多西他赛致外渗性皮肤损伤80例治疗方法及疗效分析

林 欣，何 珂，黄朝芳，陈求薇

多西他赛致外渗性皮肤损伤80例治疗方法及疗效分析

林 欣，何 珂，黄朝芳，陈求薇

目的探讨多西他赛致外渗性皮肤损伤的治疗方法。方法80例经多西他赛治疗乳腺癌后出现外渗性皮肤损伤患者随机分为A、B、C、D组，每组20例。A组给予透明质酸酶皮下注射，B组给予地塞米松磷酸钠注射液皮下注射，C组给予注射透明质酸酶及地塞米松混合液，D组于皮损表面外涂多磺酸黏多糖。观察各组的治疗效果及治疗后14 d内皮肤愈合率及愈合时间。结果治疗后各组皮肤损伤面积均随治疗时间延长而呈逐渐下降趋势，其中C组下降最快，其次为A组、B组，D组下降最慢。治疗后3、6、9、12 d各组皮肤损伤面积组间比较有统计学差异（P＜0.01）。治疗后14 d，各组愈合率有统计学差异（P＜0.01）,其中C组最高为100%，其次为A组（70.0%）、B组（60.0%），D组最低（50.0%）。各组愈合时间显著不同（P＜0.01），其中C组最短，其次为A组、B组，D组愈合时间最长。结论透明质酸酶、地塞米松局部注射以及多磺酸粘多糖外涂均是治疗多西他赛致外渗性皮肤损伤的有效方法，而透明质酸酶与地塞米松局部注射联用疗效最佳。

多西他赛；外渗；皮肤损伤；透明质酸酶；地塞米松；疗效

血管内化疗药物外渗导致皮肤损伤是常见的药物不良反应之一，可引起皮肤局部红肿、破溃、坏死，严重者可导致肢体功能障碍，严重影响化疗的进程和疗效[1-2]。多西他赛又名多西紫杉醇，是一种新型抗肿瘤药，目前主要用于实体瘤，如卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等的治疗，在临床上应用广泛。近年来发现该药血管外渗漏后，可引起严重组织坏死、溃疡形成等不良反应[3-4]，并且目前尚缺乏有效的防治措施。为了探讨多西他赛外渗性皮肤损伤的有效治疗措施，本研究对比分析了透明质酸酶、地塞米松及多磺酸黏多糖对多西他赛外渗性皮肤损伤的治疗效果。

1 资料与方法

1.1 病例资料 选择2013年3月～2016年2月本中心收治的经多西他赛治疗乳腺癌后出现外渗性皮肤损伤患者80例为观察对象，均为女性，均采用多西他赛注射液（江苏扬子江药业集团有限公司生产，国药准字H20093850）75 mg/m2剂量化疗，于手背浅静脉注射，每3 w注射1次，就诊时外渗性皮肤损伤均表现为皮肤疼痛，并出现红斑、起泡、脱皮、溃疡或坏死。按照就诊时间依次编号，采用随机数字表法将患者随机分为A、B、C、D组，每组20例，各组年龄、就诊时皮肤损伤程度及面积比较均无统计学差异（P＞0.05，表1），具有可比性。

1.2 治疗方法 一旦确诊外渗性皮肤损伤后立即给予治疗，A组给予注射透明质酸酶 （上海第一生化制药有限公司，国药准字H31022111），配制成150 U/ml浓度，以皮损中央为中心，分别于3、6、9、12点钟方向于皮损外围皮下注射，每一注射点注射1 m l，仅注射1次。B组采用注射1 mg/ml地塞米松磷酸钠注射液 （吉林敖东药业有限公司，国药准字H22022889）治疗，注射量及方式同A组；C组给予注射透明质酸酶及地塞米松混合液，含75 U/ml注射用透明质酸酶及1 mg/ml地塞米松磷酸钠注射液，注射剂量及方式同A组；D组于皮损表面外涂多磺酸黏多糖 （德国Mobilat Produktions GmbH，国药准字H20110296），完全覆盖损伤部位，1次/d。

1.3 观察指标 皮肤损伤程度根据WHO抗癌药物急性及亚急性毒性反应分度标准，Ⅰ度为皮肤出现红斑；Ⅱ度为干性脱水、水泡、瘙痒；Ⅲ度为湿性脱皮、溃疡；Ⅳ度为剥脱性皮炎、坏死。皮肤损伤面积=损伤处最长垂直长度×最长水平长度。分别于治疗后3、6、9、12、14 d，观察记录患者皮肤损伤面积变化，统计各组皮肤愈合率及愈合时间。皮肤愈合标准为皮肤无红肿、充血，溃疡愈合，疼痛消失。

