不同用药方式对小儿急性早幼粒细胞白血病的临床效果对比研究

陈 明 潘 睿 朱 斌 谢志玉



不同用药方式对小儿急性早幼粒细胞白血病的临床效果对比研究

陈 明 潘 睿 朱 斌 谢志玉

目的 探讨全反式维甲酸联合三氧化二砷治疗小儿急性早幼粒细胞白血病的临床疗效。方法84例12岁以下小儿APL患者，观察组44例，采用全反式维甲酸和三氧化二砷联合治疗。维甲酸口服，每天20 mg/m2，三氧化二砷静脉注射，每天10 mg；对照组40例，单纯使用维甲酸治疗，剂量为每天40 mg/m2。观察比较2组的临床疗效和长期生存率。结果观察组完全缓解率为82.6%，对照组为75.0%，2组比较，P=0.0148。达到CR时间治疗组为(25.2±3.3)天，对照组为(36.5±5.6)天，2组比较，P=0.0096。2组患儿的白细胞峰值、早期死亡率和感染率等指标也存在统计学差异，P<0.05。观察组的PML-RAR转阴率为(90.3±5.4)%，较观察组的(82.4±6.8)%高，但是P=0.2539，没有统计学差异。观察组患儿在治疗后2年死亡4例，死亡率为9.09%；对照组死亡15例，死亡率为37.5%，P=0.0071。结论全反式维甲酸联合三氧化二砷治疗小儿急性早幼粒细胞白血病和单纯采用全反式维甲酸相比，能够获得更好的疗效，且不良反应较轻，值得临床推广使用。

小儿急性早幼粒细胞白血病；全反式维甲酸；三氧化二砷

(ThePracticalJournalofCancer,2016,31:1547～1549)

急性早幼粒细胞白血病(acute promyelocytic leukemia，APL)是以骨髓中异常早幼粒细胞增多为特征的急性髓系白血病，常有染色体t(15；17)的改变和早幼粒细胞白血病/维甲酸受体α(PML/RARα) 融合基因。小儿APL占总APL的6%～13%，多见于7～15岁。由于小儿体质敏感，复发率高且预后较成人差[1]。维甲酸的使用大大降低了死亡率，完全缓解率明显提高，APL被认为是可治愈的急性白血病[2]。

1 资料与方法

1.1 基本资料

收集2003年11月-2013年10月收治入院的84例小儿急性早幼粒细胞白血病患者。所有患儿均经细胞遗传学、细胞形态学、细胞免疫表型等检查确诊，均符合急性早幼粒细胞白血病诊断标准[3]。纳入标准：年龄在12周岁以下，完成诱导治疗并完全缓解，随访资料完整。上述患儿根据治疗方法的不同分为2组：观察组44例，男性21例，女性23例，年龄3～11岁，平均(7.0±2.8)岁；对照组40例，男性20例，女性20例，年龄3～11岁，平均(7.0±3.5)岁。2组患儿的基本资料比较，差异无统计学意义，P>0.05，见表1。

1.2 治疗方法

观察组：采用全反式维甲酸和三氧化二砷联合治疗。全反式维甲酸(购自山东良福制药有限公司，批号：120102)口服，每天20 mg/m2；三氧化二砷(购自黑龙江哈尔滨医大药业有限公司，批号：20000705)，静脉注射10 mg/d。对照组仅使用全反式维甲酸治疗，剂量为每天40 mg/m2。治疗期间白细胞高于25×109/L者加用羟基脲等药物辅助治疗。出现凝血功能异常时予以血小板输注或红细胞输注以改善症状。出现维甲酸综合征时加用地塞米松，必要时可降低维甲酸使用剂量或停用。

1.3 观察指标和评价标准

复发判断标准为出现以下症状：骨髓原粒+早幼粒细胞≥20%；骨髓原粒+早幼粒细胞为5%～20 %，积极治疗1个疗程后仍未达到完全缓解；骨髓外白血病细胞浸润。完全缓解(complete remission，CR)的诊断标准：外周血中血红蛋白、白细胞和血小板均在正常范围内，原粒+早幼粒细胞≤5%，红系及巨核细胞系正常[4-5]。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 2组患者一般资料比较(表1)

