注射用重组人组织型纤溶酶原激酶衍生物对急性冠脉综合征患者基质细胞衍生因子1α及内皮祖细胞的影响

王晓霞，刘 伟

·药物与临床·

注射用重组人组织型纤溶酶原激酶衍生物对急性冠脉综合征患者基质细胞衍生因子1α及内皮祖细胞的影响

王晓霞，刘 伟

目的 探究注射用重组人组织型纤溶酶原激酶衍生物(注射用瑞替普酶)对急性冠脉综合征患者基质细胞衍生因子1α(SDF-1α)及内皮祖细胞的影响。方法 选取2013—2015年内蒙古自治区人民医院收治的急性冠脉综合征患者186例，随机分为对照组94例和治疗组92例。对照组患者给予常规药物治疗，治疗组患者在对照组基础上加用注射用瑞替普酶。比较两组患者治疗前和治疗24 h后心肌损伤标志物，治疗前和治疗7 d后心功能指标、血浆SDF-1α水平及内皮祖细胞相对数量，比较随访期间两组患者主要不良心脏事件(MACE)发生情况。结果 治疗前两组患者血浆肌酸激酶同工酶(CK-MB)、心肌肌钙蛋白I(cTnI)水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗24 h后治疗组患者血浆CK-MB、cTnI水平低于对照组(P<0.05)。治疗前两组患者左心室射血分数(LVEF)、左心室舒张末期内径(LVEDD)、左房室瓣舒张早期峰值血流速度与舒张晚期峰值血流速度比值(E/A比值)比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗7 d后治疗组患者LVEF和E/A比值高于对照组，LVEDD短于对照组(P<0.05)。治疗前两组患者血浆SDF-1α水平及内皮祖细胞相对数量比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗7 d后治疗组患者血浆SDF-1α水平及内皮祖细胞相对数量高于对照组(P<0.05)。随访期间，两组患者均未出现死亡病例，治疗组患者再发心绞痛、再发心肌梗死、心力衰竭发生率低于对照组(P<0.05)。结论 注射用瑞替普酶能有效改善急性冠脉综合征患者心功能，提高血浆SDF-1α水平，增加内皮祖细胞数量，且安全性较高。

急性冠脉综合征；注射用重组人组织型纤溶酶原激酶衍生物；基质细胞衍生因子1α；内皮祖细胞

王晓霞，刘伟.注射用重组人组织型纤溶酶原激酶衍生物对急性冠脉综合征患者基质细胞衍生因子1α及内皮祖细胞的影响[J].实用心脑肺血管病杂志，2016，24(11)：100-103.[www.syxnf.net]

WANG X X，LIU W.Impact of recombinant human tissue-type plasminogen activator derivative for injection(reteplase for injection)on stromal cell-derived factor-1α and endothelial progenitor cells of patients with acute coronary syndrome[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2016，24(11)：100-103.

急性冠脉综合征是一组由急性心肌缺血引起的临床综合征，其作为全球心血管疾病死亡的主要原因之一，已严重威胁到人们的生命健康[1]。有研究证实，基质细胞衍生因子1α(SDF-1α)在血管平滑肌细胞、淋巴细胞、内皮细胞上均有表达[2]，而上述细胞均与动脉粥样硬化的发生、发展密切相关。内皮祖细胞在促进血管内皮细胞修复、新生血管生成过程中具有重要作用[3]。注射用重组人组织型纤溶酶原激酶衍生物(注射用瑞替普酶)适用于治疗由冠状动脉闭塞引起的急性心肌梗死，能够改善梗死后心室功能[4]。本研究探讨了注射用瑞替普酶对急性冠脉综合征患者SDF-1α和内皮祖细胞的影响，旨在为急性冠脉综合征患者的有效治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 纳入标准：(1)年龄40～75岁；(2)符合2012年中华医学会心血管病学分会制定的“非ST段抬高急性冠状动脉综合征诊断和治疗指南”中急性冠脉综合征的诊断标准[5]。排除标准：(1)对抗血小板药物(阿司匹林、替格瑞洛)、抗凝药物(肝素)过敏或不能耐受者；(2)合并慢性血液系统疾病、风湿性心脏病、自身免疫性疾病、恶性肿瘤者；(3)患有活动性消化性溃疡或近期有创伤、外科手术史者；(4)合并严重肝、肾功能不全者。

