咪唑离子液体催化下胺对α,β-不饱和酰胺的迈克尔加成反应

杨鹏坤，赖贞贞，刘亚威,徐 浩,徐元清，房晓敏，丁 涛

(阻燃与功能材料河南省工程实验室，河南大学 化学化工学院，河南 开封 475004)



咪唑离子液体催化下胺对α,β-不饱和酰胺的迈克尔加成反应

杨鹏坤，赖贞贞，刘亚威,徐 浩,徐元清*，房晓敏，丁 涛

(阻燃与功能材料河南省工程实验室，河南大学 化学化工学院，河南 开封 475004)

咪唑类离子液体作为可循环使用的绿色催化剂，近几年广泛应用于有机合成反应中.研究了4种1-丁基-3-甲基咪唑类离子液体在无溶剂室温条件下对胺和不饱和酰胺的迈克尔加成反应，发现[Bmim][NH2CH2COO]离子液体显现出较高的催化活性，当加入15%的催化剂反应3 h均能得到较高的产率.此外，所用催化剂能够循环利用并能大规模生产.

[Bmim]离子液体；迈克加成反应；高效催化剂

迈克尔加成反应是构筑碳-碳键和碳-杂键最重要的方法之一[1].当亲核试剂为氮原子时，称之为aza-Michael加成反应[2].该类迈克尔加成反应在医药分子合成方面有着广泛的应用，如:β-内酰胺(a)和膦胺霉素(b)能够作为青霉素、头孢菌素等抗生素的主要医药中间体，3-膦酸基丙酸(c)能够作为新型牙齿粘结剂[3-5](图1).

图1 β-内酰胺(a)、膦胺霉素(b)和3-膦酸基丙酸(c)

传统的迈克尔加成反应需要在计算量的碱辅助下才能进行，而且反应过程中需要大量的有机溶剂，后处理过程复杂，不符合当今的绿色化学要求.因此，一系列相对温和环保的催化剂被相继应用于aza-Michael加成反应中，如CeCl3·7H2O-NaI、TiCl4、Ni(ClO4)2·6H2O、磁性纳米离子、氧化石墨烯、纳米晶体铜(Ⅱ)氧化物和生物酶等[6-10].但是这些催化剂在应用过程中需要使用大量的有机溶剂，并对反应条件要求苛刻(如高温、无水等)，制备成本较高，不易大规模生产.近几年，离子液体由于具有难挥发、高稳定性、高耐燃性、高电导率、可循环利用和无毒环保等优点，广泛应用于有机化学、药物化学、电化学和材料化学等领域[11-14].同时人们发现通过改变不同的阴离子和阳离子，并合理设计阴阳离子之间的协同作用，能够最大化提高离子液体催化活性，使之具有巨大的发展潜力.另外，离子液体制备过程简单，具有较高的适应性和选择性，这也使它作为一种新型的催化剂在有机合成反应中占有重要地位.尽管离子液体应用于迈克尔加成反应已有报道[15]，但1-甲基-3-丁基咪唑类离子液体，在催化胺和不饱和酰胺的迈克尔加成反应中，仍鲜有报道.

利用N-甲基咪唑和1-氯丁烷为原料，通过改变阴离子种类，制备了4种具有不同阴离子的1-甲基-3-丁基咪唑离子液体.并探究了在室温无溶剂条件下，不同的离子液体催化剂、反应时间和催化剂用量等因素对胺和不饱和酰胺迈克尔加成反应的影响.

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

Brucker AV-400型核磁共振仪；N-甲基咪唑，1-氯丁烷，乙酸，甘氨酸，四氟硼酸，氢氧化钾，甲醇，丙烯酰胺，4-甲基哌啶，吗啉，苄胺，吡咯烷，N,N-二甲基丙烯酰胺，氘代氯仿等均为市售分析纯试剂.

1.2 [Bmim][X]离子液体的制备

N-甲基咪唑(10 mmol)和1-氯丁烷(10 mmol),在烧瓶中80 ℃反应24 h，然后将反应混合物用乙酸乙酯洗涤5次，可以得到较纯净的[Bmim][Cl].取5 mmol [Bmim][Cl]溶解于甲醇溶液中，添加5 mmol KOH，搅拌回流8 h,过滤出不溶物KCl，浓缩得到粗产物，用乙酸乙酯∶乙醇(20∶1)洗涤3次，50 ℃下真空干燥得到纯净[Bmim][OH].将1 mmol CH3COOH (HBF4或NH2CH2COOH) 和1 mmol [Bmim][OH]加入到5 mL水中，在室温下(25 ℃)搅拌反应5 h，50 ℃下减压蒸馏除水，得到[Bmim][OAC]([Bmim][BF4]或[Bmim][Gly])离子液体.

