鼻咽癌的免疫治疗进展*

邱艳芳 刘志刚 赵宇 王晖

·国家基金研究进展综述·

鼻咽癌的免疫治疗进展*

邱艳芳 刘志刚 赵宇 王晖

鼻咽癌是一种与EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）相关的恶性肿瘤，单纯放疗或同步放化疗是鼻咽癌重要的治疗手段，且取得较好的疗效，但局部晚期或远处转移的鼻咽癌患者预后仍较差。目前，免疫治疗已成为实体肿瘤治疗的新方向，其主要通过激活机体的免疫系统从而达到抗肿瘤的目的。本文旨在探讨免疫治疗如过继性免疫治疗、肿瘤疫苗、免疫节点抑制剂等在鼻咽癌治疗中的进展。

鼻咽癌 EB病毒 免疫治疗 过继性免疫治疗 肿瘤疫苗 免疫节点抑制剂

鼻咽癌是一种与EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）相关的恶性肿瘤。具有独特的地理分布，全世界的发病率并不高，其高发区主要集中在东南亚和中国南方，在中国南方部分地区可高达15～50/10万［1］。由于鼻咽部的位置较隐蔽，导致鼻咽癌的早期症状不典型，约70%患者确诊时已是Ⅲ期或Ⅳ期。此外，鼻咽癌大部分属于低分化或未分化鳞状细胞癌，其恶性程度较高，容易出现远处转移。单纯放疗或同步放化疗是鼻咽癌重要的治疗手段［2］，随着放疗技术的发展和化疗方案的不断完善，鼻咽癌的治疗已经取得一定的进展，调强放疗技术治疗早期鼻咽癌的5年生存率可达90%以上［3］，局部晚期鼻咽癌的5年生存率为74.5%～80.0%［4-5］。尽管对放化疗敏感，但鼻咽癌的失败率仍然较高，失败的主要原因是局部复发和转移。发生远处转移的鼻咽癌患者中位生存期仅19～21个月［6］。近年来，免疫治疗成为肿瘤关注的热点，并在部分肿瘤中取得较好的疗效。与鼻咽癌相关的免疫治疗方法主要有过继性免疫治疗、肿瘤疫苗及免疫节点抑制剂等，本文旨在探讨几种免疫治疗方法在鼻咽癌中的进展。

1 EBV与鼻咽癌

EBV已被证实与多种恶性肿瘤相关，包括鼻咽癌、霍奇金淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤和胃癌等［7-10］，病毒蛋白在这些肿瘤细胞表达。EBV几乎存在于所有低分化和未分化的非角化型鼻咽癌中，与鼻咽癌相关的EBV通常是潜伏Ⅱ型感染模式，其肿瘤细胞主要表达3种潜伏膜蛋白（latent membrane protein-1，LMP），分别为LMP1、LMP2A和LMP2B。EBV核抗原1（EBV nuclear antigen 1，EBNA1）诱导上皮细胞向鼻咽癌细胞转化，且与肿瘤的侵袭转移有一定的相关性［11］。EBV所表达的病毒抗原被认为是一个潜在的免疫治疗靶点，可以利用潜在的T细胞识别肿瘤细胞。因此持续存在的EBV为鼻咽癌的细胞免疫治疗提供了可能。

2 过继性免疫治疗

过继性免疫治疗是指通过从肿瘤患者体内分离出有活性的免疫细胞，在体外经筛选及扩增后诱导产生高度特异性抗肿瘤活性的免疫细胞，再将其回输给患者，从而达到治疗肿瘤的目的。目前，过继性免疫治疗用于鼻咽癌的效应细胞主要有细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic T lymphocytes，CTLs）、细胞因子诱导的杀伤细胞（cytokine-induced killer，CIK）、肿瘤浸润性淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocytes，TILs）等。