1.2 一般资料 选取2013—2015年内蒙古自治区人民医院收治的急性冠脉综合征患者186例，其中男102例，女84例；年龄45～72岁，平均年龄(62.0±6.6)岁。将所有患者随机分为对照组94例和治疗组92例，两组患者性别、年龄、体质指数、合并症(高血压、糖尿病、高脂血症)、吸烟率、收缩压、舒张压、空腹血糖及血脂指标比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表1)，具有可比性。所有患者自愿参加本研究并签署知情同意书面协议。

1.3 治疗方法 对照组患者给予常规药物治疗，包括抗血小板药物、硝酸酯类药物、β-受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)，高血压患者给予降压治疗，糖尿病患者给予降糖治疗；治疗组患者在对照组基础上加用注射用瑞替普酶18 mg静脉推注，30 min后重复1次，共治疗两次。

表1 两组患者一般资料比较

注：a为χ2值；1 mm Hg=0.133 kPa

1.5 随访 采用电话询问的方式对所有患者随访6个月，随访频率为1次/月，随访期间观察并记录患者主要不良心脏事件(MACE)发生情况，包括再发心绞痛、再发心肌梗死、心力衰竭、全因死亡等。

1.6 观察指标 比较两组患者治疗前和治疗24 h后心肌损伤标志物，治疗前和治疗7 d后心功能指标、血浆SDF-1α水平及内皮祖细胞相对数量，比较随访期间两组患者MACE发生情况。

2 结果

2.1 心肌损伤标志物 治疗前两组患者血浆CK-MB、cTnI水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗24h后治疗组患者血浆CK-MB、cTnI水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，见表2)。

2.2 心功能指标 治疗前两组患者LVEF、LVEDD、E/A比值比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗7d后治疗组患者LVEF和E/A比值高于对照组，LVEDD短于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，见表3)。

Table2Comparisonofmyocardialinjurymarkersbetweenthetwogroupsbeforetreatmentandafter24hoursoftreatment

组别例数 CK⁃MB(U/L)治疗前 治疗24h后 cTnI(μg/L)治疗前 治疗24h后对照组943659±7961425±316214±087068±024治疗组923575±834 866±343 217±085052±030t值06981166102373994P值0485000008130000

注：CK-MB=肌酸激酶同工酶，cTnI=心肌肌钙蛋白I

2.3 血浆SDF-1α水平及内皮祖细胞相对数量 治疗前两组患者血浆SDF-1α水平及内皮祖细胞相对数量比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗7 d后治疗组患者血浆SDF-1α水平及内皮祖细胞相对数量高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，见表4)。

Table 4 Comparison of plasma SDF-1α level and relative quantity of EPCs between the two groups before treatment and after 7 days of treatment

组别例数 SDF⁃1α(ng/L)治疗前 治疗7d后 内皮祖细胞相对数量治疗前 治疗7d后对照组941159±791425±92047±013092±014治疗组921175±831866±96048±011142±016t值133931812056322558P值0182000005740000

注：SDF-1α=基质细胞衍生因子1α

2.4 MACE发生情况 随访期间，两组患者均未出现死亡病例，治疗组患者再发心绞痛、再发心肌梗死、心力衰竭发生率低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，见表5)。

表3 两组患者治疗前及治疗7 d后心功能指标比较±s)