表1 2组小儿急性早幼粒细胞白血病患者的一般资料

2.2 2组患者治疗期间相关指标比较

2组患儿经过一段时间的治疗后，观察组36例获得完全缓解，有效率为82.6%；对照组30例获得完全缓解，有效率为75.0%，P<0.05。达到CR时间2组也存在显著性差异，2组患儿的白细胞峰值、早期死亡率和感染率等指标也存在统计学差异，P值<0.05。观察组的PML-RARα转阴率较对照组高，但是进行比较后发现这个差异不明显，P>0.05，见表2。说明维甲酸联合三氧化二砷治疗小儿早幼粒细胞白血病与单独使用维甲酸的治疗方法相比，可提高患儿的CR率，缩短达CR时间，降低患儿的白细胞峰值、早期死亡率和感染率；观察组联合用药的整体疗效优于对照组。

表2 2组急性早幼粒细胞白血病患儿治疗期间的相关指标比较

2.3 2组患者生存率比较

对患儿跟踪随访24个月，对患儿的生存率进行统计对比分析。观察组患儿在此期间死亡4例，死亡率为9.09%；对照组死亡15例，死亡率为37.5%，如图1所示。统计学分析得卡方值为7.237，P值为0.0071<0.01。2组间的生存率存在显著性差异，说明维甲酸联合三氧化二砷的治疗方法和单独使用维甲酸比较，能够提高小儿患者的长期生存率。

图1 2组患者长期生存率的比较

3 讨论

维甲酸的使用明显提高APL患者的完全缓解率，大大降低了该病的死亡率。目前APL被认为是能够治愈的白血病。大量临床研究表明，单纯使用全反式维甲酸对APL患者进行治疗，早期复发率较高，而且极易出现维甲酸综合征和高白细胞血症。为了提高APL患者的治愈率和改善患者的生活质量，研究人员尝试将维甲酸和其他药物联合应用治疗APL，包括蒽环类药物和三氧化二砷[6-7]。全反式维甲酸治疗APL的机制尚未完全阐明，可能通过以下途径：诱导早幼粒细胞向成熟粒细胞的分化；诱导白血病细胞的凋亡，恢复正常造血功能；抑制早幼粒细胞的生长[8]。而低浓度的三氧化二砷主要通过诱导早幼粒细胞的分化，降解PML/RAR蛋白发挥作用，与维甲酸联合使用治疗APL具有协同作用[5]。同时三氧化二砷的联合使用能够降低维甲酸的使用浓度，与蒽环类药物相比毒副作用小，所以临床应用越来越广泛。

小儿APL的数量占全部APL的6%～13%，由于小儿体质敏感，和成人相比易出现弥散性血管内凝血(DIC)，白细胞数量较高，复发率较高。虽然儿童APL的疗效与成人相似，但治疗方法仍有特殊性：①小儿口服药物困难，用药需静注。静注三氧化二砷需注意心脏毒性，应实时监测心脏功能；②与成人相比，维甲酸对小儿的神经毒性明显，易引发头痛和假瘤型脑病。若出现以上症状，需使用糖皮质激素减轻症状，必要时停用；③蒽环类药物心脏毒性强，小儿患者应减少使用。所以联合治疗时三氧化二砷是较好的选择。我院治疗小儿APL时，联合应用时维甲酸的使用量较成人小；单独使用维甲酸的剂量较联合应用高，但仍较成人低。

在本次研究中，对来我院就诊的小儿急性早幼粒细胞白血病进行回顾性研究。结果显示，联合治疗组CR率达82.6%，明显缩短达CR时间的同时也能有效降低白细胞峰值，早期死亡率和感染率明显降低，PML-RAR转阴率也有所提高。对患儿的长期生存率的研究也显示出维甲酸和三氧化二砷联合治疗的明显优势，患儿的长期死亡率大大降低。单独使用维甲酸的患儿出现较高的死亡率，其原因可能为：①单纯使用维甲酸，治疗机制单一，不能完全清楚微小残留病灶，导致复发率高；②单纯使用维甲酸时剂量较大，易出现维甲酸综合征等副作用，症状明显时会停用，导致治愈率下降；③可能存在部分患儿，出院早，维持治疗不到位，导致病情恶化，引起死亡。

