培美曲塞联合奈达铂或顺铂同步调强放疗治疗晚期肺腺癌临床疗效的对比研究

卢奕宇，邓 瑾，杨 文，古伟光

·疗效比较研究·

培美曲塞联合奈达铂或顺铂同步调强放疗治疗晚期肺腺癌临床疗效的对比研究

卢奕宇，邓 瑾，杨 文，古伟光

目的 比较培美曲塞联合奈达铂或顺铂同步调强放疗(IMRT)治疗晚期肺腺癌的临床疗效。方法 选取南方医科大学附属南海医院和广州医科大学肿瘤医院2012年1月—2014年3月收治的肺腺癌患者58例，根据治疗方案分为奈达铂组28例和顺铂组30例。两组患者均行同步IMRT，奈达铂组患者给予培美曲塞+奈达铂化疗方案，顺铂组患者给予培美曲塞+顺铂化疗方案；同步放化疗2个周期，放疗结束后均行维持化疗4个周期。比较两组患者临床疗效、生存曲线、中位生存时间、1年生存率、2年生存率及治疗期间毒副作用发生情况。结果 两组患者临床疗效比较，差异无统计学意义(P>0.05)。截至2016年5月，两组患者生存曲线比较，差异无统计学意义(P>0.05)；两组患者中位生存时间、1年生存率、2年生存率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。两组患者中性粒细胞减少、贫血、血小板计数减少、食管炎、肺炎发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)；奈达铂组患者恶心呕吐发生率低于顺铂组(P<0.05)。结论 培美曲塞联合奈达铂或顺铂同步IMRT治疗晚期肺腺癌的临床疗效相当，但培美曲塞联合奈达铂治疗晚期肺腺癌的安全性较高。

癌，非小细胞肺；培美曲塞；奈达铂；顺铂；化放疗

卢奕宇，邓瑾，杨文，等.培美曲塞联合奈达铂或顺铂同步调强放疗治疗晚期肺腺癌临床疗效的对比研究[J].实用心脑肺血管病杂志，2016，24(11)：64-67.[www.syxnf.net]

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据统计，因肺癌死亡患者约占我国所有癌症死亡患者的1/3。流行病学调查结果显示，20世纪70年代，肺癌就已成为导致我国癌症患者病死率大幅度升高的主要恶性肿瘤[1]。非小细胞肺癌(non-small-cell carcinoma，NSCLC)约占肺癌的80%，而肺腺癌是最常见的NSCLC类型，女性和非吸烟男性为肺腺癌高发人群[2]。由于肺腺癌的临床症状不典型，因此多数肺腺癌患者确诊时已错失最佳手术治疗时机，放、化疗成为其主要治疗手段[3]。目前，临床多采用铂类联合紫杉醇、长春瑞滨、多西他赛等第3代化疗药物同步放疗治疗肺腺癌，但患者易出现严重的毒副作用[4]，因此高敏感性化疗药物联合胸部全剂量放疗(TRT)治疗晚期非小细胞肺癌(LA-NSCLC)已成为当前研究热点[5]。

同步放疗可有效减少化疗药物毒副作用的发生，提高患者耐受性，而调强放疗(IMRT)可有效减少癌细胞对正常肺组织及食管造成的损伤及潜在威胁，改善患者生存质量[6]。培美曲塞是一种叶酸抑制剂，可抑制多种酶参与嘌呤、嘧啶的合成，是治疗肺腺癌的首选药物[7]。奈达铂为第2代铂类抗癌药物，属于非特异性细胞周期药物，其作用机制与顺铂相同，但其胃肠道、肾毒副作用轻微[8]。本研究旨在比较培美曲塞联合奈达铂或顺铂同步IMRT治疗肺腺癌的临床疗效，以期为临床有效治疗晚期肺腺癌提供参考依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取南方医科大学附属南海医院和广州医科大学肿瘤医院2012年1月—2014年3月收治的肺腺癌患者58例。纳入标准：(1)经病理学检查确诊为肺腺癌Ⅳ期(2009版肺癌TNM分期)；(2)影像学检查结果显示存在1个及以上可测量病灶，入组前未接受过局部放疗或化疗；(3)血常规、肝肾功能及心功能正常；(4)无呼吸困难症状；(5)无脑转移或有骨转移但未出现病理性骨折等不可逆事件；(6)预期生存时间≥3个月。排除标准：(1)肺癌TNM分期Ⅰ～Ⅲ期患者；(2)年龄<18岁或>80岁；(3)存在放化疗禁忌证患者。根据治疗方案将所有患者分为奈达铂组28例和顺铂组30例。奈达铂组中男16例，女12例；年龄47～69岁，平均年龄(59.3±1.2)岁。顺铂组中男17例，女13例；年龄45～73岁，平均年龄(59.2±1.5)岁。两组患者性别(χ2=0.01)、年龄(t=-0.08)比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会审核批准，患者及其家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2 治疗方法 两组患者入院后均行血尿常规、肝肾功能、肿瘤标志物、胸片、CT等常规检查。