注：LVEF=左心室射血分数，LVEDD=左心室舒张末期内径，E/A比值=左房室瓣舒张早期峰值血流速度与舒张晚期峰值血流速度比值

表5 两组患者MACE发生情况比较〔n(%)〕

Table 5 Comparison of incidence of major adverse cardiovascular events between the two groups

组别例数再发心绞痛再发心肌梗死心力衰竭对照组9431(330)18(191)6(64)治疗组9210(109) 8(87) 2(22)χ2值1384044793846P值000000340048

3 讨论

急性冠脉综合征的主要病理改变为冠状动脉内不稳定的动脉粥样硬化斑块破裂或侵袭，继发完全或不完全闭塞性血栓形成，导致相应供血区心肌急性缺血损伤甚至梗死，该病具有起病急骤、预后差、致残率及致死率高等特点，是最严重的心血管疾病之一[6]。急性冠脉综合征患者冠状动脉病变范围广泛，常导致微血管及心肌损伤，行经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)支架置入难度大、再狭窄发生率高、预后差，故目前其治疗主要依靠药物。注射用瑞替普酶是利用基因重组技术对人组织型纤溶酶原激酶分子结构进行改进而形成的新一代重组非糖基化纤溶酶原激活物，能快速开通闭塞的血管并恢复血液循环，且不需要根据患者体质量调整用药剂量[7-8]。本研究结果显示，治疗后治疗组患者血浆CK-MB、cTnI水平低于对照组，LVEF和E/A比值高于对照组，LVEDD短于对照组，提示注射用瑞替普酶能有效改善急性冠脉综合征患者心功能。

综上所述，注射用瑞替普酶能有效改善急性冠脉综合征患者心功能，提高血浆SDF-1α水平，增加内皮祖细胞数量，且安全性较高。本研究不足之处为观察时间较短，且为单中心研究，今后仍需进行多中心研究以进一步证实注射用瑞替普酶对急性冠脉综合征患者SDF-1α及内皮祖细胞的远期影响。

[1]陈丹丹，王敬萍.免疫功能失调与急性冠脉综合征发病关系的研究[J].中西医结合心脑血管病杂志，2009，7(4)：405-407.

[2]吕运成，王佐.基质细胞衍生因子1α与动脉粥样硬化[J].中国动脉硬化杂志，2005，13(4)：523-525.

[3]周晓峰，王佐.内皮祖细胞在动脉粥样硬化进程中的作用[J].中国动脉硬化杂志，2007，15(12)：940-942.

[4]李淑娟，谢秀峰，陈凤英，等.重组人组织型纤溶酶原激酶衍生物静脉溶栓治疗急性心肌梗死的疗效观察[J].中西医结合心脑血管病杂志，2014，12(8)：952-954.

[5]中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会.非ST段抬高急性冠状动脉综合征诊断和治疗指南[J].中华心血管病杂志，2012，40(5)：353-367.

[6]郝世同，姜峰.急性冠脉综合征162例临床分析[J].中国基层医药，2015，22(15)：2292-2295.

[7]吉伟青.重组人组织型纤溶酶原激酶衍生物(rPA)在急性心肌梗死溶栓治疗中的作用分析[J].临床医学工程，2013，20(11)：1407-1408.

[8]刘忠芬，高桂敏，曲海虎，等.国产重组人组织型纤溶酶原激酶衍生物临床应用疗效观察[J].医学信息，2013，26(1)：59-60.

[9]LIEPELT A，TACKE F.Stromal cell-derived factor-1 (SDF-1) as a target in liver diseases[J].Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2016，311(2)：G203-209.

[10]李国华，王佐，王北冰，等.基质细胞衍生因子1α对氧化型低密度脂蛋白诱导内皮细胞与单核细胞粘附的影响[J].中国动脉硬化杂志，2007，15(7)：487-490.

[11]CHEN X，LIU J，YUE L，et al.Phosphatidylinositol 3-Kinase and Protein Kinase C Signaling Pathways Are Involved in StromalCell-derived Factor-1α-mediated Transmigration of Stem Cells from Apical Papilla[J].J Endod，2016，42(7)：1076-1081.

