重组人碱性成纤维细胞生长因子在上颌磨牙II度根分叉病变治疗中的作用

兰 倩，韩 璐，孙昌娟，曹加东

（佛山市口腔医院 牙周科，广东 佛山 528000）

重组人碱性成纤维细胞生长因子在上颌磨牙II度根分叉病变治疗中的作用

兰 倩，韩 璐，孙昌娟，曹加东

（佛山市口腔医院 牙周科，广东 佛山 528000）

目的研究重组人碱性成纤维细胞生长因子（rhFGF-2）在上颌磨牙颊侧Ⅱ度根分叉病变部位的疗效。方法选择已完成牙周基础治疗的20名慢性牙周炎患者中的32只上颌磨牙，其颊侧均存在Ⅱ度根分叉病变。将患牙随机分为两组，实验组采用翻瓣刮治术配合局部使用0.3％rhFGF-2 200μL处理根分叉区，对照组只进行翻瓣刮治术。术后9个月通过牙周探查比较牙周组织的各项指标的变化。结果基线时两组的探诊深度、垂直向及水平向附着丧均无明显差异（P＞0.05）。术后9个月，除牙龈退缩在两组间无明显差异外，实验组各临床指标的改善均较对照组明显。结论与单独进行翻瓣刮治术相比，配合0.3％rhFGF-2可显著改善磨牙颊侧Ⅱ度根分叉病变的临床指标。关键词：根分叉病变；牙周再生；FGF-2

牙周病的始动因子是菌斑生物膜，常规的牙周治疗通过机械性地清除致病因素可在一定程度上控制疾病的发展，却不能使丧失的牙周组织得到令人满意的再生。目前已发展出一系列再生性的治疗方法，如骨移植术、引导组织再生术等。但这些方法均存在技术敏感性高、适应症局限、可预期性及远期疗效不确定等缺陷。

组织工程学包含三要素：干细胞、信号分子及支架1。以上一个或多个因素的引入，可诱导或增强组织的再生。对牙周组织工程而言，存在于牙周韧带中的内源性间充质干细胞和/或原始细胞是其干细胞来源2。目前，增强这类细胞的生物学潜能从而刺激牙周组织再生已被认为是具有临床可能的。最有效的生理性的刺激这类细胞的方法之一便是利用细胞因子或生长因子。目前，局部使用富血小板血浆3和釉基质蛋白4，在牙周组织再生方面已取得了一定的成功。

最近，重组人生长因子在牙周组织再生方面的作用又得到了研究者的关注。碱性成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor-2，FGF-2）是一种多效能的细胞生长因子，具有促进成纤维细胞、血管内皮细胞分化增殖的作用，同时也是体内重要的创伤愈合因子，对骨形成和骨吸收均有较强的刺激作用。体外实验表明5，FGF-2能促进牙周膜细胞的增殖和迁移，并可能参与牙周组织的再生过程。动物实验表明6，FGF-2在人造牙周骨缺损模型上取得了牙周组织再生的成功。在一项2期临床实验中7，对2壁或3壁骨下袋采用翻瓣术配合局部使用rhFGF-2（recombinant human fibroblast growth factor-2），发现术后第36周牙槽骨高度增长率在高浓度组（0.3％）较空白对照组更显著，并且安全性良好。2011年报导的一项随机对照双盲临床实验8对253名慢性牙周炎患者的2壁或3壁骨下袋进行了研究。结果表明翻瓣术配合局部使用rhFGF-2，36周后各种浓度组（0.2％，0.3％，0.4％）在标准根尖片上显示的牙槽嵴高度的增长率均优于空白对照组，其中0.3％浓度组增长率最高。同时，未出现如异常的牙槽骨增长或骨粘连等安全问题。

目前，对于无明显牙龈退缩的磨牙Ⅱ度根分叉病变，首选的治疗措施是进行引导组织再生术，但如前所述，治疗效果的可预期性较差。本研究的目的在于探讨对于上颌磨牙颊侧Ⅱ度根分叉病变，采用翻瓣术配合局部使用rhFGF-2，可取得何种程度的牙周组织再生，为根分叉病变区的再生性治疗探索新途径。目前国内外尚未见有类似文献报道。

1 材料与方法

1.1 研究对象

纳入标准：（1）年龄25-65岁；（2）慢性牙周炎患者；（3）已完成牙周基础治疗的上颌磨牙，颊侧为Ⅱ度根分叉病变，垂直向探诊深度（Vertical probing depth，VPD）≥5mm，水平向探诊深度（Horizontal probing depth，HPD）＞3mm，但锥形束CT（CBCT,普兰梅卡，芬兰）检查根分叉区骨质的破坏尚未穿通至腭根或近远中根分叉；（4）患者知情同意。