1.2.1 IMRT 两组患者均根据肺部原发病灶行同步IMRT，总剂量为50～60 Gy，采用逆向调强设计系统分25～30次完成，具体如下：根据原发病灶大体肿瘤体积(GTV)勾画肺原发病灶和引流区转移淋巴结，GTV外扩10～18 mm为计划靶区(PTV)，要求100%处方剂量包括GTV、90%处方剂量包括98%～100% PTV；正常全肺体积为全肺体积减去GTV，要求接受≥20 Gy正常全肺体积百分比(V20)≤35%；根据患者病情在原发病灶放疗完成后择期行远处转移病灶放疗；放疗时间为5～7周。

1.2.2 化疗方案 奈达铂组患者采用培美曲塞(齐鲁制药有限公司生产，国药准字H20060672)联合奈达铂(齐鲁制药有限公司生产，国药准字H20050563)化疗方案：培美曲塞500 mg/m2+奈达铂70 mg/m2静脉滴注，化疗前口服叶酸500 μg/d、肌肉注射维生素B121 000 μg、静脉注射地塞米松5 mg预防过敏。顺铂组患者采用培美曲塞联合顺铂(江苏豪森药业股份有限公司生产，国药准字H20040813)化疗方案：培美曲塞500 mg/m2+顺铂70 mg/m2，其他治疗同奈达铂组。3～4周为1个化疗周期，同步放化疗2个周期，放疗结束后均行维持化疗4个周期。

1.3 观察指标 (1)临床疗效，根据实体瘤疗效评价标准1.1版[9]进行临床疗效评估，完全缓解(CR)：治疗后患者目标病灶消失；部分缓解(PR)：治疗后患者基线病灶长径总和缩小≥30%；稳定(SD)：治疗后患者基线病灶长径总和缩小但未达到PR标准，或基线病灶长径总和增加但未达到进展(PD)标准；PD：治疗后患者基线病灶长径总和增加≥20%，包括基线病灶长径总和绝对值增加5 mm或出现新病灶。(2)随访截止时间为2016年5月，比较两组患者生存曲线及中位生存时间。(3)依据美国国立癌症研究所常见毒性标准(CTCAE)v4.03[10]评估两组患者治疗期间毒副作用发生情况，包括中性粒细胞减少、贫血、血小板计数减少、恶心呕吐、食管炎、转氨酶升高、肺炎、血肌酐升高等。

2 结果

2.1 临床疗效 两组患者临床疗效比较，差异无统计学意义(H=0.372，P=0.542，见表1)。

表1 两组患者临床疗效比较〔n(%)〕

注：CR=完全缓解，PR=部分缓解，SD=稳定，PD=进展

2.2 生存分析 截至2016年5月，两组患者生存曲线比较，差异无统计学意义(log-rank χ2=0.054，P=0.816，见图1)。奈达铂组患者中位生存时间为(16.9±3.2)个月，1年生存率为71.4%，2年生存率为32.1%；顺铂组患者中位生存时间为(18.0±4.1)个月，1年生存率为63.3%，2年生存率为30.0%。两组患者中位生存时间(t=0.050)、1年生存率(χ2=0.430)、2年生存率(χ2=0.031)比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

图1 两组患者生存曲线比较

2.3 毒副作用 两组患者中性粒细胞减少、贫血、血小板计数减少、食管炎、肺炎发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)；奈达铂组患者恶心呕吐发生率低于顺铂组，差异有统计学差异(P<0.05，见表2)。

表1 两组患者毒副作用发生情况〔n(%)〕

3 讨论

大量医学研究表明，肺腺癌的发生与吸烟、石棉、多环性芳香化合物、氡及电离辐射等有关，而放、化疗是治疗晚期肺腺癌的重要手段。目前，临床多采用培美曲塞、奈达铂等疗效较好、毒副作用较少的化疗药物治疗晚期肺腺癌。与序贯放化疗或单独放疗相比，同步放化疗可有效延长晚期肺腺癌患者生存时间，但其毒副作用较多，尤其是食管炎发生率较高[11]，因此晚期肺腺癌患者最佳放化疗方案及剂量等仍存在争议。本研究旨在比较培美曲塞联合奈达铂或顺铂同步IMRT治疗肺腺癌的临床疗效。

