乳腺癌药物预防的新进展

莫文菊 综述 丁小文 审校

·综述·

乳腺癌药物预防的新进展

莫文菊 综述 丁小文 审校

随着我国乳腺癌的发病率逐年增高，对乳腺癌进行预防干预显得尤为重要。使用自然或人工合成的化学药物可以干预乳腺癌发生、发展的过程，达到预防乳腺癌的目的。本文通过回顾乳腺癌药物预防相关的临床试验，对该领域研究新进展进行综述。

乳腺癌 预防 激素受体调节剂 芳香化酶抑制剂

目前，乳腺癌是中国女性发病率最高的癌症，2008年中国新发浸润性乳腺癌16.95万例、死亡4.49万例，分别占到全世界的12.2%、9.6%［1］。伴随着乳腺癌的日益高发，应充分了解其高危因素，制定降低乳腺癌风险策略，寻求最佳的预防方法。预防措施包括生活习惯养成、药物治疗及手术干预三方面，其中的药物治疗之前被定义为“化学预防”，考虑到该命名可能使患者联想到“癌症”和“化学治疗”，2010年St Gallen专家共识中已建议停止使用，并改为“预防治疗”［2］。预防治疗是指使用药物或天然药物通过阻断引发癌变的DNA损伤或逆转已经发生的癌前细胞转变，达到抑制乳腺癌发生的目的。本文就药物预防治疗乳腺癌进行综述。

1 乳腺癌高危人群的评估

乳腺癌的高危因素包括可改变和不可改变两类。不可改变的因素包括年龄、种族、家族史、初潮年龄；可改变的因素是指饮食、酒精摄入量、体质量指数、激素的使用、吸烟和体育锻炼。目前最常用的乳腺癌危险评估模型是盖尔模型（Gail model）［3］，包括初潮年龄、初次生育年龄、生育史、一级亲属的乳腺癌发病年龄、种族、乳腺活检次数及结果等。通常Gail评分≥1.67%可作为高风险评估标准，用于筛查乳腺癌高风险人群。但是该模型不适用于既往有浸润性乳腺癌、小叶原位癌及导管内癌病史的患者。另一个评估模型克劳斯模型（Claus model）［4］则还包括生育年龄、一级或二级亲属患浸润性乳腺癌年龄，该模型不包括遗传性危险因素，但在其更新中提及卵巢癌的家族史［5］。其他的乳腺癌风险评估模型，如BRCAPRO和Tyrer-Cuzick模型［6］，均将BRCA-1/2基因突变纳为评估项目之一。

2 药物预防

目前应用于临床的主要药物分为激素受体调节剂（selective estrogen receptor modulators，SERMs）和芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitors，AIs）两类。

2.1 激素受体调节剂

激素受体调节剂研究较为成熟的主要是他莫昔芬和雷诺昔芬。他莫昔芬相关的预防研究的结果主要来源于NSABP-P1［7］、意大利他莫昔芬预防研究［8］、英国皇家马斯登医院试验［9］以及著名的国际乳腺癌干预研究-Ⅰ（IBIS-Ⅰ）［10］。NSABP-P1［7］研究中女性入组标准年龄＞60岁，5年浸润性乳腺癌的Gail评分＞1.66%的35至59岁女性，有小叶原位癌病史者。该研究中位随访54.6个月后发现，他莫昔芬组可使浸润性乳腺癌的发生风险下降49%（RR为0.51，95%CI为0.39～0.66），浸润性乳腺癌患者服用他莫昔芬的累计发病率（22.2‰）显著低于服用安慰剂（43.4‰），他莫昔芬对于任何年龄患者、小叶原位癌或不典型增生患者均有效，可减少69%雌激素受体阳性患者肿瘤的发生风险（RR为0.31，95%CI为0.22～0.45），但在雌激素受体阴性患者中无明显差异。IBIS-Ⅰ［10］试验共入组7 154例35～70岁乳腺癌高危女性，随机分为他莫昔芬组（3 579例）和安慰剂组（3 575例），首要终点是乳腺癌的发生（包括导管原位癌）。随访49.6个月，该研究显示他莫昔芬可降低32%乳腺癌发生风险（RR为0.68，95%CI为0.50～50.92）。进一步随访至96个月，他莫昔芬组和安慰剂组乳腺癌的发生率分别为4.97‰和6.82‰（P=0.004）。

他莫昔芬引起子宫内膜癌的不良反应发生一直备受关注。NSABP-P1［7］研究表明，对于年龄＞50岁女性，他莫昔芬组子宫内膜癌的发生RR为2.53、95% CI为1.35～4.97。其次需要关注的负相关事件还包括血管性事件如肺栓塞（RR为3.10，95%CI为1.15～19.27），深静脉血栓（RR为1.60，95%CI为0.91～92.86）和脑卒中（RR为1.59，95%CI为0.93～2.77）。血管性事件在50岁以上女性中较为多见，两组中心肌梗死、心绞痛和急性缺血综合征等发生无显著性差异。

他莫昔芬只使雌激素受体阳性乳腺癌患者获益，长期的随访数据提示其所带来的预防作用可持续10年，甚至在停止他莫昔芬治疗5年之后仍然具有预防作用［11］，而不良反应并未持续增加［12］。

NSABP-P2研究中通过比较他莫昔芬（剂量20 mg/d）与雷洛昔芬（剂量60 mg/天），证实了雷诺昔芬预防乳腺癌的效果和发生的不良反应。该研究进行了4年随访，雷洛昔芬预防浸润性乳腺癌的效果（4.4‰）堪比他莫昔芬（4.3‰），患者的不良反应发生率降低了约50%；患者使用雷洛昔芬的不良反应中深静脉血栓及肺栓塞更少，因子宫良性病变切除子宫患者的不良反应更少，子宫内膜癌则无显著降低。中位随访时间81个月的分析发现，雷洛昔芬的预防作用不及他莫昔芬持久，长期预防效果较他莫昔芬差，其作用仅相当于他莫昔芬的76%［13］。

