TAC对luminal B型乳腺癌的新辅助化疗疗效观察与预后分析

杨福兰，倪 军，黄兴伟，习 勋

(南昌大学附属赣州医院，赣州市人民医院普外二科，江西 赣州 341000)



TAC对luminal B型乳腺癌的新辅助化疗疗效观察与预后分析

杨福兰，倪 军，黄兴伟，习 勋

(南昌大学附属赣州医院，赣州市人民医院普外二科，江西 赣州 341000)

目的 观察TAC方案对不同亚型luminal B型乳腺癌的新辅助化疗疗效并分析其预后。方法 收集2011年6月至2015年6月住院并完成TAC方案新辅助化疗至少4个周期的luminal B型乳腺癌患者111例，根据巴德针穿刺标本免疫组织化学分为3组：Her-2阴性且ki≥14%组(1组)，Her-2阳性且ki≥14%组(2组)和Her-2阳性且ki<14%组(3组)，收集其临床病理资料并随访复发转移事件。结果 各组患者发病年龄、肿瘤大小、TNM分期、淋巴结状态、组织学分级及临床疗效比较差异无统计学意义(均P>0.05);5.4%(6/111)达病理完全缓解(pCR)，病理有效(2～3级)率为78.4%，临床有效(CR+PR)率为76.6%；1组患者病理有效率较另外2组高，差异有统计学意义(P<0.05);各亚组无病生存率(disease free survival， DFS)不同，3组时间最长，1组次之，2组最低，组间比较差异具有统计学意义(P<0.05)。结论 不同亚型luminal B型乳腺癌患者采用TAC方案新辅助化疗的病理疗效不同，其中Her-2阴性且ki≥14%亚型患者的病理有效率更高。尚未有条件行靶向治疗的Her-2阳性luminal B型乳腺癌患者采用TAC方案新辅助化疗可获得较好的疗效和预后。

乳腺癌； luminal B型； 新辅助化疗； 疗效观察； 预后分析

乳腺癌是世界上女性最常见的恶性肿瘤之一，占全部女性恶性肿瘤的22.9%，在中国占女性全身各种恶性肿瘤的19.17%[1-2]。新辅助化疗(NAC)目前已成为局部晚期乳腺癌的标准治疗，NAC后若能达到病理完全缓解(pCR)，可提高远期生存率[3]。乳腺癌作为一类分子水平上具有高度异质性的全身性慢性疾病，近年来提倡的个体化综合性治疗使患者的无病生存率、总生存率及保乳率得到了明显地提高。本研究回顾性分析2011年6月至2015年6月本院乳腺外科收治的111例luminal B型乳腺浸润性导管癌，参照2013年瑞士国际乳腺癌大会St.Gallen等共识提出的乳腺癌分子亚型的分类标准[4]，采用免疫组织化学(IHC)检测NAC前乳腺癌穿刺癌组织标本分子指标，包括ER、PR、Her-2、ki-67等，对乳腺癌进行分子分型，观察luminal B型乳腺癌3种亚型对蒽环联合紫衫类TAC方案NAC治疗的疗效及其预后。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2011年6月至2015年6月赣州市人民医院乳腺外科收治并行TAC方案NAC的原发性乳腺浸润性导管癌463例，根据分子分型标准[4]，其中luminal B型有111例，均为女性，年龄35～68岁，中位年龄42岁;就诊前均未接受化疗、内分泌治疗或局部放疗，具有可评价病灶，肿瘤直径2～6 cm;化疗前TNM分期ⅡB期40例，ⅢA期42例，ⅢB期29例，乳腺癌分期按美国肿瘤联合会TNM分期标准(2002年第6版)。

1.2 治疗方法

化疗前常规进行胸部CT、腹部彩超及全身骨显像等检查，均无明确的远处转移病灶，并全部经超声引导下巴德针穿刺，病理明确为乳腺浸润性导管癌，同时检测穿刺癌组织中ER、PR、Her-2及ki-67的表达情况。化疗方案:TAC方案，环磷酰胺500 mg·m-2，静脉注射，第1天;吡柔比星50 mg·m-2，静脉注射，第1天;多西他赛75 mg·m-2，静脉注射，第2天，21 d为1个周期。均顺利完成至少4个周期NAC后行手术治疗。术后参照美国国立综合癌症网(NCCN)乳腺癌指南及患者意愿选择术后治疗方案。

