慢性偏头痛的概念和进展

黄立伟 雷革胜

慢性偏头痛的概念和进展

黄立伟 雷革胜

慢性偏头痛因其导致患者严重的生活、经济负担而备受关注。随着对慢性偏头痛的发病机制认识的不断深化，其诊断、治疗策略也得到更新和发展。本文就近年来慢性偏头痛的概念和相关临床研究进展进行综述。

慢性偏头痛；概念；诊断；治疗

偏头痛是临床常见的神经内科疾患，好发于青年人，全球发病率约为12%。大多数偏头痛初期呈发作性病程，发作时单侧搏动样头痛，活动可诱发，伴有强烈的恶心、呕吐、畏光、畏声等，可严重影响患者的工作和生活。偏头痛在2010年全球疾病负担调查中位居第三[1]，也是2012年WHO全球负担疾病中前40种疾病之一。偏头痛患者中每年约有2.5%～3.0%随病程进展，发作次数日趋增加，表现出“慢性化”趋势[2]。慢性偏头痛患者约占偏头痛人群总数的8%[3]，在普通人群中患病率为1%～3%[4]。慢性偏头痛发病高峰较一般偏头痛晚10年左右，女性多于男性。一项纳入34项研究的系统回顾研究表明，与发作性偏头痛相比，慢性偏头痛患者生活质量下降更为明显，医疗就诊频率更高，住院时间更长，药物滥用发生更为明显，经济负担更高[5]。

1 慢性偏头痛的概念演变和诊断标准

1993年，Mathew[6]首次提出“慢性偏头痛”的概念。此概念意指那些随时间进展，在发作期之间仍然存在头痛的偏头痛。2004年国际头痛协会发布的国际头痛分类和诊断标准Ⅱ(ICHD-2)[7]中增加了慢性偏头痛为偏头痛的并发症之一，其诊断慢性偏头痛的要求为：无先兆性偏头痛发作≥15 d/月，至少持续3个月，排除药物滥用。2006年修订版国际头痛分类和诊断标准Ⅱ(ICHD-2R)[8]对慢性偏头痛的诊断要求为：≥15 d/月的头痛，至少持续3个月，其中每个月至少8 d头痛符合偏头痛诊断标准或偏头痛特异性药物对其有疗效，并排除药物滥用性头痛。2013年国际头痛协会更新发布新的国际头痛分类和诊断标准Ⅲ试用版(ICHD-3beta版)[9]，将慢性偏头痛正式归类于单独的偏头痛亚型，且药物过度使用性头痛不再作为排除标准(表1)。

表1 ICHD-3beta版慢性偏头痛诊断标准[9]

注：(1)无先兆偏头痛标准B：头痛发作(未经)持续 4～72 h；C：满足下列至少两项：单侧性、搏动性、中度或重度疼痛、日常活动加重或避免活动；D：至少伴随下列一项:恶心和/或呕吐、畏光和畏声。(2)先兆偏头痛标准 B：至少满足下列一项完全可逆的先兆：视觉先兆、感觉先兆、言语先兆、运动先兆、脑干先兆、视网膜先兆；C：满足下列至少两项：①至少一个先兆≥5 min，和/或多个相继发生；②每个先兆持续5～60 min；③至少一个先兆为单侧；④先兆伴随发生,或60 min内跟随头痛。

慢性偏头痛的新概念并非人人满意。有学者提出“转换型偏头痛”概念，用来命名那些临床上恶化或更为复杂的偏头痛类型[10]，以期与仅仅在头痛发作次数上增加仍保留偏头痛特点的慢性偏头痛相鉴别。

2 慢性偏头痛的危险因素和临床标志

目前认为，偏头痛很可能是一种“动态”的慢性疾病，低频率(<10 d/月)发作和慢性(≥15d/月)发作可以在不同时期相互转换。偏头痛慢性化被认为与多种因素有关，包括女性、经济地位低、肥胖、鼾症、外伤史、生活应激事件、咖啡因摄入、睡眠障碍、精神疾患、止痛药物滥用及合并其他疼痛综合征等[11]。临床上发现某些偏头痛患者非头痛期视觉诱发电位(VEP)、脑干听觉诱发电位(BAEP)、瞬目反射、三叉神经-颈反射功能异常，提示可能存在脑干至皮层某些通路功能的持续改变。一些偏头痛患者可以出现某种形式的脑部损害，如中风、脑白质深部病灶等。Bigal等[12]认为电生理及影像学异常可视为偏头痛慢性化的实验室标志。偏头痛完整的临床发作过程包括前驱期、先兆期、头痛期和后驱期。多数偏头痛发作后神经功能恢复正常，有些患者偏头痛多年反复发作后，前驱期和后驱期的某些表现如焦虑、抑郁、非头部疼痛、疲劳、乏力等躯体症状在间歇期不能完全缓解。Cady等[13]认为两次头痛发作之间的神经功能水平对判断偏头痛慢性化有重要作用。Manack等[14]则认为头痛发作次数和异常痛可能是偏头痛慢性化的预测指标。

情绪障碍和药物滥用是慢性偏头痛最常见的共病和危险因素。2005年美国基于人群偏头痛流行病学和预防纵向研究(2005 longitudinal, population-based American Migraine Prevalence and Prevention study, AMPP)[15]中采用患者健康问卷(PHQ-9)量表调查研究，发现慢性偏头痛(chronic migraine，CM)患者中抑郁评分明显高于发作性偏头痛(episodic migraine，EM；30.2%vs. 17.2%，P<0.001)。国际偏头痛负担研究(IBMS)应用患者健康问卷(PHQ-4)评估抑郁和焦虑症状，按照得分分无、轻度、中度和重度，发现慢性偏头痛的中度和重度抑郁(PHQ-4总分≥5)是发作性偏头痛的2倍多(47.0%vs25.1%,P<0.001)[16]。

