可溶性人基质裂解素2与肺源性心脏病患者心肌酶学指标、炎性指标及传统心血管危险因素的相关性研究

李生浩，李 杰，肖 怡，周宇航，徐肇元，闫俊芳，付 菲，杜映荣

·论著·

可溶性人基质裂解素2与肺源性心脏病患者心肌酶学指标、炎性指标及传统心血管危险因素的相关性研究

李生浩，李 杰，肖 怡，周宇航，徐肇元，闫俊芳，付 菲，杜映荣

目的 探讨可溶性人基质裂解素2(sST2)与肺源性心脏病(肺心病)患者心肌酶学指标、炎性指标及传统心血管危险因素的相关性。方法 选取昆明市第三人民医院2016-01-01—2016-03-31收治的肺心病患者51例作为病例组，另选取同期体检健康者27例作为对照组。比较两组受试者心肌酶学指标、炎性指标、传统心血管危险因素及氨基末端脑钠肽前体(NT-proBNP)、sST2水平，并分析sST2水平与心肌酶学指标、炎性指标及传统心血管危险因素的相关性。结果 两组受试者肌酸激酶(CK)、肌红蛋白(Mb)、心肌肌钙蛋白T(cTnT)水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；病例组患者肌酸激酶同工酶(CK-MB)、乳酸脱氢酶(LDH)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、降钙素原(PCT)、NT-proBNP、sST2水平高于对照组(P<0.05)。两组受试者收缩压、舒张压、平均动脉压、入院时随机血糖、空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)及高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；病例组患者总胆固醇(TC)和三酰甘油(TG)水平低于对照组(P<0.05)。Pearson相关性分析结果显示，sST2与CK-MB(r=0.582)、Mb(r=0.517)、NT-proBNP(r=0.453)呈正相关，与TC(r=-0.559)呈负相关(P<0.05)。结论 sST2与肺心病患者CK-MB、Mb、NT-proBNP、TC有关。

肺源性心脏病；可溶性人基质裂解素2；心肌酶学；炎症；心血管疾病；危险因素

李生浩，李杰，肖怡，等.可溶性人基质裂解素2与肺源性心脏病患者心肌酶学指标、炎性指标及传统心血管危险因素的相关性研究[J].实用心脑肺血管病杂志，2016，24(11)：10-14.[www.syxnf.net]

LI S H，LI J，XIAO Y，et al.Correlations between sST2 and myocardial enzyme indicators，inflammatory indicators and traditional cardiovascular risk factors in patients with pulmonary heart disease[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2016，24(11)：10-14.

氨基末端脑钠肽前体(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)是一种生物标志物，目前已广泛用于心力衰竭的诊断及预后预测，但因其易受感染[1]、肾功能不全[2]干扰而导致其对心力衰竭的诊断特异度下降。可溶性人基质裂解素2(soluble human stromelysin-2，sST2)是一种新发现的心力衰竭诊断标志物，其是在心肌受到机械牵张情况下释放入血的受体蛋白，可竞争性抑制跨膜型 ST2(ST2L)与白介素33(interleukin-33，IL-33)结合，从而影响ST2L/IL-33的心脏保护作用[3]。sST2的发现为心力衰竭的诊断和预后预测提供了新的方向，其可能成为心力衰竭新的治疗靶点，故近年来研究sST2成为心力衰竭领域的重点和热点。肺源性心脏病(肺心病)是导致右心衰竭的最常见疾病之一，但sST2在肺心病中的作用机制及与肺心病患者心肌酶学指标、炎性指标、传统心血管危险因素(血压、血糖、血脂)的关系尚未完全明确。本研究旨在探究sST2与肺心病患者心肌酶学指标、炎性指标及传统心血管危险因素的相关性。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 纳入标准：(1)符合中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组制定的“慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2013年修订版)”中肺心病的诊断标准[4]；(2)年龄≥45岁。排除标准：伴有恶性肿瘤、急性创伤、脑血管意外、肝硬化、消化道出血、肺动脉栓塞、冠心病患者。

1.2 一般资料 选取昆明市第三人民医院2016-01-01—2016-03-31收治的肺心病患者51例作为病例组，另选取同期体检健康者27例作为对照组。两组受试者性别、年龄、体质指数比较，差异无统计学意义 (P>0.05，见表1)，具有可比性。本研究经昆明市第三人民医院伦理委员会审核批准，所有受试者签署知情同意书。