排除标准：（1）有高血压病、糖尿病、肝炎、肾炎等全身性疾病者；（2）妊娠期和哺乳期妇女；（3）正在接受正畸治疗的患者；（4）根分叉区存在龋坏、缺损及其他牙体硬组织病损者；（5）其他手术非适应征。共纳入20名患者32只上颌磨牙的颊侧根分叉病变。

1.2 随机分组

20名患者中，有12名患者同时存在双侧上颌磨牙颊侧Ⅱ度根分叉病变。该12名患者采用随机分口设计，双侧分别进入实验组和对照组。其余8名患者存在单侧上颌磨牙颊侧Ⅱ度根分叉病变，则直接进行随机分组。

实验组：翻瓣刮治后，在根分叉骨缺损区放入0.3％rhFGF-2 200μ L（佛山南海朗肽制药有限公司），再复位缝合粘骨膜瓣；对照组：改良Widman牙周翻瓣刮治术。术后服用抗生素和止痛药（阿莫西林500mgqid*5天，布洛芬800mgprn），并含漱洗必泰（0.12％）漱口水每天两次，连续2周。

手术由同一医师完成。临床检查由另一医师完成，且不知道手术分组情况。患者也不知道实验侧和对照侧的分组情况。

1.3 临床检查

术前及术后9个月牙周临床指标检查包括：（1）垂直向探诊深度（VPD）（弗罗里达电子压力探针，美国）：牙周袋底-龈缘的距离；（2）垂直向附着水平（Vertical clinical attachment level，VCAL）（弗罗里达电子压力探针，美国）：袋底-釉牙骨质界的距离；（3）水平向的附着水平（Horizontal clinical attachment level，HCAL）（根分叉探针，Hu-Friedy，美国）：根分叉区水平探入最深点至根分叉开口的距离；（4）牙龈退缩（Gingival recession，GR）；（5）菌斑指数（Plaque index，PI）；（6）牙龈指数（Gingival index，GI）；（7）探诊出血指数（Bleeding on probing，BOP）；（8）松动度（Mobility，MO）；（9）角化龈宽度（Keratinized gingival, KG）。

1.4 治疗方法

手术过程：术区必兰局部浸润麻醉下改良Widman翻瓣，刮治及根面平整后生理盐水冲洗。对照组直接复位粘骨膜瓣，4-0可吸收缝线缝合并上牙周塞治剂。实验组则在根分叉骨缺损区放入0.3％ rhFGF-2 20μ L（佛山南海朗肽制药有限公司），再复位缝合粘骨膜瓣并上牙周塞治剂。

术后两周拆除敷料和缝线。术后1个月内，每周复诊一次。之后，第3个月、6个月及9个月复诊。除第9个月外，复诊期间不进行任何龈下探查。术后护理包括反复口腔卫生宣教及必要的机械性菌斑控制。术后9个月，进行临床检查

1.5 统计学方法

采用SPSS19.0软件包对实验结果进行统计分析。用配对t检验分别比较实验组和对照组基线及术后9个月各项临床指标的变化，比较两组间各指标变化的差别。P≤0.05时为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线的比较

基线时，实验组和对照组VPD、VCAL、HCAL、GR均无明显差异（P＞0.05）。

2.2 术后9个月实验组与对照组各临床指标的变化

术后9个月，实验组和对照组自身前后对照，各临床指标均有显著变化（P＜0.001）。而实验组除GR外，VPD、VCAL、HCAL的改善均较对照组明显，且差异有统计学意义（P＜0.05）。

表1 实验组与对照组基线和术后9个月的临床指标

3 讨论

rhFGF-2促进牙周再生的机制研究9表明，在再生的早期阶段，rhFGF-2可促进骨髓中的成纤维细胞和牙周膜细胞增殖，促进血管的形成以及成骨细胞的分化和骨的形成，从而促进了新的牙槽骨、牙骨质和牙周膜的形成。