由于大部分鼻咽癌患者中的EBV表达呈阳性，因此假定通过过继性免疫治疗，诱导患者产生EBV特异性细胞毒性T淋巴细胞（EBV-CTLs），其主要针对肿瘤细胞中表达的EBV抗原EBNA1、潜伏膜蛋白LMP1、LMP2，从而增强机体抗肿瘤免疫反应，这可能会提高鼻咽癌的预后。目前已经开展应用过继性免疫治疗鼻咽癌的Ⅰ/Ⅱ期临床试验，通过激活针对EBV抗原的T细胞，从而对抗病毒感染的肿瘤细胞［12-15］。Louis等［13］在一项Ⅱ期临床试验中使用EBV-CTLs过继治疗EBV阳性的复发/难治性鼻咽癌，结果表明过继性免疫治疗是安全的，并且与长期的临床获益显著相关，尤其在局部晚期鼻咽癌患者中。此外，Smith等［14］在另一项Ⅱ期临床试验中同样分析EBV-CTLs在鼻咽癌中的疗效，共纳入22例鼻咽癌患者，其中16例（72.7%）成功表达了扩增的EBV-CTLs，而6例（27.3%）表现出极少或无扩增的EBV-CTLs。在T细胞治疗后，10例患者表现为疾病稳定。这些患者的进展时间为38～420 d，平均时间为136 d。与未接受T细胞治疗的患者相比，中位总生存期从220 d增加至523 d。这项研究表明EBV-CTLs治疗复发/转移的鼻咽癌是安全的，且可能有临床获益。Chia等［15］报道在复发/转移的鼻咽癌患者中使用一线吉西他滨/卡铂化疗联合EBV-CTLs过继性免疫治疗，其中3例完全缓解（complete response，CR）和22例部分缓解（partial response，PR），其客观缓解率（objective response rate，ORR）为71.4%（25/35），2、3年总生存率分别为62.9%、37.1%，且发现输注的CTLs中含有针对LMP2的特异性T细胞，与生存率呈正相关（P=0.014）。目前，一项关于复发/转移的鼻咽癌患者中使用一线吉西他滨/卡铂化疗联合EBV-CTLs过继性免疫治疗或单独使用吉西他滨/卡铂的Ⅲ期临床试验正在进行中。

输注CIK细胞也是过继性免疫治疗的一种方式，其是人外周血单个核细胞在体外用多种细胞因子诱导而获得的一种异质性免疫细胞，已被成功应用于实体肿瘤中［16］。近年来在鼻咽癌治疗中也显示出一定的疗效。Li等［17］在鼻咽癌转移患者中，对比CIK细胞过继性免疫治疗联合化疗与单独化疗的疗效，结果表明CIK细胞+化疗组的总生存期（overall survival，OS）和无进展生存期（progression-free survival，PFS）高于单独化疗组。另一项研究的结果同样表明在鼻咽癌转移患者中使用吉西他滨/顺铂化疗后，进行CIK细胞过继性免疫治疗较单独吉西他滨/顺铂化疗的疗效好，其中位PFS分别为21个月和15个月（P= 0.009），中位OS分别为32个月和23个月（P=0.006）［18］。

此外，除了CTLs和CIK细胞，TILs同样也应用于临床中，自体输注TILs的过继性免疫治疗已经成为转移性黑色素瘤患者治疗手段之一［19-20］，但其在鼻咽癌的疗效并不明确。一项Ⅰ期临床试验中评估了在局部晚期鼻咽癌放化疗后使用TILs扩增的过继性免疫治疗，结果表明其应用于鼻咽癌放化疗后是安全可行的，且这种治疗方法可以产生持续的抗肿瘤活性和抗EBV的免疫反应［21］。目前，过继性免疫治疗已在一些肿瘤治疗中展示出良好的应用前景，且有望成为治疗鼻咽癌的方法之一。

3 肿瘤疫苗

肿瘤疫苗是指用无致瘤性、但有抗原性的瘤苗诱导肿瘤患者产生特异性免疫反应的一种主动免疫治疗技术。由于鼻咽癌的发病率与EBV密切相关，因此研制与EBV相关的肿瘤疫苗对鼻咽癌患者具有重要意义。一项Ⅱ期临床试验中，Chia等［22］评估16例晚期鼻咽癌患者接受树突状细胞疫苗的安全性及疗效，此种疫苗主要作用于EBV抗原LMP1和LMP2。其中3例患者获得临床缓解，包括1例PR和2例疾病稳定（stable disease，SD），所有患者未发生明显的不良反应。研究表明，这种转染的树突状疫苗可以成功生成并能够安全用于鼻咽癌患者中，尽管该疫苗并未给患者带来显著的疗效，但如果进一步对其进行修饰，并联合其他的细胞免疫治疗或许可以改善其有效性。此外，Li等［23］在人类白细胞抗原-A2（human leukocyte antigen-A2，HLA-A2）阳性的鼻咽癌患者中接种自体树突状细胞疫苗，作为放疗后的辅助治疗。获得的临床治疗结果较好，接种树突状细胞疫苗有望成为与EBV相关的鼻咽癌治疗方法。