表1 两组受试者一般资料比较

注：a为χ2值

1.3 主要实验仪器 全系列德国Heraeus离心机(德国Heraeus公司，型号：Primo R)、全自动生化分析仪(美国贝克曼库尔特公司，型号：AU5400)、全自动酶标仪(美国宝特公司，型号：ELx800)、彩色多普勒超声诊断仪(意大利百胜集团，型号：MyLab 60)、全自动电化学发光免疫分析仪(瑞士罗氏公司，型号：E601)。

1.4 方法 收集患者心肌酶学指标〔肌酸激酶(creatine kinase，CK)、肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzyme-MB，CK-MB)、肌红蛋白(myohemoglobin，Mb)、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)、心肌肌钙蛋白T(cardiac troponin T，cTnT)〕、炎性指标〔超敏C反应蛋白(high sensitivity C reactive protein，hs-CRP )、降钙素原(procalcitonin，PCT)〕、血压(收缩压、舒张压、平均动脉压)、血糖〔入院时随机血糖、次日晨起空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)〕、血脂指标〔总胆固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)〕及NT-proBNP和sST2水平。

1.5 sST2检测方法 病例组患者于入院当日、对照组受试者于体检当日采集肘静脉血5 ml，3 000 r/min离心10 min，分离血清至EP管中，置于-70 ℃冰箱中储存待测。采用双抗夹心酶联免疫吸附试验(ELISA)测定sST2水平，试剂盒为美国Critical Diagnostics公司生产〔购自瑞缔(上海)国际贸易有限公司，规格：96T，批号：REF# BC-1065〕，严格按照试剂盒说明书进行操作并判定结果。具体操作流程如下：将预包被sST2的酶标板室温放置20 min，加入倍比稀释的sST2标准品和血清标本；在sST2试剂盒的标准品孔和样本孔中依次加入辣根过氧化物酶(horseradish peroxidase，HRP)标记的检测抗体，采用封板膜封住后37 ℃水浴60 min；之后分别采用各试剂盒内的洗涤液洗涤；洗涤后在sST2试剂盒每孔中加入底物，37 ℃避光孵育15 min，加终止液后上机测定；采用酶标仪于450 nm波长处检测样本吸光度(OD值)，计算得出sST2水平。

2 结果

2.1 两组受试者心肌酶学指标、炎性指标及NT-proBNP、sST2水平比较 两组受试者CK、Mb、cTnT水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；病例组患者CK-MB、LDH、hs-CRP、PCT、NT-proBNP、sST2水平高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，见表2)。

2.2 两组受试者血压、血糖及血脂指标比较 两组受试者收缩压、舒张压、平均动脉压、入院随机血糖、FPG、HbA1c及HDL-C、LDL-C水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；病例组患者TC和TG水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，见表3)。

表2 两组受试者心肌酶学指标、炎性指标及NT-proBNP、sST2水平比较±s)

注：CK=肌酸激酶，CK-MB=肌酸激酶同工酶，Mb=肌红蛋白，LDH=乳酸脱氢酶，cTnT=心肌肌钙蛋白T，hs-CRP=超敏C反应蛋白，PCT=降钙素原，NT-proBNP=氨基末端脑钠肽前体，sST2=可溶性人基质裂解素2

表3 两组受试者血压、血糖及血脂指标比较±s)

注：FPG=空腹血糖，HbA1c=糖化血红蛋白，TC=总胆固醇，TG=三酰甘油，HDL-C=高密度脂蛋白胆固醇，LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇；1 mm Hg=0.133 kPa

2.3 相关性分析 Pearson相关性分析结果显示，sST2与CK-MB、Mb、NT-proBNP呈正相关，与TC呈负相关(P<0.05)；sST2与CK、LDH、cTnT、hs-CRP、PCT、收缩压、舒张压、平均动脉压、入院时随机血糖、FPG、HbA1c、TG、HDL-C、LDL-C无直线相关关系(P>0.05)。NT-proBNP与sST2呈正相关(P<0.05)；NT-proBNP与CK、CK-MB、Mb、LDH、cTnT、hs-CRP、PCT、收缩压、舒张压、平均动脉压、入院随机血糖、FPG、HbA1c、TC、TG、HDL-C、LDL-C无直线相关关系(P>0.05，见表4)。