放疗可通过放射线照射癌组织而与细胞发生作用，直接或间接损伤癌细胞DNA；与二维放疗(2DCRT)相比，IMRT毒副作用较少，可有效减少对肿瘤周围正常组织的损伤，近年来正逐渐成为肺癌的主流放疗技术。奈达铂属于第2代铂类化合物，可增强放疗敏感性，在NSCLC、食管癌、宫颈癌、头颈癌、转移性细胞肿瘤等的治疗中疗效良好，且毒副作用较少[12]。TERAMOTO等[13]研究表明，多西他赛联合奈达铂治疗转移性NSCLC的临床疗效及患者耐受性均较好。近年来，培美曲塞逐渐成为治疗除鳞状细胞癌以外的LA-NSCLC的一线化疗药物，也是同步放化疗、化疗维持方案的常用药物[14-15]。VOKES等[16]研究表明，培美曲塞联合奈达铂治疗肺腺癌的安全性较高、有效性较好；而与三维适形放疗相比，受累野放疗(IFRT)联合IMRT可使肿瘤组织达到更高的照射总剂量，有利于保护正常肺组织。

李燕等[17]研究表明，培美曲塞联合顺铂或奈达铂治疗晚期肺腺癌的临床疗效相似；本研究在其研究基础上加用同步IMRT，结果显示，奈达铂组与顺铂组患者临床疗效相当，而两组患者生存曲线、中位生存时间、1年生存率及2年生存率间均无明显差异，但奈达铂组患者恶心呕吐发生率低于顺铂组，表明培美曲塞联合奈达铂或顺铂同步IMRT治疗晚期肺腺癌的临床疗效相当，但培美曲塞联合奈达铂治疗晚期肺腺癌可减少恶心呕吐的发生，安全性较高。

综上所述，培美曲塞联合奈达铂或顺铂同步IMRT治疗晚期肺腺癌患者的临床疗效相当，但培美曲塞联合奈达铂治疗晚期肺腺癌的安全性较高，临床可根据患者病情、耐受性等选择适当化疗方案。但由于本研究样本量小、观察时间较短，因此所得结论存在一定局限性，有待今后扩大样本量、延长随访时间进一步验证。

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(本文编辑：李越娜)

Comparative Study for Clinical Effect on Advanced Lung Adenocarcinoma between Pemetrexed Combined with Nedaplatin and Pemetrexed Combined with Cisplatin Based on Concurrent IMRT

LU Yi-yu，DENG Jin，YANG Wen，GU Wei-guang.

Department of Oncology，Nanhai Hospital Affiliated to Southern Medical University，Foshan 528200，China

GUWei-guang，DepartmentofOncology，NanhaiHospitalAffiliatedtoSouthernMedicalUniversity，Foshan528200，China；E-mail：guweiguang1969@163.com

Objective To compare the clinical effect on advanced lung adenocarcinoma between pemetrexed combined with nedaplatin and pemetrexed combined with cisplatin based on concurrent IMRT.Methods From January 2012 to March 2014，a total of 58 patients with lung adenocarcinoma were selected in Nanhai Hospital Affiliated to Southern Medical University and Cancer Center of Guangzhou Medical University，and they were divided into A group(n=28)and B group(n=30)according to therapeutic regimens.Based on concurrent IMRT，patients of A group received pemetrexed combined with nedaplatin，while patients of B group received pemetrexed combined with cisplatin；both groups continuously treated for 2 cycles of concurrent IMRT and maintenance chemotherapy for 4 cycles.Clinical effect，survival curve，median overall survival，1-year survival rate，2-year survival rate，incidence of toxic and side effects during the treatment were compared between the two groups.Results No statistically significant differences of clinical effect was found between the two groups(P>0.05).Till May 2016，no statistically significant differences of survival curve was found between the two groups，nor was median overall survival，1-year survival rate or 2-year survival rate(P>0.05).No statistically significant differences of incidence of neutrophil decrease，anemia，blood platelet count decrease，oesophagitis or pneumonia was found between the two groups(P>0.05)，while incidence of nausea and vomiting of A group was statistically significantly lower than that of B group(P<0.05).Conclusion Based on concurrent IMRT，pemetrexed combined with nedaplatin has similar clinical effect in treating advanced lung adenocarcinoma with pemetrexed combined with cisplatin，but it has higher safety.

Carcinoma，non-small-cell lung；Pemetrexed；Nedaplatin；Cisplatin；Chemoradiotherapy

广东省佛山市医学类科技攻关项目(2015AB000572)

528200广东省佛山市，南方医科大学附属南海医院肿瘤科(卢奕宇，杨文，古伟光)；广州医科大学肿瘤医院(邓瑾)

古伟光，528200广东省佛山市，南方医科大学附属南海医院肿瘤科；E-mail：guweiguang1969@163.com

R 730.26

B

10.3969/j.issn.1008-5971.2016.11.017

2016-08-02；

2016-11-18)