochrane协作网的risk of bias偏倚风险评估工具[8]执行。针对每个条目的偏倚做出高风险、低风险、不确定风险的判断来评价纳入研究的方法学质量。

1.6 数据分析 采用由国际Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件对数据进行统计分析。连续型变量资料采用均差(Mean Difference,MD)和95%可信区间(Confidence Interval,CI)进行效应评价。若研究间无明显异质性,可采用meta分析方法对其数据进行定量综合,采用固定效应模型(I2<50%),或随机效应模型(I2≥50%)。可根据纳入文献的干预措施、COPD分期或治疗疗程等进行亚组分析或敏感性分析。如果文献数量足够(≥10篇),采用“倒漏斗”图示分析(funnel plot analysis)评估是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果 本研究共检索出文献803篇,使用NoteExpress软件去重222篇,通过阅读题录和摘要进行初筛,排除484篇,全文下载97篇。阅读全文后最终纳入12篇文献[9-20]。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献的基本特征 本研究纳入12篇文献,共12项RCT研究,包括1 031例患者,其中治疗组526例,对照组505例。本研究有7篇文献[9-10,14-16,19-20]报道了TGF-β1观察前后的改善情况,有5篇[11-13,17-18]文献报道了ET的改善情况。纳入研究的基本特征见表1。

2.3 纳入研究的质量评价 按照Cochrane协作网的risk of bias偏倚风险评估工具,对8篇文献进行质量评价。纳入文献中有3篇描述了随机序列生成方法,3篇文献[10,18,20]采用随机数字表法,有3篇文献[12,15,19]采用电脑程序编写、随机化操作生成随机数字,按1∶1比例进行区组随机分组。无研究描述分配隐藏。实施盲法评价中,仅有2项研究[15,19]采用安慰剂平行对照,评价为低风险偏倚。其余10项研究采用中药联合西医常规治疗或单纯中药对照西医干预或不治疗,未采用盲法,评价为高风险。纳入所有研究均未提及结局评价者是否采用盲法,考虑客观结局指标受盲法的影响较小,我们将研究中客观结局指标(如炎性反应因子)评价低风险,而对于受盲法影响较大的其他主观结局指标评价为高风险。纳入研究均未报道了不完整结局数据的情况,因此被评价为不确定风险。所有研究的研究方案均未找到,因此在选择性报道偏倚中所有研究被评价为不确定。有3项研究[9,12,14]基线可比性良好,纳排标准明确,结局指标报道详细,因此在其他风险偏倚中评价为低风险,其余均未详细报道。因此,纳入的12篇文献总体的研究方法学质量不高。见图2。

表1 纳入文献基本特征表

注:T:治疗组;C对照组;药物:NS生理盐水,GS葡头糖;给药频次:每日1次qd,每日2次bid,每日3次tid;给药方式:口服po;TNT-α:肿瘤坏死因子-α,hs-CRP:超敏c反应蛋白,vWF血管性血友病因子,VEGF:血管内皮生长因子,NO:一氧化氮。

图2 纳入12项研究的质量评价

2.4 中药干预COPD稳定期患者TGF-β1、ET的疗效评价 本研究纳入的12项研究,根据不同干预措施分为3个亚组,包括中药联合西医常规治疗对照西医常规治疗、单纯中药治疗对照安慰剂、单纯中药对照不治疗。其中,有7项研究[9-10,14-16,19-20]报道了中药干预后TGF-β1的变化情况,5项研究[11-13,17,18]纳入观察ET治疗前后变化的Meta分析。

2.4.1 TGF-β1变化 4项研究[9-10,14,20]采用中药联合西医常规治疗对照西医常规治疗并进行Meta分析,异质性检验I2≥50%,采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示:联合中药组TGF-β1改善较对照组的差异有统计学意义(MD=-29.69,95%CI[-44.16,-15.21],P<0.000 01,I2=98%,随机效应模型,260例,4项研究)。见图3。

图3 中药联合西医常规vs西医常规TGF-β1水平的Meta分析

另外3项研究因在不同亚组,故未进行Meta分析。其中,1项研究[16]采用益气活血化痰中药对照不治疗,结果显示中药组TGF-β1较对照组变化明显,差异有统计学意义(P<0.000 01)。一项研究[19]采用芪白平肺胶囊对照安慰剂治疗,结果显示观察3个月、5个月治疗组均较对照组改善明显,差异有统计学意义(P<0.05)。另外一项研究[15]采用补肺颗粒对照安慰剂治疗,2组差异无统计学意义(P=0.28)。