表4 sST2和NT-proBNP与心肌酶学指标、炎性指标、传统心血管危险因素的相关性分析

Table 4 Correlations between NT-proBNP/sST2 and myocardial enzyme in dicators inflammatory indicators and traditional cardiovascular risk factors

指标sST2r值 P值NT⁃proBNPr值 P值心肌酶学指标 CK-01000712-02670318 CK⁃MB0582002303720173 Mb0517004900580843 LDH0350018403000258 cTnT00710795-01320627炎性指标 hs⁃CRP-02830289-00140959 PCT-0032092200850793血压 收缩压03380185-00340898 舒张压-0016095000030992 平均动脉压-01610537-00150953血糖 入院时随机血糖-0142060001350618 FPG-0114080804690288 HbA1c0653011203120496血脂指标 TC-05590011-03290198 TG-02940253-01140662 HDL⁃C-01260629-02410351 LDL⁃C-04340093-00950727sST2--04530038NT⁃proBNP04530038--

注：“-”表示无相关数据

3 讨论

呼吸困难是肺心病的主要临床表现之一，而肺心病发病机制复杂，涉及肺功能不全和心力衰竭。慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者发生呼吸困难时很难鉴别是由肺功能下降和/或右心衰竭所致，而右心衰竭又是肺心病患者的主要死亡原因之一，故寻找能及早判别肺心病患者心功能不全的生物标志物具有重要的临床意义[5-6]。NT-proBNP是目前临床常用的心力衰竭诊断指标，其在一定程度上提高了心力衰竭的诊断准确率。心力衰竭患者心室肌细胞首先合成NT-proBNP的激素原前体，经裂解去除一个26氨基酸的信号肽，以含108氨基酸的激素前体pre-proBNP形式分泌至细胞内，随后裂解为具有活性的脑钠肽(BNP)和NT-proBNP，且两者主要与左心室收缩强度和容量负荷有关[7]。BNP具有增加冠状动脉和肾脏血流量、提高肾小球滤过率、促进排尿、降低心室前后负荷、提高心输出量、改善舒张功能等作用。NT-proBNP因t1/2较BNP长，敏感性较高而更适合反映心力衰竭发生、发展过程。但有研究证实，NT-proBNP易受年龄[8]、感染[1，9]、肾功能不全[10]等因素干扰，故临床应用受到一定限制。

sST2是一种新型心力衰竭生物标志物，其产生机制与NT-proBNP不同，其主要与IL-33结合而导致ST2L/IL-33降低，后者为一种心肌保护通路，具有抗心肌重构作用。sST2水平升高可导致心肌保护机制减弱，故理论上认为sST2水平可作为监测心力衰竭发生、发展的生物标志物，这为抗心肌重构、治疗心力衰竭提供了新的研究方向。目前，已有大量研究证实，sST2对缺血性心脏病[11]、扩张型心肌病[12-13]等具有较高的诊断价值，但其对肺心病的诊断价值尚不完全明确，其是否受其他因素影响也尚不清楚。肺动脉高压是COPD患者进展为肺心病的中心环节。有研究显示，特发性肺动脉高压患者sST2水平高于对照组[14-15]，且sST2有助于诊断COPD患者肺动脉高压[16-17]，故推测肺心病患者sST2水平仍较高。本研究结果显示，病例组患者sST2和NT-proBNP水平高于对照组，提示两者均可作为诊断肺心病的临床指标。本研究结果还显示，sST2与hs-CRP、PCT无直线相关关系，提示sST2受感染干扰程度较小；而大量研究表明，感染患者NT-proBNP水平明显升高，故sST2可作为诊断伴感染的肺心病患者心力衰竭较理想的生物标志物[10，18]。

高血压、高血糖、血脂代谢异常是3大传统心血管危险因素。本研究结果显示，sST2和NT-proBNP与收缩压、舒张压、平均动脉压、入院时随机血糖、FPG、HbA1c间无直线相关关系，提示sST2和NT-proBNP受血压和血糖的干扰程度较小；但sST2与TC呈负相关，提示心功能不全越严重则营养状况越差，这与肺心病患者由于长期缺氧、消化不良、肝功能不全等导致的营养不良相一致。目前，心肌炎[19]、心肌梗死[20-21]患者NT-proBNP水平升高已被证实，但NT-proBNP易受心肌损伤的影响。本研究结果显示，病例组患者CK-MB、LDH水平高于对照组，且sST2与CK-MB、Mb呈正相关，而NT-proBNP与CK-MB、Mb无直线相关关系，提示sST2诊断肺心病患者心力衰竭所致的心肌损伤较NT-proBNP更为敏感；但需要注意sST2诊断肺心病患者心力衰竭时需警惕心肌损伤的干扰。