综上所述，临床采用全反式维甲酸联合三氧化二砷治疗小儿APL能够提高患儿的完全缓解率和长期生存率，临床治疗效果好且不良反应少，因此联合使用全反式维甲酸和三氧化二砷治疗小儿急性早幼粒细胞白血病具有较好的有效性和安全性，可以替代单纯使用维甲酸。

[1] Zhang L，Samad A，Pombo-de-Oliveria MS，et al.Global characteristics of childhood acute promyelocytic leukemia〔J〕.Blood Review，2015，29(2)：101-125.

[2] 仲小敏，徐开林.高三尖杉酯碱联合全反式维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病的疗效观察〔J〕.实用癌症杂志，2014，29(12)：1679-1681.

[3] 张之南主编.血液病诊断及疗效标准〔J〕.第2版.北京：科学技术出版社，1998:172.

[4] 中华医学会血液学分会.急性髓系白血病(复发难治性)中国诊疗指南(2011 年版)〔J〕.中华血液学杂志，2011，32(12)：887-888.

[5] 黎民君，郭丽堃，陈利媚，等.全反式维甲酸、三氧化二砷联合化疗治疗急性早幼粒细胞白血病的疗效观察〔J〕.医学综述，2015，21(2)：365-6.

[6] 吴春农，雷景萍，宋光彩.维A酸、三氧化二砷、柔红霉素联合诱导治疗早幼粒细胞白血病疗效观察〔J〕.临床合理用药，2010，3(2)：27-28.

[7] 刘亚杰，马晓波，邱 旭，等.全反式维甲酸联合三氧化二砷与全反式维甲酸单独治疗急性早幼粒细胞白血病疗效比较的 Meta 分析〔J〕.现代预防医学，2013，40(22)：4119-4123.

[8] Avvisati G，Tallman MS.All-trans retinoic acid in acute promyeloeytic leukaemia〔J〕.Best Pract Res Clin Haematol，2003，16(3)：419-432.

(编辑：甘 艳)

Clinical Efficacy of All-trans Retinoic Acid Combined with Arsenic Trioxide for Children with Acute Promyelocytic Leukemia

CHENMing，PANRui，ZHUBin，etal.XiangyangCentralHospital，Xiangyang，441021

Objective To study the clinical efficacy of all-trans retinoic acid combined with arsenic trioxide for children with acute promyelocytic leukemia.Methods 84 children with actue promyelocytic leukemia were divided into the control group and the observation group.The observation group contained 44 cases which received ATRA orally，20 mg/m2daily，and ATO i.v.，10mg/d.The control group had 40 cases which received ATRA orally，40 mg/m2daily.Clinical efficacy and survival rates of the 2 groups were compared.Results The complete remission of the observation group was 82.6%，and that of the control group was 75.0%，P=0.0148.Time of CR of the observation group was (25.2±3.3) d，which was significant lower than that of the control group，(36.5±5.6) d，P=0.0096。WBC peak value，early mortality rates and infection rates of the 2 groups had significant difference(P<0.05).PML/RARα negative conversion rate of the observation group was(90.3±5.4)%，which was higher than that of the control group，(82.4±6.8)%.ButP=0.2539，there was no significant difference between the 2 groups.There were 4 cases death in the observation group，death rate was 9.09%，compared with the control group，37.5%(15/40)，P=0.0071.Conclusion All-trans retinoic acid combined with arsenic trioxide for children with acute promyelocytic leukemia has better clinical efficacy and lighter adverse reaction compared with the group treated by all-trans retinoic acid only.It is worthy of clinical application.

Children acute promyelocytic leukemia；All-trans retinoic acid；Arsenic trioxide

谢志玉

441021 湖北省襄阳市中心医院

10.3969/j.issn.1001-5930.2016.09.049

R733.71

A

1001-5930(2016)09-1547-03

2015-11-04

2016-04-05)