3 慢性偏头痛的病生理机制

偏头痛由发作性向慢性转化的病生理机制尚不完全清晰，目前发现可能与疼痛调控异常、中枢敏化、皮质高兴奋性及神经源性炎性反应有关。偏头痛的慢性化是一个渐进的过程，反复头痛发作，导致三叉神经血管系统激活，脑干下行疼痛调控系统功能减弱[17]，皮层兴奋性增高。如经颅磁刺激研究发现慢性偏头痛患者枕叶皮层兴奋性高于发作性偏头痛患者[18]。神经影像学研究发现大脑皮质疼痛处理相关区域灰质神经元减少，导水管周围灰质、红核、基底节区铁沉积[19]。另有研究表明血管活性肽所致神经炎性反应在头痛的病生理机制中起重要作用，也有研究发现慢性偏头痛患者血浆钙基因相关肽(CGRP)水平较发作性偏头痛患者明显增高[20]。

皮肤异常痛是三叉神经血管复合体二级神经元敏化后的体征。慢性偏头痛患者中高达70%于间歇期存在自发皮肤疼痛(如颜面痛、眶周痛、头皮痛、颈项痛等)[21]。慢性偏头痛合并枕大神经痛比例较发作性偏头痛明显偏高，对枕大神经痛进行治疗可有效提高偏头痛的治愈率[22]。

4 慢性偏头痛诊断思路

目前尚未发现明确的慢性偏头痛生物学标志[23]，该病的诊断主要依赖于详细的病史询问和细致的体格检查。首先通过发现继发性头痛的相应阳性症状和体征，辅助影像学检查排除继发性头痛疾病；其次根据发作频繁程度(是否为慢性)、头痛特征(包括部位、性质、持续时间、伴随症状、缓解方式等)判断是偏头痛样发作亦或紧张型头痛样发作等[25]；最后，还要询问可能的诱发因素或高危因素，尤应特别注意有无药物滥用，作出诊断。

5 慢性偏头痛的预防与治疗

慢性偏头痛防治包括危险因素及共病的识别和处理，急性(头痛)期药物干预及预防性治疗三个方面。

5.1 危险因素及共病的识别和处理 早期识别可改变危险因素、处理共病可有效缩短慢性偏头痛病程。对患者进行必要的认知教育和行为指导有助于提高疗效。对合并药物过度使用的患者，应及时指导撤药。

5.2 急性(头痛)期药物干预 对偏头痛样发作和紧张型头痛样发作应区别处理[26]。前者应尽早使用足量的止痛(特异性和/或非特异性)、止吐药物，后者则可以选用抗抑郁剂、肌肉松弛剂等，尽量避免过度使用止痛剂。

5.3 预防性治疗 慢性偏头痛是预防性治疗的强适应证。预防性治疗包括药物干预和非药物干预。药物使用应遵循“start low, go slow”的原则[26-27]，即从小剂量开始、缓慢增量、逐渐撤药，以保持较小的药物不良反应。药物疗效不显著或无效时应首先考虑增加剂量，至最大剂量仍无效时再考虑换药。目前具有多个以上循证医学证据的干预药物有托吡酯和肉毒毒素A[28-29]。托吡酯是一种D果糖衍生物，其可能的作用机制包括阻断电压门控性钠离子和钙离子通道，调节突触间谷氨酸能传递(减少α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸(AMPA)和海人藻酸(KA)介导电流)，提高γ-氨基丁酸a亚型(GABAa)受体水平，抑制碳酸苷酶。托吡酯可能作用于疼痛信号处理的不同阶段，如阻断皮层的扩散性抑制、减少三叉血管系统的疼痛传导等。肉毒毒素A的作用机制可能与阻断外周痛觉感受器的神经递质(如P物质、钙基因相关肽)释放，进而影响感受器敏化有关。具有1个循证医学证据的药物包括丙戊酸钠、加巴喷丁、替扎尼定、阿米替林等[29]。此外，临床开放研究表明有效的药物还有度洛西汀、阿替洛尔、褪黑素、唑尼沙胺、普瑞巴林等[29]。目前尚无多种药物联合使用的疗效研究。非药物治疗包括心理行为治疗、生物反馈、按摩、太极(中华武术的一种)、理疗等[30]。多个多中心随机对照研究表明枕大神经刺激(ONS)对顽固性慢性头痛有效[27-29]。此外，三叉神经刺激、颈颅磁刺激、迷走神经刺激、小脑刺激等的疗效也在研究探索之中[29]。

随着对慢性偏头痛病生理机制认识的深入，钙基因相关肽(CGRP)抗体或拮抗剂、5-羟色胺1F亚型(5HT-1F)受体激动剂、一氧化氮(NO)合成酶抑制物、瞬时受体电位通道香草醛亚型-1(TRPV1)拮抗剂、谷氨酸受体拮抗剂等新型偏头痛防治药物也陆续进入了临床试验中[31]。

综上可见，随着人们对慢性偏头痛病生理机制认识不断深入和完善，新治疗方法和新型药物的研究为未来临床防治及治愈该病提供了可能和机会。

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(本文编辑：邹晨双)

10.3969/j.issn.1006-2963.2016.06.014

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710038第四军医大学唐都医院神经内科(雷革胜)；2710609兰州军区临潼疗养院第二疗养区(黄立伟)

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