MORE［14］、CORE［15］、RUTH［16］、PEARL［17］和GENERATIONS［18］等其他激素受体调节剂的研究发现，对有骨质疏松的女性患者分别行雷洛昔芬、拉索昔芬和阿佐昔芬治疗，脊柱骨折发生的总体风险可降低41%，他莫昔芬的类似物拉索昔芬尤为有效，可使雌激素受体阳性乳腺癌、冠状动脉病变、脑卒中、椎体骨折的发生率分别降低81%、32%、36%、42%。其中拉索昔芬极具应用前景，在欧洲已批准应用，但美国尚未批准其应用。

2.2 芳香化酶抑制剂

芳香化酶抑制剂包括来曲唑、阿那曲唑及依西美坦，在绝经后激素受体阳性浸润性乳腺癌患者的内分泌治疗中已占主导地位，主要不良反应为骨关节痛、加快骨质再吸收等。其安全性较他莫昔芬更易被接受，在预防治疗中的重要性随着MAP.3［19］和IBIS-Ⅱ［20］的结果发布也逐渐凸显。在MAP.3研究［19］中随访35个月，结果显示依西美坦组（11例）发生浸润性乳腺癌较安慰组（32例）低，依西美坦降低了浸润性乳腺癌年发生率（0.19%vs.0.55%，HR为0.35，95%CI为0.18～0.70，P=0.002）。同时，依西美坦还降低了浸润性乳腺癌合并导管内癌的发生率（0.35% vs.0.77%，HR为0.47，95%CI为0.27～0.79）。令人欣喜的是，依西美坦和安慰组的不良反应包括骨质疏松、骨折、心血管事件等，无显著性差异，也无治疗相关的死亡报道。依西美坦弥补了SERMs药物的严重不良事件的缺陷，为第一个被证实的有效且安全的预防乳腺癌的芳香化酶抑制剂药物。

IBIS-Ⅱ旨在评估阿那曲唑是否能降低绝经后高危女性乳腺癌的发生。与其他乳腺癌预防药物试验类似，阿那曲唑只针对激素受体阳性乳腺癌的预防治疗，而对激素受体阴性乳腺癌无预防作用。结果显示阿那曲唑在一定程度上减少了乳腺癌的发生，但不良反应也是显而易见的，如骨关节疼痛、血管舒缩事件、眼部干涩及高血压等，骨折发生率（8.5%）高于安慰组（7.7%）。该研究结果支持阿那曲唑用于绝经后高危女性乳腺癌的治疗，但同时需密切关注其不良反应［20］。需要指出的是IBIS-Ⅱ试验设计中因未涉及5年之后的随访，无法获得更长随访数据。对于筛查检出的乳腺癌患者，约66.7%患者可从阿那曲唑治疗中获益，这类患者的转归较好，但在死亡率上最终获益可能不大。

2.3 其他药物

2014年的一项研究结果表明，每天服用非甾体类抗炎药如阿司匹林可能对超重和肥胖的雌激素受体阳性的女性乳腺癌患者有益，乳腺癌复发率下降52%，即使控制使用如他汀类和ω-3脂肪酸抗炎药，患者的复发时间延迟了28个月，非甾体类抗炎使用者的无病生存时间平均为78.5个月，而未使用非甾体类抗炎患者的无病生存时间则平均为50.6个月［21］。另一项诊断为乳腺癌并生存1年以上的患者研究中，服用阿司匹林与乳腺癌远处复发风险和肿瘤死亡风险降低有相关性［22］。其他药物，如二甲双胍［23］、27-羟基胆甾醇［24］、维甲酸［25］等经研究提示可显著降低继发性乳腺癌风险。

3 结语

很多大型的随机临床研究奠定了SERMs在乳腺癌药物预防治疗中的地位，目前只有他莫昔芬和雷洛昔芬获得美国FDA批准用于乳腺癌预防。随着MAP.3和IBIS-Ⅱ的结果发布，芳香化酶抑制剂中的依西美坦和阿那曲唑也被认为可减少绝经后雌激素受体阳性乳腺癌的发生，且在安全性方面优于SERMs，但是仍缺少平行对照试验证实。虽然化学预防的益处显著，但我国乳腺癌药物预防治疗在乳腺癌高风险女性中的应用率较低，未来亟需解决对高风险的确切评估、相关不良反应及处于高危风险的女性和医疗保健提供者的意识缺乏等诸多问题。

乳腺癌药物预防治疗的未来任重道远，其实施取决于对乳腺癌发病风险的预测和更精确的治疗手段，同时也亟需进一步探索对雌激素受体阴性患者有效的预防药物及手段。

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（2016-05-26收稿）

（2016-11-10修回）

Advances in medical prevention of breast cancer

Wenju MO,Xiaowen DING

Department of Breast Cancer,Zhejiang Cancer Hospital,Hangzhou 310022,China

The development of optimal strategies for breast cancer prevention is necessary given the high incidence in China.Several prospective randomized clinical trials have investigated the effects of various pharmacologic agents on the incidence of invasive and noninvasive breast cancer.This review aimed to summarize the different approaches to reduce the incidence of breast cancer.

breast cancer,prevention,selective estrogen receptor modulator,aromatase inhibitor

10.3969/j.issn.1000-8179.2016.23.616

浙江省肿瘤医院乳腺外科（杭州市310022）

丁小文ppfit2008@126.com

莫文菊专业方向为乳腺肿瘤的外科诊治及综合治疗。

E-mail：command777@sina.com