稳定期慢性阻塞性肺疾病患者脑灰质体积的改变

汪春荣　刘勇　邱士军

[摘要] 目的 探讨稳定期亚临床认知障碍慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者较对照组脑灰质体积是否有差异。 方法 选择2012年7月～2015年3月广东医学院附属南山医院就诊的60例简易精神状态检查量表（MMSE）评分正常的稳定期COPD患者（COPD组）和60例对照组。利用基于体素的形态学（VBM）方法分析COPD组和对照组脑灰质体积变化。 结果 两组MMSE总评分比较差异有统计学意义（P < 0.05），COPD组蒙特利尔认知评估量表（MoCA）总分较对照组明显降低，且两组视空间与执行能力、命名能力和记忆能力差异有统计学意义（P < 0.05或P < 0.01）。与对照组比较，COPD组的左侧颞下回、顶下小叶、颞中回和距状沟脑灰质体积明显减少（P < 0.01）。 结论 本研究提示稳定期COPD患者脑灰质体积有明显改变，为认识COPD发病机制提供新的见解，可以帮助临床尽早检测COPD脑认知损伤指导早期干预治疗，延缓或逆转脑认知障碍发生的进程。

[关键词] 基于体素的形态学；脑灰质体积；慢性阻塞性肺疾病

[中图分类号] R563.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2016）10（a）-0060-04

Gray matter volume changes in stable chronic obstructive pulmonary disease

WANG Chunrong1* LIU Yong2，3* QIU Shijun4▲ SHEN Bixian1▲ GAO Dehong1 GAO Hui1 ZHONG Wenxin1 ZHANG Kai1

1.Department of Radiology， Nanshan Hospital Affiliated to Guangdong Medical University， Guangdong Province， Shenzhen 518052， China； 2.Brainnetome Center， Institute of Automation， Chinese Academy of Sciences， Beijing 100190， China； 3.National Key Laboratory of Pattern Recognition， Institute of Automation， Chinese Academy of Sciences， Beijing 100190， China； 4.Department of Radiology， the First Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine， Guangdong Province， Guangzhou 510405， China

[Abstract] Objective To examine gray matter differences between the patients with stable chronic obstructive pulmonary disease （COPD） with subclinical cognitive impairment and normal controls. Methods Sixty patients with stable COPD whose mini-mental state examination （MMSE） scores were normal in Nanshan Hospital Affiliated to Guangdong Medical College （COPD group） and sixty normal controls （control group） from July 2012 to March 2015 were recruited. Voxel-based morphometry （VBM） analysis was performed to examine gray matter differences between COPD and NCs. Results The MMSE scores of the two groups had statistically significant difference （P < 0.05）. However， the total scores of Montreal cognitive assessment （MoCA） in COPD group were significantly lower than those of control group， and the visuospatial and executive function， naming ability and memory functions between the two groups had significant differences （P < 0.05 or P < 0.01）. Compared with control group， the gray matter volumes in several brain regions in COPD group were significantly decreased， including the inferior temporal gyrus， inferior parietal lobule， middle temporal gyrus and calcarine （P < 0.01）. Conclusion Gray matter volume alterations are present in stable COPD patients with subclinical cognitive impairment. These findings may provide new insight into the pathogenesis of COPD. This can also help detect COPD interventions that can be used before the disease significantly diminishes cognitive function and prevent the occurrence and progression of cognitive impairment.

[Key words] Voxel-based morphometry； Gray matter volume； Chronic obstructive pulmonary disease

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）以持续不完全可逆气流受限为特征，主要累及肺脏，也影响脑认知功能。稳定期亚临床认知障碍COPD患者常规磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）检查多为阴性，但脑内神经的结构、代谢、灌注等已发生改变，如果能早期诊断并治疗，可以延缓或逆转脑认知障碍发生的进程。本研究利用基于体素的形态学（voxel-based morphometry，VBM）方法探讨稳定期亚临床认知障碍COPD患者脑灰质体积的改变。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2012年7月～2015年3月到广东医学院附属南山医院就诊的稳定期COPD患者及曾经住院且近半年无急性加重的COPD患者60例（COPD组）作为研究对象，并选取我院同期60例健康体检者为对照组。其中COPD组男43例，女17例，平均年龄（54±12）岁；对照组男39例，女21例，平均年龄（51±12）岁。两组年龄、性别等一般资料比较差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。所有被试者参加本研究前均签署知情同意书。

