羧甲司坦在慢性阻塞性肺疾病稳定期治疗中的疗效评价

董 强

羧甲司坦在慢性阻塞性肺疾病稳定期治疗中的疗效评价

董 强

目的 通过观察口服羧甲司坦的临床疗效来评价其在慢性阻塞性肺疾病(COPD)稳定期中的治疗地位。方法 选择60例COPD稳定期患者，60例患者均为COPD综合评估中的D组患者，随机分为两组，每组30例。对照组为常规治疗方法，即用舒利迭+思力华+茶碱缓释片+盐酸氨溴索片，症状加重时临时吸入沙丁胺醇气雾剂(万托林)。治疗组在常规治疗基础上加用羧甲司坦口服。观察时间为12周，在第8周后与第12周后分别比较两组病例临床症状及实验室指标。结果 治疗组患者相比对照组患者在下列观察指标中：急性加重发作、咳嗽评分、咳痰评分、CAT评分(COPD评估测试)、肺功能FEV1%、动脉血氧分压、动脉血二氧化碳分压、C反应蛋白、中性粒细胞百分率方面均有显著差异。结论 联合羧甲司坦口服在COPD稳定期治疗中通过促进气道内痰液排出及抗炎作用而减少急性加重次数，进而明显延缓肺功能下降速度，减轻患者痛苦，降低患者经济负担。

慢性阻塞性肺疾病稳定期 羧甲司坦 AECOPD CAT评分

COPD是一种常见的慢性呼吸系统疾病，具有发病率高、致死率高、造成的经济负担重的特点，由于其缓慢进行性发展的特点，严重影响患者的劳动能力和生活质量。此疾病重在早预防、早治疗，但COPD患者在急性发作期过后，临床症状虽有所缓解，但其肺功能仍在继续恶化，同时每次急性加重易造成肺功能急剧恶化[1]，甚至死亡，因此维持COPD处于稳定期，避免AECOPD反复发生，可以减缓肺功能下降速度、降低死亡率、减轻患者经济负担，故COPD稳定期的治疗就显得尤为重要，自2012年4月至今我科使用常规治疗加用口服羧甲司坦治疗COPD稳定期收到良好的效果，现报告如下。

1.材料与方法

1.1 材料 选择60例COPD稳定期患者，随机分为两组，60例患者均为COPD综合评估中的D组患者[2]，对照组30例，男性19例，女性11例，平均年龄66.74±7.16岁，平均病程16.84±9.18年，每年发作急性加重3.5±0.5次，咳嗽评分均值2.5±0.3分，咳痰评分均值为2.7±0.3分；治疗组30例，男性20例，女性10例，平均年龄69.45±6.51岁，平均病程17.26±8.67年，每年发作急性加重4.0±0.5次，咳嗽评分均值2.4±0.5分，咳痰评分均值为2.5±0.5分；两组患者在性别、年龄、病程、病情积分等方面，经统计学处理，差异无显著性(P>0.05)，具有可比性。同时所有患者既往发作急性加重时其类型符合Anthonisen标准(判断中至重度COPD是否需要抗菌药物)中的I型，即呼吸困难加重、痰量增加和脓痰[14]。

1.2 临床症状积分标准[3]①咳嗽程度：0分：无咳嗽或咳嗽消失；1分：轻度咳嗽，间断咳嗽，不影响正常工作和生活；2分：中度咳嗽，介于轻、重度咳嗽之间；3分：重度咳嗽，昼夜频繁咳嗽或阵咳严重，影响工作和睡眠。②咳痰程度：0分：无痰；1分：痰量少昼夜咳痰10～50ml；2分：痰量中等，昼夜咳痰51～100ml；3分：痰量多，昼夜咳痰100ml以上。

1.3 治疗方法 本观察中所有病例诊断均符合COPD诊治指南(2007年修订版)[4]中关于COPD稳定期标准，同时遵从COPD全球策略进行COPD综合评估并依照其推荐治疗意见采取常规治疗，即用舒利迭+思力华+茶碱缓释片+氨溴索片，症状加重时临时吸入沙丁胺醇气雾剂(万托林)。治疗组在常规治疗基础上加用羧甲司坦(北京嘉事大恒制药有限公司生产)口服，羧甲司坦用法为：每次口服10ml，每日3次；两组病例分别在第8周后及第12周后比较临床症状及实验室指标。

1.4 统计学方法 采用SPSS 17.0软件行统计学分析。计量数据以均数±标准差表示，组间比较用t检验，P<0.05为差异有显著意义。

2.结果

在COPD急性加重发作情况中治疗组患者在治疗8周后仅有4例因急性加重而住院治疗，而治疗12周后无一例出现急性加重(AECOPD定义遵从COPD诊治指南2007年修订版)，而对照组患者治疗8周后有9例患者因急性加重调整用药或住院治疗，而治疗12周后在剩余的21例患者中又有5例出现急性加重；治疗组患者较对照组咳嗽评分及咳痰评分均显著降低、CAT评分降低(COPD评估测试)、肺功能FEV1%明显改善、血气分析中动脉氧分压升高、二氧化碳分压降低、C反应蛋白降低、中性粒细胞百分率降低，统计学上均有显著差异(P<0.05)。具体见表1。