1.3 丙烯酰胺和4-甲基哌啶的迈克加成反应

将1 mmol的4-甲基哌啶和1 mmol的丙烯酰胺加入到反应管中，在室温条件下加入一定量的1-甲基-3-丁基咪唑离子液体，搅拌反应一定时间后得到粗产物.通过柱层析分离得到产物3-(4-甲基哌啶)丙酰胺，并计算产率.

实验探究了在室温无溶剂条件下，不同离子液体、时间和催化剂用量对反应收率的影响(表1).发现15%(物质的量分数，下同)的[Bmim][Gly]离子液体催化4-甲基哌啶和丙烯酰胺的迈克加成反应，在室温反应3 h条件下，产率达到最高.由表1可以看出当催化剂用量超过15%时，产物收率不再增加.综合考虑，本实验选择[Bmim][Gly]离子液体作为催化剂，室温反应时间3 h，离子液体用量15 mol%为最优反应条件.

表1 不同反应条件对4-甲基哌啶和丙烯酰胺的迈克加成反应影响

Table 1 Influence of the different conditions on the Michael addition of 4-methylpiperidine to acrylamide

实验IL催化剂用量/%时间/h产率/%1[Bmim][OH]103792[Bmim][OAC]103813[Bmim][BF4]103744无-5痕量5[Bmim][Gly]103866[Bmim][Gly]102737[Bmim][Gly]104858[Bmim][Gly]53689[Bmim][Gly]1539010[Bmim][Gly]20390

1.4 [Bmim][Gly]催化不同胺与不饱和酰胺的迈克加成反应

在室温条件下，以15% [Bmim][Gly]为催化剂，催化胺和不饱和酰胺得迈克尔加成反应.其中，胺和不饱和酰胺的用量均为1 mmol，计算各产物产率(表2).

表2 [Bmim][Gly]离子液体催化不同胺与不饱和酰胺迈克加成反应

Table 2 [Bmim][Gly] catalyzed Michael addition amines toα,β-unsaturated amides

实验胺α,β-不饱和酰胺产物反应时间/h产率/%139022873193429153896288739084709566

通过对底物的拓展，发现 [Bmim][Gly] 离子液体对多种类型的胺与不饱和酰胺都具有较好的催化效果.其中吡咯烷和丙酰胺在标准反应1 h就能达到93%的产率.而苄胺和不饱和酰胺的反应收率较低，可能是因为苄胺相对于其它二级胺来说，碱性和亲核性较弱造成的.

1.5 离子液体催化迈克尔加成反应机理

根据以上反应结果，推测离子液体催化迈克尔加成反应的可能机理见图2.

2 结论

实验结果表明，1-甲基-3-丁基咪唑类离子液体在胺和不饱和酰胺迈克尔加成反应中，具有较高的催化活性.通过对底物的拓展，发现在无溶剂室温条件下，当催化剂用量为15%时，短时间内就能获得较高的收率.[Bmim][Gly]在这4种离子液体中活性最高，这是由于[Bmim][Gly]离子液体阴离子上的NH2与羰基形成氢键，通过共轭效应促进来了α,β-不饱和酰胺C=C双键上的电子的转移，使胺基负离子更容易进攻C=C双键形成碳氮键，从而使反应进行更彻底.

[1] MIYAJI R, ASANO K, MATSUBARA S.Asymmetric indoline synthesis via intramolecular aza-Michael addition mediated by bifunctional organocatalysts [J].Org Lett, 2013, 15(14): 3658-3661.

[2] KRISHNA P R, SREESHAILAM A, SRINIVAS R.Recent advances and applications in asymmetric aza-Michael addition chemistry [J].Tetrahedron, 2009, 65(47): 9657-9672.

[3] VAXELAIRE C, WINTER P, CHRISTMANN M.One-pot reactions accelerate the synthesis of active pharmaceutical ingredients [J].Angew Chem Int Ed, 2011, 50(16): 3605-3607.