综上所述，sST2与肺心病患者CK-MB、Mb、NT-proBNP、TC有一定关系，sST2和NT-proBNP诊断肺心病时均可能受到不同因素干扰。鉴于肺心病患者呼吸困难发生机制的复杂性，未来需要设计前瞻性、大样本量随机对照试验以进一步明确心肌损伤、感染及各种心血管危险因素对肺心病患者sST2水平的影响。

作者贡献：李生浩进行实验设计与实施、资料收集整理、撰写论文、成文并对文章负责；李杰、肖怡、周宇航、徐肇元、闫俊芳、付菲进行实验实施、评估、资料收集；杜映荣进行质量控制及审校。

本文无利益冲突。

[1]张帅，张虹霞，林蕊艳，等.氮末端脑钠肽前体在不同降钙素原水平社区获得性肺炎患者中的临床意义研究[J].中国全科医学，2015，18(19)：2301-2305.

[2]TAKASE H，DOHI Y.Kidney function crucially affects B-type natriuretic peptide (BNP)，N-terminal proBNP and their relationship[J].Eur J Clin Invest，2014，44(3)：303-308.

[3]BARTUNEK J，DELRUE L，VAN DURME F，et al.Nonmyocardial pro-duetion of ST2 protein in human hypertrophy and failure is related to diastolic load[J].J Am CollCardiol，2008，52(25)：2166-2174.

[4]中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组.慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2013年修订版)[J].中国医学前沿杂志(电子版)，2014，6(2)：67-80.

[5]徐宝兵.通心络胶囊治疗慢性阻塞性肺疾病合并慢性肺源性心脏病的临床疗效观察[J].实用心脑肺血管病杂志，2015，23(1)：107-109.

[6]李琦，邓石长.无创机械通气治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重并肺源性心脏病的疗效及对血浆C反应蛋白和B型尿钠肽水平的影响[J].实用心脑肺血管病杂志，2014，22(12)：33-35.

[7]TONNE J M，CAMPBELL J M，CATALIOTTI A，et al.Secretion of glycosylated pro-B-type natriuretic peptide from normal cardiomyocytes[J].Clin Chem，2011，57(6)：864-873.

[8]AKASHEVA D U，PLOKHOVA E V，TKACHEVA O N，et al.Age-related Changes of Left Ventricular Diastolic Function，NT-proBNP Level and Their Association With Leukocyte Telomere Length[J].Kardiologiia，2015，55(5)：59-65.

[9]GUARICCI A I，SANTORO F，PAOLETTI PERINI A，et al.Correlations between NT-proBNP，outcome and haemodynamics in patients with septic shock[J].Acta Cardiol，2015，70(5)：545-552.

[10]PARK M，VITTINGHOFF E，SHLIPAK M G，et al.Associations of N-terminal pro-B-type natriuretic peptide with kidney function decline in persons without clinical heart failure in the Heart and Soul Study[J].Am Heart J，2014，168(6)：931-939，e2.

[11]DEMYANETS S，SPEIDL W S，TENTZERIS I，et al.Soluble ST2 and interleukin-33 levels in coronary artery disease：relation to disease activity and adverse outcome[J].PLoS One，2014，9(4)：e95055.

[12]BROCH K，ANDREASSEN A K，UELAND T，et al.Soluble ST2 reflects hemodynamic stress in non-ischemic heart failure[J].Int J Cardiol，2015，179：378-384.

[13]WOJTCZAK-SOSKA K，PIETRUCHA T，SAKOWICZ A，et al.Soluble ST2 protein in chronic heart failure is independent of traditional factors[J].Arch Med Sci，2013，9(1)：21-26.

[14]CHIDA A，SATO H，SHINTANI M，et al.Soluble ST2 and N-terminal pro-brain natriuretic peptide combination.Useful biomarker for predicting outcome of childhoodpulmonary arterial hypertension[J].Circ J，2014，78(2)：436-442.