[12]李文华，张群辉，戎浩，等.内皮祖细胞与高血压病的应用研究进展[J].中国组织工程研究，2016，20(15)：2273-2280.

[13]崔斌，黄岚，宋耀明，等.冠心病患者循环内皮祖细胞与相关危险因素及冠状动脉病变的关系[J].中华心血管病杂志，2005，33(9)：785-788.

[14]王海滨，胡小燕，任国瑞，孙元芬，康维强.急性冠脉综合征患者外周血内皮祖细胞与冠状动脉病变程度的关系研究[J].实用心脑肺血管病杂志，2014，22(11)：12-13.

[15]BEREZIN A E，SAMURA T A，KREMZER A A，et al.An association of serum vistafin level and number of circulating endothelial progenitor cells in type 2 diabetes mellitus patients[J].Diabetes Metab Syndr，2016，10(4)：205-212.

[16]崔斌，黄岚，宋耀明，等.冠心病患者循环内皮祖细胞与尿酸检测及相关性[J].中国动脉硬化杂志，2006，14(1)：57-60.

(本文编辑：谢武英)

Impact of Recombinant Human Tissue-type Plasminogen Activator Derivative for Injection(Reteplase for Injection)on Stromal Cell-derived Factor-1α and Endothelial Progenitor Cells of Patients with Acute Coronary Syndrome

WANG Xiao-xia，LIU Wei.

The People′s Hospital of Inner Mongolia，Hohhot 010017，China

Objective To analyze the impact of recombinant human tissue-type plasminogen activator derivative for injection(reteplase for injection)on stromal cell-derived factor-1α(SDF-1α)and endothelial progenitor cells(EPCs)of patients with acute coronary syndrome.Methods A total of 186 patients with acute coronary syndrome were selected in the People′s Hospital of Inner Mongolia from 2013 to 2015，and they were randomly divided into control group(n=94)and treatment group(n=92).Patients of control group received conventional medical treatment，while patients of treatment group received extra reteplase for injection based on that of control group.Myocardial injury markers before treatment and after 24 hours of treatment，index of cardiac function，plasma SDF-1α level and relative quantity of EPCs before treatment and after 7 days of treatment，and incidence of major adverse cardiovascular events(MACE)during the follow-up were compared between the two groups.Results No statistically significant differences of plasma level of CK-MB or cTnI was found between the two groups before treatment(P>0.05)，while plasma levels of CK-MB and cTnI of treatment group were statistically significantly lower than those of control group after treatment(P<0.05).No statistically significant differences of LVEF，LVEDD or E/A ratio was found between the two groups before treatment(P>0.05)；after 7 days of treatment，LVEF and E/A ratio of treatment group were statistically significantly higher than those of control group，while LVEDD of treatment group was statistically significantly shorter than that of control group(P<0.05).No statistically significant differences of plasma SDF-1α level or relative quantity of EPCs was found between the two groups before treatment(P>0.05)，while plasma SDF-1α level and relative quantity of EPCs of treatment group were statistically significantly higher than those of control group(P<0.05).No one of the two groups died during the follow-up，the incidence of recurrent angina pectoris，recurrent myocardial infarction and heart failure of treatment group was statistically significantly lower than that of control group,respectively(P<0.05).Conclusion Reteplase for injection can effectively improve the cardiac function，plasma SDF-1α and relative quantity of EPCs of patients with acute coronary syndrome，and is relatively safe.

Acute coronary syndrome；Recombinant human tissue-type plasminogen activator derivative for injection(reteplase for injection)；Cell-derived factor-1alpha；Endothelial progenitor cells

010017内蒙古自治区呼和浩特市，内蒙古自治区人民医院

R 542.2

B

10.3969/j.issn.1008-5971.2016.11.027

2016-07-16；

2016-11-04)