表1 两组患者各项观察指标对比

注：Δ急性加重情况：表中所列为因AECOPD而改变吸入药物剂量或住院治疗的病例数。*:治疗组较对照组在治疗后各指标均有显著性差异(P<0.05)。

3.讨论

COPD由于患患者数多，死亡率高，社会经济负担重，已成为一个重要的公共卫生问题[5]，COPD是仅次于肿瘤与脑血管疾病，在我国属于第三大致死性疾病[6]，据调查，COPD患病率占40岁以上人群的8.2%[3]，由于COPD急性加重期后易造成肺功能急剧恶化[2]，患者本人甚至部分医务工作者往往忽视该病稳定期的治疗，而将治疗重点放在急性加重期，殊不知稳定期治疗更加重要，急性加重发作与否与稳定期良好控制息息相关，怎样更好地对COPD稳定期患者进行治疗，防止患者反复出现急性加重是摆在广大医务工作者面前的艰巨任务，COPD诊断治疗指南指出COPD稳定期治疗主要以吸入药物及呼吸锻炼为主，吸入药物要求患者掌握配合要领，对于老年人更不容易很好掌握，因此在口服药物治疗中有所探索是值得提倡的。

慢性阻塞性肺疾病患者由于气道的有菌和无菌性炎症进行性加重造成气道黏膜黏液腺体和杯状细胞增生，痰液产生进行性增加，痰液在气道内潴留，渐失水分，逐渐变稠，甚至形成痰栓，不仅在原有气道固定性狭窄基础上加重气道阻塞，并引起通气分布不均和通气/血流比例失调，还会恶化抗生素在气道内的杀菌环境，此外痰液通过刺激气道感受器传入神经而加重咳嗽，严重影响患者生活质量，因此有效清除痰液在COPD稳定期治疗中至关重要。

羧甲司坦具有以下特点：①羧甲司坦是经典的黏液溶解药，可影响支气管腺体的分泌，使低黏度的唾液黏蛋白的分泌增加，高黏度的岩藻糖黏蛋白的产生减少，从而使痰黏稠度降低，黏痰液化，并能加强呼吸道纤毛运动，促进痰液排出。该药口服起效快，服药4小时后可见明显疗效[7]，它在体外无明显的黏液溶解作用，但口服8～10天后可见黏痰液化，易于咳出，可以抑制支气管内黏液贮留和黏液分泌细胞，改善慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病患者咳痰费力、呼吸困难等临床症状。②炎症和氧化-抗氧化失衡是慢性阻塞性肺疾病的重要发病机制[8]，研究显示，谷胱甘肽(GSH)是体内重要的抗氧化剂，在保护气道上皮细胞完整性、抵御肺部损伤与抗炎等方面发挥重要的作用[9]，γ-谷氨酰半胱氨酸合酶(γ-GCS)是GSH合成的限速酶，对GSH生成的速度和量具有调控作用[10]，最新发现磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)通路可能调控γ-GCS的表达[11]，羧甲司坦能使PI3K/AKT通路及γ-GCS高表达，而使GSH合成增加，从而起到抗氧化作用，调整氧化与抗氧化的平衡[12]，用药后可见呼吸道炎症反应减轻，组织修补增强。③羧甲司坦可以防止COPD急性加重，使生化标志物显著降低，同时使呼吸功能、动脉血气分析结果得到改善。预防性口服羧甲司坦1500mg/日能显著减少COPD的急性加重达24.5%，明显改善COPD患者的生活质量，与国际标准的吸入治疗方法相比治疗费用可减少85%，同时，由于COPD急性加重的次数减少，也降低了急性加重的治疗费用，显著减少了医疗资源的消耗[13]。