4 免疫节点抑制剂

癌细胞的基因学和表观遗传学使其不同于宿主的健康细胞，可以产生肿瘤相关抗原以及刺激T细胞介导的免疫应答。然而，癌细胞能够通过激活特定的抑制性信号通路来逃避并识别和破坏宿主免疫系统，这些抑制性信号被称为免疫检查点。因此，抑制这些免疫检查点受到诸多关注，把免疫节点抑制剂作为晚期实体瘤的治疗新方法。目前，已有许多临床试验对免疫检查点分子细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（cytotoxic T-lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4）、程序性死亡受体-1（programmed death-1，PD-1）及PD-1配体（PD-1 ligand，PD-L1）进行相关研究，结果表明在实体肿瘤中利用免疫节点抑制剂阻断CTLA-4/PD-1/PD-L1信号通路可以获得良好的安全性和疗效［24-27］。美国食品药品监督管理局（FDA）于2011年3月批准CTLA-4单克隆抗体ipilimumab用于治疗不可切除或者转移性黑色素瘤，2014年9月和12月分别批准PD-1抑制剂pembrolizumab和nivolumab用于治疗晚期黑色素瘤，2015年3月批准nivolumab用于治疗转移性肺鳞癌等。

4.1 PD-1/PD-L1与鼻咽癌

PD-1是一个关键的免疫检查点受体，表达于TILs、B细胞、单核细胞、树突状细胞和自然杀伤细胞中，介导机体的免疫抑制［28］。同时其还在肿瘤的调节性T细胞中高表达，且可能提高这些细胞的免疫抑制活性［29-30］。PD-1主要是在外周组织和肿瘤微环境中对T细胞的活性起负性调节作用［31］。含有两种内源性配体；PD-L1（也称为B7-H1或CD274）和PD-L2（也称为B7-DC或CD273），其中，PD-L1是PD-1的主要配体，在多种肿瘤中均高表达。肿瘤细胞中PDL1表达的上调可以增加肿瘤的侵犯性和转移性，同时使肿瘤细胞容易避免CD8+T细胞的攻击。

近年来PD-1/PD-L1在鼻咽癌中也有一些研究。Hsu等［32］对比PD-1在鼻咽癌组织中和鼻咽非癌组织中的表达情况及其与预后的相关性，结果显示在癌组织中CD8+T细胞上PD-1的表达显著高于非癌组织（28.4%vs.3.9%，P＜0.001），且PD-1高表达患者较低表达患者的预后较差。Chen等［33］报道PD-L1的表达是病毒和免疫缺陷相关恶性肿瘤中特有的，其中包括鼻咽癌。该研究结果显示在EBV相关的鼻咽癌肿瘤中89%（16/18）表达PD-L1。一项与EBV相关的鼻咽癌研究中同样有发现，PD-L1主要在EBV阳性的鼻咽癌细胞中表达，PD-L1低表达患者的局部控制率更好，其主要是通过EBV诱导的LMP1介导的致癌途径和干扰素（interferon-γ，IFN-γ）的分泌来调控PD-L1。该研究表明在EBV感染的鼻咽癌患者中阻断LMP1致癌途径和PD-1/PD-L1检查点可能有潜在的临床获益［34］。一项回顾性的研究分析鼻咽癌中PD-1/PD-L1的表达情况与预后的关系，结果显示在139例患者中，37.4%（52/139）表达PD-1，95.0%（132/ 139）表达PD-L1，高表达PD-L1者较低表达者无病生存期（disease-free survival，DFS）较差（P=0.009），且PD-1和PD-L1共表达的患者DFS更差（P=0.038）。该研究表明PD-1/PD-L1共表达能够预测鼻咽癌治疗后的复发和转移，阻断这一途径可能为鼻咽癌提供潜在的治疗［35］。但是否可以将PD-1/PD-L1表达阳性的鼻咽癌患者作为潜在免疫治疗获益人群尚不明确。因此，需要开展大样本的临床试验来进一步验证其预测免疫治疗的疗效。

pembrolizumab是一种高度选择性拮抗PD-1的新型人源化单抗，在KEYNOTE-028的Ⅰb期临床试验的中期分析中，采用pembrolizumab治疗27例鼻咽癌转移患者，其ORR为22.2%，SD为55.6%，66.7%的患者病灶大小都有一定程度的减小，中位反应持续时间是10.8个月［36］。此外，关于复发/转移性鼻咽癌，一些免疫节点抑制剂的Ⅱ期临床试验正在开展中。KEYNOTE-122随机Ⅱ期临床试验将pembrolizumab和标准的化疗方案治疗复发/转移性鼻咽癌的疗效进行对比。另一项多中心的Ⅱ期单臂临床试验对PD-1抗体nivolumab应用于治疗后复发/转移性的鼻咽癌患者进行评估，目前患者正在招募中，基于这些治疗药物在其他肿瘤中已经取得了较好的疗效，这些临床试验的结果是否会使鼻咽癌患者获益值得关注。