1.3 标本ER、PR、Her-2、ki-67检测结果判定及分组标准

1.3.1 标本

经巴德针穿刺取得的标本，用10%中性甲醛固定、石蜡包埋、切片，采用IHC方法检测ER、PR、Her-2及ki-67的表达，其中Her-2(2+)既往未行荧光原位杂交(FISH)检测患者，取其蜡块标本本院补行FISH检测，参照实验说明书进行操作。

1.3.2 结果判定

由病理科两位资深专业人员单独阅片，采用光学显微镜观察。参照美国临床肿瘤学会(ASCO)/美国病理学家学会(CAP)推荐的2011年版ER、PR、Her-2及ki-67 IHC检测标准。

ER、PR蛋白表达以细胞核内出现棕黄色颗粒为阳性染色，阳性细胞比例<1%为(-)，1%～25% 为(+)，>25%～50%为()，>50%为()。

Her-2定位于细胞膜或细胞质，无染色或<10%的浸润癌细胞胞膜染色为(-)；≥10%的胞膜微弱的或不完整的膜染色为(+);≥10%的细胞呈现弱至中等强度，完整但不均匀的细胞膜棕黄着色，或<30%的细胞呈现强且完整的细胞膜棕褐着色为();≥30%的细胞出现强的完整的细胞膜棕褐染色为()。

本研究根据Jalava等[5]的研究将ki-67表达强度分为3个等级:阳性细胞数≤14%为弱阳性(+)，>14%且≤30%为阳性()，>30%为强阳性()。

1.3.3 分型及分组标准

按2013年St.Gallen分子分型标准:ER和(或)PR阳性，1)luminal B型(Her-2阴性):Her-2阴性，且ki-67高表达或PR低表达;2)luminal B(Her-2阳性):Her-2阳性(蛋白过表达或基因扩增)，任何状态的ki-67。ki-67以14%作为高低表达的界值[6]，PR以20%作为高低表达的判定界值[7]。

本研究根据Her-2和ki-67表达情况将luminal B型乳腺癌分为3个亚型，1组:Her-2阴性且ki≥14%;2组:Her-2阳性且ki≥14%;3组: Her-2阳性且ki<14%。

1.4 疗效评判标准

1.4.1 临床疗效

评价按国际实体瘤疗效(RECIST)评判标准。1)临床完全缓解CR:临床检查肿瘤完全消失;2)临床部分缓解PR:肿瘤最大直径与最大垂直径的乘积减少≥50%;3)疾病稳定SD:肿瘤最大直径与垂直径的乘积减少<50%或增大<25%;4)疾病进展PD:肿瘤最大直径与最大垂直径的乘积减少增大≥25%[8]。总有效率(RR)=(CR+PR)例数/总例数×100%。每2个周期化疗结束后下一周期化疗前评估疗效，有效(PR、CR)则继续原方案化疗，若无效(SD)或进展(PD)，可考虑换方案或条件允许行手术，但此部分未完成满4个周期NAC患者不纳入研究。

1.4.2 术后病理效果

按卫生部2011年版《乳腺癌诊疗规范》。0级:无效应，癌细胞在治疗后几乎无变化;1级:轻微反应指癌细胞轻度变性改变，癌细胞能存活;2级:明显反应指癌细胞严重的变性破坏，不能存活;3级:完全反应，所有癌组织发生坏死或消失，或完全被肉芽组织和(或)纤维组织替代，包括少量导管内癌成分残留。

病理完全缓解(pCR):新辅助化疗后原发肿瘤区域及区域淋巴结均无浸润性癌残留，其中残留原位癌也认定为pCR，达pCR患者属于术后3级反应。0～1级视为病理无效。2～3级视为病理有效。