作者将应用羧甲司坦的经验体会总结如下：①COPD患者中，在病变支气管痰液易阻塞原本狭窄的小气道及肌性气道，造成其引流肺泡中的气体在呼气过程中不能完全排出而潴留在肺泡中，狭窄的气道宛如紧缩的袋口，在呼气时提早闭合、塌陷，此过程缓慢、进行性发展，形成肺泡过度充气，最终形成内源性PEEP，致患者呼气费力甚至整个呼吸时相均费力，羧甲司坦促进痰液排出及抗炎-抗氧化作用使责任气道的进行性解剖异常得到一定程度地抑制，在本研究中的肺功能指标改善可以印证此说法。②细菌阈值理论由Miravitlles提出，其与COPD急性发作明显相关，因COPD属于结构性肺病，COPD患者无论在稳定期和急性加重期气道都能分离出细菌，宿主局部炎症反应与细菌负荷量增加成正比[14]。在COPD稳定期，气道内存在一定负荷量的细菌定植，气道内细菌负荷量增加到一定水平时会引起急性加重，即有一个引起急性加重的细菌负荷量阈值[15]；在COPD稳定期应用羧甲司坦促进痰液顺利排出，可有效降低细菌阈值，避免AECOPD发生。③COPD是以气道、肺实质和肺血管的慢性炎症为特征，在肺的不同部位有肺泡巨噬细胞、T淋巴细胞和中性粒细胞的增加，这些炎症细胞激活后释放多种炎性介质，羧甲司坦的抗炎作用可使COPD疾病进展速度减缓。④咳嗽既是一种防卫机制，也是疾病的症状，有时咳嗽的影响远大于疾病本身的严重程度，COPD患者由于气道黏膜存在慢性炎症，气道黏膜肿胀、充血、水肿，变得更加脆弱，咳嗽时由于气体反复在主气管与狭窄的支气管中高速流动，在竭力咳出黏稠痰液过程中对气道黏膜造成物理性损伤；损伤与痰液会刺激咳嗽感受器，损伤与咳嗽形成恶性循环、进行性发展，甚至会继发气胸发生，羧甲司坦可打断此恶性循环的链条，使患者症状得到缓解，其药理作用优于其他祛痰药物。

本观察为了体现紧跟前沿治疗理念、探索新的有效治疗方法或措施，临床观察结果显示联合羧甲司坦口服在COPD稳定期治疗中能够减少COPD急性加重次数，使肺功能恶化减缓，降低肺部炎症反应，整体提高患者生活质量，有临床指标及实验室数据证明，其在治疗COPD稳定期疗效确切，未发现副作用，值得在临床普遍应用。

1 Mart Miravitlles et al.managerment of exacerbation of chronic bronchitis and COPD；2009,24(7):211-214.

2 柳涛，蔡柏蔷.慢性阻塞性肺疾病诊断、处理和预防全球策略(2011年修订版)介绍[J].中国呼吸与危重监护杂志，2012，1(11)：1-12.

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5 陈灏珠.实用内科学[M].第12版.北京：人民卫生出版社，2005：1640-1643.

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7 陈新谦，金有豫，汤光.新编药物学[M].第16版.北京：人民卫生出版社，2007：423.

8 姚婉贞，徐永健，冯玉麟，等.慢性阻塞性肺疾病[M].北京大学医学出版社，2007.

9 施焕中.慢性阻塞性肺疾病[M].人民出版社，2006:145-150.

10 韩玲，许建英.γ-谷氨酰半胱氨酸合酶在慢性阻塞性肺疾病中的作用[J].国外医学内科学分册，2006,33(8)：343-345.

11 江刚，戴爱国，胡瑞成.Nrf2调控γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶表达与慢性阻塞性肺疾病[J].国际呼吸杂志，2007,27(4)：265-269.

12 李国吾，夏熙郑，刘待见.羧甲司坦对慢性气道炎症大鼠肺组织中PI3K/AKT和γ-GCS表达的影响[J].重庆医学，2012,41(8)：772-774.

13 Zheng JP,Kang J,Huang SG, et al.Effect of carbocisteine on acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease (PEACE Study)：a randomised placebo-controlled study[J].Lancet,2008,7(14):371.

14 Butorac-Petanjek B,et al.Antibictic therapy for exacerbations of COPD[J].J Chemother，2010，22(5)：291-297.

15 Miravitlles M，et al.Eur Respir J,2002,20(36)：9s-19s.

Evaluation of curative effect of Carbocysteine in patients with stable COPD

(DONG Qiang.

Pinggu hospital of Beijing,Beijing 101200,China.)

Objectives To evaluate the in chronic obstructive pulmonary disease through clinical observation of oral carbocisteine to (COPD) stabilization period of treatment status.Methods 60 patients with stable COPD，60 patients were in D group comprehensive evaluation in COPD,were randomly divided into two groups，30 patients in each group.The control group received conventional treatment method，namely using Seretide + Spiriva + theophylline sustained-release tablets + ambroxol hydrochloride tablets，the symptoms temporarily inhaled salbutamol aerosol (Ventolin)，the treatment group was treated with carbocisteine oral on the basis of conventional treatment，the observation time was 12 weeks，eighth weeks and twelfth weeks respectively two clinical symptoms and laboratory index case.Results the patients in the treatment group compared to the control group patients in the observation indexes：the onset of acute exacerbation，cough，sputum score score，CAT score (COPD test) FEV1%，pulmonary function，arterial partial pressure of oxygen，arterial carbon dioxide partial pressure difference，C reactive protein，neutrophil percentage of.Conclusions the combination of carbocisteine oral in patients with stable COPD by promoting airway sputum discharge and anti-inflammatory effect and reduce the times of acute exacerbation，and retard the rate of decline of lung function，to alleviate the suffering of patients，reduce the economic burden of the patients.

in stable chronic obstructive pulmonary disease, carbocisteine, AECOPD, CAT score

北京市平谷区医院 呼吸内科 101200

10.3969/j.issn.1672-4860.2016.06.019

2016-10-27