1.2 纳入及排除标准

COPD患者符合全球协议诊断标准[1]，存在呼吸困难、慢性咳嗽或咳痰，和/或长期接触危险因素者，肺功能检查吸入支气管舒张剂后，第1秒用力呼气容积（forced expiratory volume in one second，FEV1）<80%预计值，且FEV1/用力肺活量（forced vital capacity，FVC）<70%可确定为不完全可逆性气流受限。所有受试者简易精神状态检查量表（minimum mental state examination，MMSE）得分≥26分。

COPD组排除标准：除COPD外其他呼吸系统疾病。COPD组与对照组均排除：头外伤史、脑实质疾病、癫痫、滥用药物、心血管疾病、糖尿病、未治愈的肿瘤、阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）、精神疾病、痴呆、睡眠障碍、贫血和不适合做MR的患者。

1.3 研究方法

1.3.1 生理学测试 收集人口流行病学和临床病史，生理学（心率、动脉血氧压力、动脉血气分析和肺功能测量）及神经心理学[MMSE、蒙特利尔认知评估量表（MoCA）]测试在MRI扫描前获得，并对患者进行圣乔治呼吸问卷调查（St.George respiratory questionnaire，SGRQ）[2]评估呼吸系统临床症状。

1.3.2 神经心理学测试 神经心理学测试采用MMSE、MoCA量表，对所有受试者认知功能进行评价。MMSE量表可简易评估被试的认知功能，总分30分，26～30分为正常，<26分提示存在认知功能损害。MoCA量表较MMSE更敏感、全面，评定项目包括视空间与执行力、命名、注意力、语言、抽象、延迟回忆、定向力，记录单项得分和总分，总分为30分，以26分为分界值，≥26分为正常，<26分为认知障碍[3]。

1.4 磁共振数据采集

所有被试者用德国西门子skyra 3.0T磁共振扫描，头颅32通道线圈。常规扫描后行磁化强度预备梯度回波序列高分辨率T1WI（MPRAGE）扫描全脑。扫描参数：TE=2.19 ms，TR=2250 ms，TI=900 ms，FOV=256 mm×256 mm，矩阵=256×256，层厚=1.0 mm，层间隔=0，层数=176，共176层，Flip angle=9°，各向同性体素，体素=1 mm×1 mm×1 mm。

1.5 数据预处理

MR数据分析基于Matlab 2010（The Math Works，Natick，MA，USA），统计参数图（statistical parametric mapping，SPM）8（http：//www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm）工具箱中的VBM8软件包（http：//dbm.neuro.uni-jena.de/vbm）进行处理，主要步骤：①图像配准；②图像校正；③图像分割；④图像平滑。

1.6 统计学方法

利用SPSS 22.0统计软件包分析所得数据。计量资料以均数±标准差（x±s）来表示，对COPD组与对照组的人口学资料和生理、神经认知量表资料进行两样本t检验，性别采用χ2检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。

在SPM8中使用两样本t检验比较两组脑灰质体积差异图，阈值设定P < 0.01[t = 3.16，df = （1，116），未校正]，连续cluster体积大于20有统计学意义，提取出有显著差异的脑区。为了确定这些脑区脑灰质体积的变化，采用两样本t检验（false discovery rate，FDR校正）比较两组有显著差异脑区脑灰质体积均值。

采用皮尔森相关分析脑灰质体积与认知功能和生理学测量等相关性，利用偏相关分析（年龄、性别、教育程度、病程或者氧分压、FEV1/FVC、年龄、性别、教育程度作为协变量）脑灰质体积与认知或生理学测量的相关性。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组人口统计学、吸烟情况比较

两组吸烟状态、吸烟时间比较差异有统计学意义（P < 0.05），而年龄、性别、体重指数（BMI）、受教育年限比较差异无统计学意义（均P > 0.05）。见表1。

2.2 COPD组临床表现、肺功能和血气分析

与正常参考值比较，COPD组患者心率[（83.5±13.1）次/min]稍增加，SGRQ评分[（20.9±12.9）分]下降，肺功能参数下降，呼吸次数[（20.5±2.8）次/min]增加，有中度气道受限，FEV1/FVC[（59.8±9.2）%]、FEV1占预计值的百分比[（66.2±18.4）%]下降。按照COPD分级标准，28.3%为1级，50.0%为2级，21.7%为3级。COPD患者动脉氧分压[（80.2±15.4）mmHg]（1 mmHg=0.133 kPa）、血氧饱和度[（96.0±2.2）%]降低，二氧化碳分压[（38.30±5.4）mmHg]升高，但无明显缺氧和高碳酸血症，且有65%的COPD患者规范化治疗。