1.4 统计学方法 应用SPSS16.0进行统计学分析，计量资料以均值±标准差表示，组间比较采用One-Way ANOVA；计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组治疗后皮肤损伤面积变化 治疗后各组皮肤损伤面积均随治疗时间延长而呈逐渐下降趋势，其中C组下降最快，其次为A组、B组，D组下降最慢。在治疗后3、6、9、12 d，各组皮肤损伤面积组间比较有统计学差异（P＜0.01），C组最低，其次为A组、B组，D组最高。治疗后14 d各组间比较无统计学差异（P＞0.05）。见表1。

表1 各组治疗前后皮肤损伤面积（mm2）

2.2 各组愈合率及愈合时间比较 截止治疗后14 d，各组愈合率有统计学差异（P＜0.01），其中C组最高，其次为A组、B组，D组最低。各组愈合时间显著不同（P＜0.01），其中C组最短，其次为A组、B组，D组最长。见表2。

表2 各组愈合率及愈合时间比较（n=20)

3 讨论

多西他赛为一种新型的细胞周期特异性抗肿瘤药物，作用于M期细胞，抑制细胞有丝分裂，从而杀伤肿瘤细胞。多西他赛的给药途径为静脉给药，与其他化疗药物一样可引起外渗性皮肤损伤。但目前有关多西他赛外渗所致皮肤损伤研究多集中在动物实验阶段，Zhu等[5]制备了多西他赛外渗致大鼠皮肤损伤模型，发现皮肤损伤主要包括注射区红肿、起泡，并且可形成皮肤溃疡。目前临床上有关多西他赛外渗致皮肤损伤多为个案报道，主要表现为皮肤红肿、水泡，严重者可出现皮肤溃疡、甚至组织坏死[3-4]。本研究发现，多西他赛致外渗性皮肤损伤主要表现为注射点周围红斑、水泡、瘙痒、溃疡，并伴有损伤处疼痛。按照WHO规定的抗肿瘤药物致皮肤损伤分度，其中以Ⅰ度为主，无Ⅳ度患者。

透明质酸酶能够降低体内透明质酸活性，提高组织中液体渗透能力，临床上常用于加速皮下或肌肉注射药物的吸收，促进手术或创伤后局部组织水肿的消散。近年来用于治疗化疗药物所致的外渗性皮肤损伤的动物实验及临床研究发现，透明质酸酶有助于促进皮肤损伤的愈合[6-9]。地塞米松具有抗炎和抗过敏作用，能够抑制炎症细胞和炎症介质的释放。研究发现地塞米松用于化疗药物引起的外渗性组织损伤具有一定疗效[10-11]。本研究结果表明，上述治疗方法均能促进皮肤损伤的愈合，两者联合应用可使损伤愈合率更高，愈合更快，疗效更佳。这与朱其聪等[11]报道的透明质酸酶与地塞米松治疗长春瑞滨所致的大鼠外渗性皮肤损伤疗效相似。其作用机制目前仍不明确，可能是由于透明质酸酶促进药物吸收，地塞米松抑制炎症反应，两者联用起到协同作用。

多磺酸粘多糖是由若干磺酸化的 D-葡萄糖醛酸与 N-乙酰-D-多乳糖胺组成的二糖单元连接而成，它通过促进间叶细胞的合成以及恢复细胞间物质保持水分的能力，从而促进结缔组织的再生，阻止局部炎症的发展，并加速血肿的吸收，临床上多用于各种原因引起的浅表性静脉炎、水肿、挫伤、血肿等的治疗，且对5-氟尿嘧啶所致的静脉炎具有一定的疗效[12]。本研究通过外涂多磺酸粘多糖治疗多西他赛所致的外渗性皮肤损伤，结果表明多磺酸粘多糖能够有效抑制皮肤炎症反应，促进皮肤愈合，具有一定疗效。但与透明质酸酶及地塞米松相比，疗效略差。但该方法应用方便，是否能联合透明质酸酶或地塞米松局部注射用于治疗多西他赛外渗致皮肤损伤，仍有待于进一步研究。

综上所述，透明质酸酶、地塞米松局部注射以及多磺酸粘多糖外涂均是治疗多西他赛致外渗性皮肤损伤的有效方法，而透明质酸酶与地塞米松局部注射联用疗效最佳。

[1] Sakaida E,Sekine I,Iwasawa S,et al.Incidence,risk factors and treatment outcomes of extravasation of cytotoxic agents in an outpatient chemotherapy clinic[J].Jpn J Clin Oncol,2014,44(2): 168-171.