[15]ZHENG Y G，YANG T，HE J G，et al.Plasma soluble ST2 levels correlate with disease severity and predict clinical worsening in patients with pulmonary arterial hypertension[J].Clin Cardiol，2014，37(6)：365-370.

[16]AGOSTON-COLDEA L，LUPU S，HICEA S，et al.Serum levels of the soluble IL-1 receptor family member ST2 and right ventricular dysfunction[J].Biomark Med，2014，8(1)：95-106.

[17]杨志瑜，戚国庆，夏岳，等.外周血内皮祖细胞移植对肺动脉高压兔模型肺动脉压力及其结构的影响[J].疑难病杂志，2014，13(5)：509-512，551.

[18]LIU D，WANG B，KANG Y，et al.The study of pro-B-type natriuretic peptide in the evaluation of the cardiac function in patients with severe sepsis[J].Zhonghua Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue，2013，25(10)：584-588.

[19]徐艳艳，范晓晨.病毒性心肌炎小鼠体内NT-proBNP的水平变化及意义[J].安徽医科大学学报，2015，50(12)：1753-1757.

[20]徐峰，杨学成，程璐，等.重组人脑利钠肽对急性心肌梗死泵功能衰竭患者心肌重构的影响分析[J].中国全科医学，2013，16(3)：974-976.

[21]DREWNIAK W，SZYBKA W，BIELECKI D，et al.Prognostic Significance of NT-proBNP Levels in Patients over 65 Presenting Acute Myocardial Infarction Treated Invasively or Conservatively[J].Biomed Res Int，2015，2015：782026.Doi：10.1155/2015/782026.

(本文编辑：谢武英)

Correlations between sST2 and Myocardial Enzyme Indicators，Inflammatory Indicators and Traditional Cardiovascular Risk Factors in Patients with Pulmonary Heart Disease

LI Sheng-hao，LI Jie，XIAO Yi，ZHOU Yu-hang，XU Zhao-yuan，YAN Jun-fang，FU Fei，DU Ying-rong.

Department of Cardiovascular Medicine，the Third People′s Hospital of Kunming，Kunming 650041，ChinaCorrespondingauthor：DUYing-rong，Department of Cardiovascular Medicine，the Third People′s Hospital of Kunming，Kunming 650041，China；E-mail：dyr_km@163.com

Objective To explore the correlations between sST2 and myocardial enzyme indicators，inflammatory indicators and traditional cardiovascular risk factors in patients with pulmonary heart disease.Methods A total of 51 patients with pulmonary heart disease were selected as case group in the Third People′s Hospital of Kunming from 2016-01-01 to 2016-03-31，a total of 27 healthy individuals were selected as control group at the same time.Myocardial enzyme indicators，inflammatory indicators，traditional cardiovascular risk factors，levels of NT-proBNP and sST2 were compared between the two groups，correlations between sST2 level and myocardial enzyme indicators，inflammatory indicators and traditional cardiovascular risk factors were compared.Results No statistically significant differences of CK，Mb or cTnT was found between the two groups(P>0.05)，while CK-MB，LDH，hs-CRP，PCT，NT-proBNP and sST2 of case group were statistically significantly higher than those of control group(P<0.05).No statistically significant differences of SBP，DBP， MAP，random blood glucose at admission，FPG，HbA1c，HDL-C or LDL-C was found between the two groups(P>0.05)，while TC and TG of case group were statistically significantly lower than those of control group(P<0.05).Pearson correlation analysis results showed that，sST2 was positively correlated with CK-MB(r=0.582)，Mb(r=0.517)and NT-proBNP(r=0.453)，respectively，was negatively correlated with TC(r=-0.559，P<0.05).Conclusion sST2 has certain correlations with CK-MB，Mb，NT-proBNP and TC of patients with pulmonary heart disease.

Pulmonary heart disease；Soluble human stromelysin-2；Cardiac enzymes；Inflammatory；Cardiovascular diseases；Risk factors

昆明市官渡区科技局“社会发展与科技惠民计划”基金资助项目(官科计字2015S01号)

650041云南省昆明市第三人民医院心血管内科(李生浩，肖怡，周宇航，徐肇元，闫俊芳，付菲，杜映荣)，社区卫生服务中心(李杰)

杜映荣，650041云南省昆明市第三人民医院心血管内科；E-mail：dyr_km@163.com

R 541.5

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2016.11.004

2016-08-28；

2016-11-16)