2.3 两组MMSE和MoCA量表评分比较

两组MMSE总评分比较差异有统计学意义（P < 0.05），MoCA总评分比较差异有高度统计学意义（P < 0.01）。与对照组比较，COPD组MoCA量表中视空间与执行能力、命名能力及延迟回忆明显下降（P < 0.05或P < 0.01），而两组注意力、语言流畅、抽象思维、空间定向比较差异无统计学意义（P > 0.05）。见表2。

2.4 脑灰质密度

与对照组的脑灰质密度比较，COPD组的左侧颞下回、顶下小叶、颞中回、距状沟的脑灰质密度降低。见表3、图1。

表3 COPD组与对照组相比脑灰质减少区域

（P < 0.01，cluster size>20 voxels）

注：COPD：慢性阻塞性肺疾病；Brodmann：大脑布鲁德曼分区；MNI：蒙特利尔神经学研究所

2.5 相关分析

SGRQ与距状沟脑灰质体积呈正相关（r = 0.277，P = 0.032）。偏相关（控制病程、年龄、性别和教育程度）分析，COPD患者左侧顶下小叶脑灰质体积与动脉血二氧化碳分压（PaCO2）呈正相关（r = 0.273，P = 0.041）；偏相关[控制动脉血氧分压（PaO2）、FEV1、FEV1/FVC、年龄、性别、受教育程度]分析，左侧顶下小叶脑灰质体积与注意力评分呈正相关（r = 0.281，P = 0.038）。疾病严重程度与认知功能障碍和灰质体积无显著相关性。

3 讨论

关于COPD患者脑灰质体积的研究少且不一致，有研究认为[4]，COPD患者全脑灰质、白质和总脑体积均无明显改变。Li等[5]报道COPD患者海马体积减少，但也有报道海马体积无明显减少。Zhang等[6]报道COPD患者灰质密度降低的脑区主要集中在边缘系统和旁边缘系统。

颞下回主要参与语言处理、记忆和视觉重现，颞中回是负责记忆、空间学习、语言的关键脑区[7]。本研究COPD患者视空间执行能力、命名和记忆能力下降可能与颞中回、颞下回脑灰质体积减少有关，尚无类似文献报道，但与之较近的边缘系统及海马区研究较多[6]。COPD脑损伤最主要的机制可能是缺氧和肺功能低下，缺氧可损伤记忆力、视觉处理、数字再现等[8]，而颞下回、颞中回、海马及边缘系统对缺氧最敏感[6]。最近研究显示缺氧COPD患者的旁边缘系统脑灰质体积减少与低氧血症呈正相关[6]。Chen等[9]发现COPD患者脑皮质厚度与动脉血氧饱和度呈正相关。而本研究COPD患者颞下回和颞中回脑灰质体积减少与动脉血PaO2无明显相关性，与之前报道[6]不太一致，可能是规范化治疗改善了血氧状态。而COPD患者工作记忆损伤在血氧恢复后仍存在，推测缺氧引起的损伤不可逆[10]。本研究显示FEV1%与脑灰质体积无显著相关，与Taki等[11]的报道一致。

顶下小叶参与语言、视空间处理及记忆[12]，本研究命名能力下降可能与顶下小叶脑灰质体积减少有关，目前尚无类似报道，但Joo等[8]发现OSA患者顶下小叶灰质体积显著减少。COPD可能参与阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）的发病机制，且MCI和AD顶下小叶的脑灰质体积减少[13]。目前关于COPD与AD的相关机制仍不清楚，可能高危因素是吸烟、慢性炎症、C反应蛋白、氧化应激等。首先，吸烟是COPD的关键致病因素，也是MCI和AD认知和神经元损伤的独立危险因素[14]。慢性吸烟可引起多发脑灰质体积下降，且烟草暴露时间与脑灰质体积呈负相关[15]。Zhang等[6]检测COPD脑灰质体积减少脑区与吸烟时间或量无关，与本研究一致。此外，吸烟也能导致顶下小叶和缘上回脑灌注降低[16]。即使戒烟也会加重神经元损伤[17]。COPD组吸烟史较对照组长，可能是顶下小叶脑灰质体积减少的原因。距状沟脑灰质参与自传体记忆，包括一般视觉重建和事件回忆[18]。因此，距状沟脑灰质体积减少可能导致执行和记忆功能的轻度缺陷。

综上所述，本文研究稳定期COPD患者存在认知功能损害及广泛的脑灰质体积减少，为进一步研究COPD认知功能损害的神经病理提供依据。

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（收稿日期：2016-06-05 本文编辑：张瑜杰）