注:T:治疗组;C:对照组;MD:均值;CI:置信区间。

2.4.2 ET变化 本研究共有5篇文献[11-13,17-18]报道了ET变化情况,并且异质性检验I2≥50%,采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示:中药联合西医常规治疗ET改善优于西医常规治疗,差异有统计学意义(MD=-7.7,95%CI[-10.97,-4.43],P<0.000 01,I2=80%,随机效应模型,304例,5项研究)。见图3。

图4 中药联合西医常规vs西医常规ET水平的Meta分析

2.4.3 敏感性分析及漏斗分析 因纳入Meta分析文章不足10篇,故未进行敏感性分析及漏斗分析。

3 讨论

COPD是一种临床常见的呼吸系统疾病,主要与氧化应急、炎性反应、蛋白酶-抗蛋白酶失衡等机制有关,炎性反应贯穿COPD发生发展的过程。研究显示炎性反应细胞释放的多种细胞炎性反应因子,包括TGF-β、ET,均与COPD的病情发展密切相关[21-22]。

3.1 研究主要发现 TGF-β作为一组新近发现的调节细胞生长和分化的TGF-β超家族。具有使正常的成纤维细胞的表型发生转化,对COPD患者气道重塑起到重要作用[23-24]。结果显示联合中药干预组较单纯西医常规治疗对于改善TGF-β水平更为明显,说明中药干预对于改善COPD患者气道重塑具有一定作用。ET作为一种生物活性多肽,具有收缩血管平滑肌、支气管、气管和以及促平滑肌细胞、成纤维细胞增生的作用,还具有促进炎性递质释放、腺体分泌等多种作用[25]。肺脏是ET合成、分泌、代谢的主要场所,也是内皮素作用的靶器官。有研究表明,机体损伤的情况下,内皮素-1释放增多,且机体对其反应性增强,同时促使血管内皮强烈收缩[26],本研究中药联合西医常规治疗对ET水平的Meta分析结果显示,联合中药干预对于ET水平改善作用明显,说明中药治疗可能具有通过对于改善ET水平,抑制肺部血管增生、炎性反应细胞浸润、气道重塑的作用。

3.2 本研究的局限性 1)研究纳入的RCT临床试验的研究质量均较低,因此致使本研究结论证据级别较低。2)尽管我们全面检索了中英文数据库及相关文献,选择观察的炎性反应因子较少,因此研究结论试用范围较小。3)因COPD急性期炎性反应因子受多种其他因素影响,本研究未纳入COPD急性期患者的文献,未能进行中药治疗COPD不同分期对于改善炎性反应因子的亚组分析。

3.3 对未来研究的提示 本研究通过对中药治疗慢性阻塞性肺病(稳定期)患者炎性反应因子TGF-β、ET-1的系统评价,提示中药可能具有改善COPD患者炎性反应因子的作用。但由于纳入文献质量较低,不足以提供确实可靠的证据,有待于进一步开展严格设计的随机对照试验加以验证。

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(2016-06-06收稿 责任编辑：王明)

Treatment of Chronic Obstructive Pulmonary TGF-β1 and ET by Chinese Medicine: A Systematic review

Jia Mingyue1，Han Guiling1,Zhang Shunan1,Yu Meili2

(1DepartmentofRespiratoryofChineseMedicine,China-JapanFriendshipHospital,Beijing100029,China； 2BeijingUniversityofChineseMedicine,Beijing100029,China)

Objective:To evaluate the efficacy of Chinese medicine(CM) on TGF-β1 and ET of Chronic Obstructive Pulmonary Disease(COPD) systematically.Methods:Six electronic databases, either Chinese or English, were searched for randomized controlled trials (RCTs) published until April 2016. RevMan 5.3 was used to analysis the data of the included RCTs.Results:Compared with a conventional therapy used alone, treatment with CM as an additional intervention was more effective on TGF-β1 (mean difference (MD)=-29.69, 95% confidence interval (CI)=(-44.16,-15.21),P<0.00001, I2=98%, random effects model, 260 cases, 4 studies) and so as to that of ET [MD=-7.7, 95%CI=(-10.97,-4.43),P<0.00001, I2=80%, random effects model, 304 cases, 5 studies].Both of the difference were statistically significant.Conclusion:CM improved TGF-β1 and ET of COPD. Considering the inherent limitations of the included studies, multicenter and larger high-quality RCTs should be performed to validate these findings in the future.

Chinese herbal medicine; Chronic Obstructive Pulmonary Disease; TGF-β1; ET; Systematic review

张纾难(1963.01—),男,博士,主任医师,职务科主任,研究方向:中医,中西医结合防治呼吸病,E-mail：shunan_zhang2010@qq.com

R256.1

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2016.11.075