4.2 CTLA-4与鼻咽癌

CTLA-4主要表达于活化的T细胞表面且调节T细胞的初始阶段［37］。这种早期的活化是在T细胞淋巴引流区，初始T细胞第一次遇到抗原提呈细胞（antigen-presenting cell，APC）提呈的一部分抗原肽-主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）。最佳的T细胞活化需要两种信号：首先T细胞受体（T-cell receptor，TCR）与同源肿瘤相关抗原（tumor-associated antigen，TAA）相结合，形成MHC复合物，随后APC表面的细胞因子CD80和CD86配体与T细胞表面的CD28共刺激受体结合，使T细胞活化成为效应T细胞。在经过大约2 d的激活后，CTLA-4在活化的T细胞中表达，这种蛋白质是CD28的同源染色体，具有比CD80更强的亲和力，通过与CD80和CD86的结合来阻碍CD28的活化，从而下调T细胞的活化。CTLA-4同样由CD8+T细胞表达，抑制辅助性T细胞下游的活性以及增强调节性T细胞的免疫抑制活性。因此，在免疫耐受的发展中，CTLA-4是初始阶段一个重要的贡献者，这为研究CTLA-4单克隆抗体刺激T细胞的活化提供有力的理论基础，随之而来产生抗肿瘤的免疫效应。其抑制机制只发生在已有缺陷的抗原T细胞上，而不是所有的T细胞，这或许可以解释CTLA-4单克隆抗体的不良反应会不同于白介素-2（interleukin-2，IL-2），因为IL-2是作用于所有的T细胞。

目前在鼻咽癌中，关于CTLA-4的研究较为少见。Xiao等［38］分析CTLA-4基因多态性与鼻咽癌患病率的关系，结果表明CTLA-4单核苷酸多态性与中国人的鼻咽癌易感性相关。Huang等［39］研究CTLA-4的表达与鼻咽癌预后的相关性，共纳入191例鼻咽癌患者，在CTLA-4低表达组和高表达组中，其3年总生存率分别为91.4%和81.2%（P=0.043），无失败生存率分别为82.8%和68%（P=0.009）和远处无失败生存率分别为85.8%和72.3%（P=0.006），结果表明在鼻咽癌患者中，CTLA-4高表达者较低表达者预后差，尤其是在远处无失败生存率中。有关CTLA-4单克隆抗体应用于鼻咽癌的研究报道尚少。CTLA-4的表达或许可以成为预测鼻咽癌预后的一个指标，且CTLA-4单克隆抗体可能为鼻咽癌的治疗提供新的思路，这需要进一步的临床试验验证。

5 展望

尽管鼻咽癌对放化疗敏感，但复发和远处转移并不罕见，尤其是在局部晚期患者中。越来越多的研究显示免疫治疗在肿瘤中有着巨大的前景。免疫治疗如过继性免疫治疗、肿瘤疫苗及免疫节点抑制剂等可能为鼻咽癌的治疗提供新的希望，这需要进一步的前瞻性临床研究。根据每个患者的疾病程度和临床情况进行个体化的评估，深入了解如何利用不同的免疫治疗方式给患者最大的获益，降低其不良反应的同时改善其生存率，从整体上提高鼻咽癌患者的生存质量。

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（2016-07-19收稿）

（2016-09-06修回）

（编辑；孙喜佳校对：武斌）

Research progress on immunotherapy of nasopharyngeal carcinoma

Yanfang QIU,Zhigang LIU,Yu ZHAO,Hui WANG

Department of Radiation Oncology,Hunan Cancer Hospital and The Affiliated Cancer Hospital of Xiangya School of Medicine,Key Laboratory of Translational Radiation Oncology,Hunan Province,Central South University,Changsha 410013,China
This work was supported by National Natural Science Foundation of China(No.81472802)and Hunan Youth Talent Project(No. 2016RS3036)

Nasopharyngeal cancer(NPC)is an Epstein–Barr virus-associated malignant tumor.Radiation alone or concurrent chemoradiotherapy is the principal treatment method and can generally achieve excellent efficacy for NPC patients.However,the prognosis of locoregionally advanced disease or distant metastasis remains poor.Currently,immunotherapy has become a new treatment of solid tumors,and it is mainly activating the antitumor immune system of the body.The review aims to explore the progress of immunotherapy,including adoptive immunotherapy,tumor vaccines,and immune checkpoint inhibitors in NPC treatment.

nasopharyngeal carcinoma,Epstein-Barr virus,immunotherapy,adoptive immunotherapy,tumor vaccine,checkpoint inhibitor

10.3969/j.issn.1000-8179.2016.23.850

湖南省肿瘤医院，中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院放疗科，肿瘤放射治疗转化医学湖南省重点实验室（长沙市410013）

*本文课题受国家自然科学基金项目（编号：81472802）和湖湘青年英才项目（编号：2016RS3036）资助

王晖wanghui710327@163.com

邱艳芳专业方向为肿瘤放射治疗及转化研究。

E-mail：281991156@qq.com