海马容积 脑脊液Aβ42 T-tau含量预测老年患者术后发生POCD的准确性分析

黄晓东 王和节

海马容积 脑脊液Aβ42 T-tau含量预测老年患者术后发生POCD的准确性分析

黄晓东 王和节

目的探讨ROC曲线及Logistic回归模型评价术前MRI测定海马体积及脑脊液β淀粉样蛋白42与tau浓度预测老年患者发生术后认知功能障碍（POCD）的准确性。方法所有132例患者术前使用MRI测定海马体积，术中取2ml脑脊液检测Aβ42和tau的浓度，通过Z分法评价认知功能，根据是否发生POCD，分为非POCD组和POCD组。利用ROC曲线确定截断值。结果POCD组脑脊液Aβ42含量、Aβ42/ T-tau比值及海马容积显著低于非POCD组。POCD组T-tau含量显著高于非POCD组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。Logistic回归分析表明，脑脊液T-tau浓度（OR=1.011，95% CI为1.005-1.017）为POCD发病正相关因素，海马体积（OR=0.131，95% CI为0.0030-0.562），脑脊液Aβ42浓度（OR=0.993，95% CI为0.989-0.996）为负相关因素，海马容积、脑脊液Aβ42、T-tau浓度，脑脊液Aβ42/T-tau比值及Logistic回归模型拟合AUC分别为0.818，0.806，0.878，，0895，0.904。其中以Logistic回归模型拟合AUC最大。根据ROC曲线灵敏度为0.88和特异度为0.85，Youden指数=0.73，对应的预测概率为0.49，确定该点为最佳截断值。结论术前MRI测定海马体积及脑脊液β淀粉样蛋白42与tau浓度均有区别POCD是否发生的预测价值。海马体积-脑脊液生化模型对POCD预测价值最高，评估能力高等。

海马体积 术后认知功能障碍 β淀粉样蛋白42 tau蛋白 风险模型

术后认知功能障碍（POCD）是手术后常见的中枢神经系统并发症，其发病因素及发病机制非常复杂，涉及中枢神经、内分泌、免疫等各大系统紊乱，其次与术中麻醉程度、创伤应激密切相关。目前尚缺乏预测发生POCD的有效指标，国内有研究［1-2］分别就海马容积及脑脊液生物学指标（脑脊液Aβ42/T-tau比值）预测POCD的发生，本研究拟评价术前MRI测定海马体积，并测试脑脊液生化学指标预测老年患者术后发生POCD的准确性，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2014年1月至2015年12月杭州市妇产科医院杭州市妇幼保健院与温州市中西医结合医院择期拟在腰椎蛛网膜下腔-硬膜外联合麻醉下行全髋或膝关节置换术骨科患者132例，入院后均行常规头颅MRI检查排除神经系统器质性疾病。所有患者均愿意配合并提供完整的相关病史及实验室检查资料。纳入标准：（1）患者均无认知功能障碍史。（2）无手术禁忌证，并自愿配合完成各项检查者。排除标准：（1）伴有意识障碍、失语、严重听力或视力障碍及不能独立完成量表检查。（2）伴有影响认知系统的疾病。（3）患有其他代谢、内分泌及感染等因素引起的痴呆，谵妄状态等精神障碍。（4）长期服用抗精神病药物，严重心、肝、肾功能障碍。所有标本的收集均经受试者本人或家属同意并签署知情同意书，本研究经本院伦理委员会批准。

1.2 方法 （1）手术及麻醉方法：入选ASA Ⅱ-Ⅲ的择期全髋或膝关节置换术患者共132例，所有患者于入院后次日清晨空腹测肝肾功能、凝血功能、血常规、血脂等常规生化指标。经充分术前准备后，入手术室后采用左侧卧位行腰椎蛛网膜下腔-硬膜外联合穿刺，蛛网膜下腔穿刺成功后取2ml脑脊液，腰麻药物为罗哌卡因，头端置入硬膜外导管4cm，控制在T10平面以下。所有患者围术期管理依照医疗常规进行，术后给予充分镇痛。收集的脑脊液混匀后，储存于-70℃冰箱待测。采用酶联免疫吸附法（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）测定脑脊液Aβ-42和T-tau的浓度，并计算Aβ-42/T-tau比值。记录麻醉时间、手术时间、术中出血量、输血量和输液量。分别于术前、术后7d行神经心理学测试。（2）神经心理学测试：神经心理学测试参照文献［1］分别于术前和术后7d进行神经心理学的测试，检测项目包括：①累加。②视觉再生。③联想学习。④数字广度。⑤数字符号。⑥连线。并进行评分。神经心理学的测验由经过专业培训的神经内科医师实施，计算Z分，任意2项单项测试结果的Zi≥1.96定义为POCD。根据患者是否发生POCD，分为非POCD组和POCD组。（3）海马容积测定：海马容积测定参照文献［2］术前采用1.5T磁共振机（Siemens公司，德国）测定海马体积，根据颅内容积对海马体积进行标准化处理，标准化的海马体积=（实测海马体积/颅内容积）×1000。