对于骨内缺损的研究表明10，翻瓣术配合0.3％rhFGF-2与空白对照相比，可显著增加骨缺损的充填率；同时与使用EMD相比，rhFGF-2组有更显著的线性的骨增长。本研究的结果表明，在磨牙根分叉区，联合翻瓣术与0.3％rhFGF-2也取得了类似的临床效果。由于根分叉区解剖相对复杂，治疗及口腔卫生维护也因此更困难。这也使得磨牙发生根分叉病变后失牙率远高于其他牙位。因此，如何更加有效地控制与治疗根分叉病变是一个重要的课题。一项联合胶原水凝胶支架与FGF-2治疗Ⅱ度根分叉病变的动物实验11发现，治疗后10天有大量细胞及血管样结构形成。4周时，根分叉区有牙槽骨的重建及新的牙周附着形成。联合应用支架与细胞因子，无疑对牙周组织的再生可提供可靠的保证，也将是今后进一步探索研究的方向。

［1］LANGER R,VACANTI J P.Tissue engineering［J］.Science 1993,260（5110）:920-926.

［2］SEO B M,MIURA M,GRONTHOS S,et al.Investigation of multipotent postnatal stem cells from human periodontal ligament［J］.Lancet 2004,364（9429）:149-155.

［3］PRADEEP A R,PAI S,GARG G,et al.A randomized clinical trial of autologous platelet-rich plasma in the treatment ofmandibular degree II furcation defects［J］.J Clin Periodontol,2009,36（7）:581-588.

［4］ESPOSITO M,GRUSOVIN M G,COULTHARDd P,et al.Enamel matrix derivative(Emdogain)for periodontal tissue regeneration in intrabony defects［J］.Cochrane Database Syst Rev2009（4）:CD003875.

［5］谭震,宫苹,赵青.碱性成纤维细胞生长因子对成骨细胞和牙周膜成纤维细胞迁移、增殖的影响［J］.华西口腔医学杂志,2005,6（3）:201-203．

［6］KAOR T,MURKAMS,BEIRMEOR.The use of biologic mediators and tissue engineering in dentistry［J］.Periodontol 2000, 50:127-153.

［7］KITAMURA M,NAKASHIMA K,KOWASHI Y,et al.Periodontal tissue regeneration using fibroblast growth factor-2: randomised controlled phase II clinical trial［J］.PLoS One,2008,3（7）:2611.

［8］KITAMURA M,AKAMATSU M,MACHIGASHIRA M,et al.FGF-2 stimulates periodontal regeneration:results of a multi-center randomized clinical trial［J］.J Dent Res,2011,90（1）:35-40.

［9］NAGAYASU-TANAKA T,ANZAI J,TAKAKI S,et al.Action Mechanism of Fibroblast Growth Factor-2(FGF-2)in the Promotion of Periodontal Regeneration in Beagle Dogs［J］.PLoS One,2015,10（6）:70.

［10］KITAMURA M,AKAMATSU M,KAWANAMI M,et al.Randomized placebo-controlled and controlled non-inferiority phase III trials comparing trafermin,a recombinant human fibroblast growth factor 2,and enamel matrix derivative in periodontal regeneration in intrabony defects［J］.J Bone Miner Res,2016,31（4）:806-814.

［11］MOMOSE T,MIYAJI H,KATO A,et al.Collagen Hydrogel Scaffold and Fibroblast Growth Factor-2 Accelerate Periodontal Healing of Class II Furcation Defects in Dog［J］.Open Dent J,2016,29（10）:347-359.

【责任编辑：邓军文dengjunwen69@126.com】

Effect of rhFGF-2 for the treatment of buccal furcation defects II in maxillary molars

LAN Qian,HAN Lu,SUN Chang-juan,CAO Jia-dong
（Department of Periodontology,Foshan Stomatological Hospital,Foshan 528000,China）

Objective To evaluate the effect of rhFGF-2 for the treatment of buccal furcation defects II in maxillary molars.Methods In the study,20chronic periodontitis patients with 32 buccal furcation defects II of maxillary molars were included.The defects were randomly divided into two groups.In the experimental group open flap debridement surgery was performed,then 0.3％rhFGF-2 200μL was administered to furcation involvements.In the control group,only open flap debridement surgery was performed.Results At the baseline the two groups have no statistical difference in the clinical indexes of the furcation defects.9months after surgery,significant differences were observed between the two groups in all the clinical indexes except GR.Conclusions Comparing with open flap debridement alone,using 0.3％rhFGF-2 can provide superior results in the treatment of molar furcation defectsⅡ.

furcation defects;periodontal regeneration;rhFGF-2

R781

A

1008-0171（2016）06-0061-04

2016-09-13

佛山市科技局医学类科技攻关项目（2014）

兰倩（1980-），女，四川成都人，佛山科学技术学院附属医院佛山市口腔医院副主任医师。