[2] Pluschnig U,Haslik W,Bayer G,et al.Outcome of chemotherapy extravasation in a large patient series using a standardised management protocol[J].Support Care Cancer,2015,23(6): 1741-1748.

[3] Chang PH,Wang MT,Chen YH,et al.Docetaxel extravasation results in significantly delayed and relapsed skin injury:a case report[J].Oncol Lett,2014,7(5):1497-1498.

[4] Gallo E,Llamas-Velasco M,Navarro R,et al.Eccrine squamous syringometaplasia secondary to cutaneous extravasation of docetaxel:report of three cases[J].J Cutan Pathol,2013,40(3): 326-329.

[5] Zhu JJ,Fu JF,Yang J,et al.Rat injury model of docetaxel extravasation[J].Biomed Rep,2014,2(5):649-652.

[6] Beaulieu MJ.Hyaluronidase for extravasation management[J]. Neonatal Netw,2012,31(6):413-418.

[7] 朱其聪，罗荣城，李爱民，等.透明质酸酶、喜辽妥软膏治疗多西紫杉醇外渗性大鼠皮肤损伤 [J].临床肿瘤学杂志,2007,12 (4):259-263.

[8] 朱其聪，罗荣城，缪景霞，等.二甲基亚砜、透明质酸酶治疗多西紫杉醇外渗性大鼠皮肤损伤 [J].解放军医学杂志,2007,32 (6):588-590.

[9] 朱其聪，李爱民，罗荣城，等.几丁糖、透明质酸酶治疗多西紫杉醇外渗性大鼠皮肤损伤[J].癌症,2007,26(4):346-350.

[10] 黎逢弟，梁凤英，陈晓莹，等.双柏散联合地塞米松湿敷对铂类化疗药物外渗的疗效观察[J].中华护理教育,2015(6):470-472.

[11] 朱其聪，罗荣城，张正义，等.透明质酸酶、地塞米松对长春瑞滨外渗性大鼠皮肤损伤的疗效 [J].肿瘤研究与临床,2010,22 (10):678-680.

[12] 李秀文，任燕梅，杨华凤，等.多磺酸黏多糖乳膏治疗5-氟尿嘧啶带泵所致静脉炎的疗效分析[J].山西医药杂志,2013(22): 1297.

Treatment and efficacy analysis of 80 cases of extravasation skin injury caused by docetaxel

Lin Xin,He Ke,Huang Chaofang,Chen Qiuwei Cancer Center,Central Hospital 187 of PLA,Haikou,Hainan,571159,China

Objective To explore the treatment of extravasation skin injury caused by docetaxel.MethodsA total of 80 patients with extravasation skin injury after the treatment of breast cancer with docetaxel were selected and random ly divided into groups A,B,C and D(n=20,respectively).Group A was injected with hyaluronidase subcutaneously,group B with dexamethasone sodium phosphate injection subcutaneously,and group C with the mixture of hyaluronidase and dexamethasone;the surface of skin injury in group D was applied with MPS.The efficacy and skin healing rate and healing time in the four groups within 14 days after the treatment were observed.ResultsThe areas of skin injury in the four groups decreased with the extension of the time oftreatment,and the area in group C decreased the fastest,followed by groups A and B,and that in group D decreased the slowest.The areas of skin injury in the four groups showed statistical difference on the 3rd,6th,9th,and 12th day after the treatment(P＜0.01).On the 14th day after the treatment,the healing rate in the four groups was obviously different(P＜0.01)and is the highest in group C (100%),followed by that in group A(70.0%),group B(60.0%),and group D(50.0%).The healing time in the four groups was also significantly different(P＜0.01)and the shortest in group C,followed by that in groups A and B.The healing time in group D was the longest.ConclusionLocal injection of hyaluronidase and dexamethasone and external application of MPS are effective on the treatment of extravasation skin injury caused by docetaxel,while the combination of hyaluronidase and dexamethasone has the best effects.

docetaxel;extravasation skin injury;hyaluronidase,dexamethasone;efficacy

R 730.53

A

1004-0188（2016）12-1484-04

10.3969/j.issn.1004-0188.2016.12.042

2016-05-30）

571159海口，解放军187医院肿瘤中心