1.3 统计学处理 采用SPSS 17.0软件分析，计量资料以（x±s）表示，用t检验，非正态分布变量用四分位数表示，检验水准：α=0.05。Logistic回归筛选变量，计算OR值及其95% CI。以Logistic回归模型计算得出的预测概率为检验变量，以及海马体积、脑脊液Aβ-42、T-tau浓度及脑脊液Aβ-42/T-tau比值为变量，并进行ROC曲线分析。

2 结果

2.1 POCD组与非POCD组术前及术中临床及生化指标的结果比较 见表1、2。

表1 两组术前及术中临床及生化指标的比较（正态分布数据，x±s）

表2 两组脑脊液Aβ42/ T-tau指标的比较（非正态分布数据）

2.2 两组患者神经心理学测试的结果比较 见表3。

表3 两组患者神经心理学测试结果的比较［分，（x±s）］

2.3 Logistic回归分析 见表4。

表4 POCD发病因素的Logistic回归分析

2.4 海马容积、脑脊液Aβ42、T-tau浓度及Logistic回归模型拟合能力分析及ROC最佳临界点确定 海马容积、脑脊液Aβ42、T-tau浓度，脑脊液Aβ42/T-tau比值及Logistic回归模型拟合受试者工作特征曲线下面积（AUC）分别为0.818，0.806，0.878，0895，0.904。其中以Logistic回归模型拟合AUC最大且＞0.9，95 %可信区间为（0.852～0.956），标准误为0.027（P＜0.001）。该模型拟合能力高（表5，表6）。根据ROC曲线灵敏度为0.88和特异度为0.85，Youden指数=0.73，对应的预测概率为0.49，确定该点为最佳诊断点。即各影响因素根据Logistic回归模型计算的概率≥0.49时，与POCD发病的相关性较大。见图1-5。

图1 海马体积拟合效果的ROC曲线

表5 各影响因素受试者工作特征曲线下面积（AUC）

图2 脑脊液Aβ42浓度拟合效果的ROC曲线

图3 脑脊液T-tau浓度拟合效果的ROC曲线

图4 脑脊液Aβ42/T-tau比值拟合效果的ROC曲线

图5 Logistic回归模型拟合效果的ROC曲线

表6 各影响因素ROC最佳截断值及Youden指数

3 讨论

POCD的发病机制尚不明确，国内研究［3-5］提示术后认知功能障碍与患者的年龄、所采取的麻醉方式、手术创伤、术中出血量以及低血压所造成的应激反应和脑组织低灌注等密切相关。为排除上述干扰，本资料中所有患者一般情况及术中情况各指标比较无差异。

国内［2］有研究表明，术前MRI测定的海马体积可准确地预测老年患者术后认知功能障碍的发生与否。截断值为4.96。以海马体积预测发生POCD的准确率为77.8%，灵敏度为92.3%，特异度为70.0%，而本资料中，单纯以海马体积预测老年患者POCD的截断值为5.02，灵敏度为74%，特异度为88%，Youden指数为0.62，AUC面积为0.818，诊断拟合能力中等。而临床工作中一项预测指标的灵敏度和特异度均超过80%即可满足需要；故作者认为以海马体积截断值为5.02，判断POCD发生尚不能满足预测指标需要。

认知功能相关的诊断包括临床症状及生物学标志物，临床症状早期常不易发觉，而生物学标志物相对比较客观。目前用来诊断POCD的生物学标志物其敏感度和特异度均不高，故寻找高敏感度及特异度，能够反映POCD 病理学特点的生物学标志物意义十分重大。国外学者等认为，有记忆缺失的 MCI 是 AD 的极早期阶段［6］，而在 AD 的临床前期，脑内已经出现SPs，而Aβ42 是SPs的主要成分，最先沉积于脑中且毒性更大，由于其在脑组织内的沉积过多，使得 CSF和血清中含量明显减少。而 Tau蛋白水平的改变则是其后续的反应［7］。测定CSF 中 T-tau 蛋白及 Aβ-42水平对POCD的判断具有一定预测性价值。且国内相关研究提示［1］，脑脊液Aβ-42/T-tau预测老年患者发生POCD的灵敏度为91.7%，特异度为81.2%，脑脊液Aβ-42/T-tau的截断值为2.0，而本资料中，分别以脑脊液Aβ42、T-tau浓度，脑脊液Aβ42/T-tau比值对POCD进行预测，AUC分别为0.806，0.878，0.895，其中以脑脊液Aβ42/T-tau比值最高，接近0.90，但灵敏度为73%，特异度为98%，但上述指标均未达到临床工作中一项预测指标的灵敏度和特异度要求。故单纯依靠海马容积、脑脊液Aβ42、T-tau浓度，脑脊液Aβ42/T-tau比值等预测POCD，仍有不足之处。