[4] HARRISON C L, KRAWIEC M, FORSLUND R E, et al.Beyond the chiral pool: a general approach toβ-amino-α-keto amides [J].Tetrahedron, 2011, 67(1): 41-47.

[5] HUANG H, KANG J Y.Amine-catalyzed phospha-Michael reaction ofα,β-unsaturated aldehydes and ketones with multifunctional N-heterocyclic phosphine-thioureas as phosphonylation reagent [J].Org Lett, 2016,18(17): 4372-4375.

[6] GAO X, GAO R.[ADPQ][CH3COO]: efficient and recyclable catalyst for aza-Michael addition ofα,β-unsaturated compounds and amines under solvent-free conditions [J].Res Chem Intermed, 2015, 41(11): 9101-9112.

[7] POLSHETTIWAR V, VARMA R S.Nano-organocatalyst: magnetically retrievable ferrite-anchored glutathione for microwave-assisted Paal-Knorr reaction, aza-Michael addition, and pyrazole synthesis [J].Tetrahedron, 2010, 66(5): 1091-1097.

[8] VERMA S, MUNGSE H P, KUMAR N, et al.Graphene oxide: an efficient and reusable carbocatalyst for aza-Michael addition of amines to activated alkenes [J].Chem Commun, 2011, 47(47): 12673-12675.

[9] WANG Y, YUAN Y Q, GUO S R.Silica sulfuric acid promotes aza-Michael addition reactions under solvent-free condition as a heterogeneous and reusable catalyst [J].Molecules, 2009, 14(11): 4779-4789.

[10] MONSALVE L N, GILLANDERS F, BALDESSARI A.Promiscuous behavior of Rhizomucor miehei lipase in the synthesis of N-Substitutedβ-amino esters [J].Eur J Org Chem, 2012, 2012(6): 1164-1170.

[11] ZHANG Q, ZHANG S, DENG Y.Recent advances in ionic liquid catalysis [J].Green Chem, 2011, 13(10): 2619-2637.

[12] LE BIDEAU J, VIAU L, VIOUX A.IONOGELS, ionic liquid based hybrid materials [J].Chem Soc Rev, 2011, 40(2): 907-925.

[13] SHIDDIKY M J A, TORRIERO A A J.Application of ionic liquids in electrochemical sensing systems [J].Biosens Bioelectron, 2011, 26(5): 1775-1787.

[14] PLECHKOVA N V, SEDDON K R.Applications of ionic liquids in the chemical industry [J].Chem Soc Rev, 2008, 37(1): 123-150.

[15] YING A, LI Z, YANG J, et al.DABCO-based ionic liquids: recyclable catalysts for aza-Michael addition ofα,β-unsaturated amides under solvent-free conditions [J].J Org Chem, 2014, 79(14): 6510-6516.

[责任编辑：张普玉]

Imidazole ionic liquids catalysis on Michael addition of amines toα,β-unsaturated amide under solvent-free conditions

YANG Pengkun, LAI Zhenzhen, LIU Yawei, XU Hao, XU Yuanqing*,FANG Xiaomin, DING Tao

(HenanProvinceEngineeringLaboratoryofFlameRetardantandFunctionalMaterials,CollegeofChemistryandChemicalEngineering,HenanUniversity，Kaifeng475004,Henan，China)

Imidazole ionic liquids used as recyclable catalysts have been successfully applied in organic reactions.Four 1-butyl-3-methyl imidazoles ionic liquids were synthesized for the aza-Michael addition of amines to activated unsaturated amide at room temperature without any organic solvent.[Bmim][NH2CH2COO] was found to be the most efficient catalyst.The reactions were complete in 3 h with high yields, and the amount of catalyst was only 15%.Additionally, the catalysts were recyclable and applicable for the large-scale synthesis.

[Bmim] ionic liquids； aza-Michael addition； efficient catalyst

2016-07-17.

河南省教育厅重点攻关项目(13B530916, 14A430042, 15A150041),河南省科技厅科技攻关项目(142102210560),河南省科技厅基础与前沿项目(142300410122).

杨鹏坤(1993-)，男，硕士生，主要从事有机合成和功能材料研究.*

O621.3+6

A

1008-1011(2016)06-0707-04