本资料表明，“海马容积-脑脊液生物指标模型”判断POCD易感性的能力高。灵敏度为88%和特异度为85%符合临床工作预测指标需要。虽然上述各大影响因素的调查容易得到，但传统的模型对于个体发现各大影响因素的预测性及提供相应个体化治疗策略上仍有欠缺。海马容积-脑脊液生物指标Logistic模型，有利于制定POCD的监测和干预策略。因此，通过多因素Logistic回归分析方法筛选变量（该模型所涉及的POCD易感危险因素）在预测POCD高危个体有一定的价值，当个体将其危险因素状况代入所建立的Logistic回归模型，如果计算的概率≥0.49时，即可对个体POCD发生进行预警，提示应加强检查并提供有效的个体治疗策略。

［1］王海红,李井柱,毕燕琳,等.脑脊液Aβ-42与tau浓度比值预测老年患者发生术后认知功能障碍的准确性.中华麻醉学杂志,2015,35(4)：405-408.

［2］陈明华,欧阳文.MRI测定海马体积预测老年患者发生术后认知功能障碍的准确性.中华麻醉学杂志,2010,30(3)：306-309.

［3］王晓楠,白小娟,齐国先,等.老年H型高血压与认知功能障碍的关系. 中国动脉硬化杂志,2013,21(10)：894-898.

［4］刘聚堂.硬膜外阻滞对老年胃癌全身麻醉下根治术后患者认知的影响. 中国当代医药,2014,21(27)：90-92.

［5］夏晓明.高血压与老年人轻度认知功能障碍关系的研究现状.中国慢性病预防与控制,2010,18(3)：328-329.

［6］Dubois B, ML Albert. Amnestic MCI or prodromal Alzheimer's disease. Lancet Neurol, 2004, 3(4)： 246-248.

［7］Smith E, Egorova S, Blacker D, et al. Magnetic resonance imaging white matter hyperintensities and brain volume in the prediction of mild cognitive impairment and dementia. Arch Neurol, 2008, 65(1)：94-100.

ObjectiveThe hippocampus volume and cerebrospinal fl uid（CSF）concentration prediction of amyloid beta 42 and T-tau evaluated postoperative cognitive dysfunction（POCD）of elderly patients by ROC curve and logistic regression.Methods132 patients were performed to measure the volume of hippocampus formation by MRI before surgery. The cerebrospinal fl uid（CSF）concentration prediction of amyloid beta 42 and T-tau were collected from those patients. We used the Z score to identify POCD. All patients were divided into POCD group and non-POCD group according to the results of the tests. The cut-off value for POCD and non-POCD patients was determined by ROC curve.ResultsThe hippocampus volume，Aβ42，and the ratio Aβ42/ T-tau in POCD group were signifi cantly lower than those in non-POCD group. And the CSF T-tau in non-POCD group was signifi cantly lower than those in POCD group. Logistic regression analysis showed that the CSF T-tau concentration（OR=1.011，95% CI 1.005-1.017），hippocampal volume（OR=0.131，95% CI 0.0030-0.562），CSF Aβ42（OR=0.993，95% CI 0.989-0.996）. The AUC of the hippocampal volume，CSF Aβ42，T-tau，CSF Aβ42/T-tau and Logistic regression model were 0.818，0.806，0.878，and 0895，0.904. The AUC of Logistic regression model was the most valuable. The overall accuracy of prediction was 0.85 of sensitivity，0.88 of specifi c and 0.73 of Youden index. The best cut-off value was 0.49.ConclusionThe hippocampal volume，CSF of amyloid beta 42 and T-tau are valuable as predictors of POCD. Hippocampal volume - CSF biochemical model is most valuable.

Hippocampus volume Postoperative cognitive dysfunction Amyloid beta-42 protein Total tau protein Risk model

310008 杭州市妇产科医院麻醉科（黄晓东）

325008 浙江省温州市中西医结合医院麻醉科（王和节）