1.5 统计学方法

数据分析应用SPSS 20.0软件处理，计数资料的比较采用卡方检验或Fisher确切概率法;生存分析采用Log-rank检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同分子亚型乳腺癌患者一般临床特征

Luminal B型3组患者共111例，发病年龄35～68岁，中位年龄42岁。各亚组luminal B型乳腺癌在发病年龄、原发肿瘤大小、肿瘤TNM分期、淋巴结状况及组织学核分级上的差异均无统计学意义，P>0.05。见表1。

2.2 不同分子亚型乳腺癌患者的疗效反应

111例中达pCR患者6例，约5.4%，主要为1组Her-2阴性且ki≥14%的患者5例，经统计学分析各亚组pCR率和临床疗效间差异均无统计学意义(前者P=0.645，后者P=0.203)。各亚组病理疗效间差异有统计学意义(P=0.049)，1组患者较2组和3组患者病理有效率高。见表1。

表1 luminal B型患者一般临床病理资料 例

2.3 3组的无病生存率对比分析

3个亚型中，Her-2阳性、ki-67<14%者(3组)中位DFS为46.2个月，Her-2阴性、ki-67≥14%者(1组)中位DFS为42.7个月，Her-2 阳性、ki-67≥14%者(2组)中位DFS为35.9个月。Log-rank 检验显示3组的DFS时间最长，1组其次，2组最低，各组间差异具有统计学意义(P<0.05)。见图1。

图1 Log-rank无病生存率对比

3 讨论

乳腺癌是一类高度异质性的恶性肿瘤，无论在组织形态、免疫表型、生物学行为还是治疗反应上都存在着极大的差异。2001年，Sørlie等[9]通过cDNA微阵列技术，将乳腺癌分为5个亚型:luminal A、luminal B、HER-2型、基底细胞样型和正常乳腺样型，不同亚型的治疗方法和预后明显不同。2011年St.Gallen共识[10]将luminal B型乳腺癌定义为:ER(+)和(或)PR(+):1)Her-2阴性且ki-67≥14%;2)Her-2阳性、任何状ki-67。2013年St.Gallen乳腺癌大会上形成的最新版St.Gallen 共识[4]也将PR状态加入到乳腺癌的分子分型中，将PR≤20%的luminal型归入预后较差的luminal B型中。故本研究根据Her-2和ki-67对luminal B型乳腺癌患者行TAC方案新辅助化疗的疗效进行亚型分析。

luminal B型乳腺癌具有难治性的临床特点，其中对内分泌治疗不如luminal A型乳腺癌敏感，而对化疗又不如Her-2过表达型和三阴性型敏感。本研究中luminal B型乳腺癌中Her-2阴性且ki-67高表达组(1组)患者的病理有效率较另外2组高，差异有统计学意义，与Anderson等[11]研究结果相似。其中1组和2组的区别在于Her-2表达的差异，因此验证Her-2是一个疗效预测指标。同时Her-2也是乳腺癌曲妥珠单抗靶向治疗的靶点，Her-2阳性luminal B型乳腺癌患者建议行化疗、靶向治疗及内分泌等综合性治疗[4]。

由于曲妥珠单抗治疗费用昂贵，相当部分的Her-2阳性乳腺癌患者不具有使用曲妥珠单抗治疗的经济能力。本研究显示luminal B型3个亚组病理有效率分别为88.9%、71.8%、55.6%，3组患者均有较高的病理有效率，意味着新辅助化疗中Her-2阳性患者没有条件使用曲妥珠单抗靶向治疗情况下，选择蒽环联合紫衫类TAC方案化疗疗效可靠，被NCCN指南和St.Gallen共识所推荐。对于有经济能力的Her-2阳性患者，选用含曲妥珠单抗的新辅助化疗方案有利于提高其pCR率[12-13]，有望改善远期预后。

本研究还发现，3个亚型中，Her-2阳性，ki-67<14%(3组)者中位DFS最长(约46.2个月)，其次为Her-2阴性，ki-67≥14%(1组)者(约42.7个月)，而Her-2阳性，ki-67≥14%(2组)者中位DFS最短(约35.9月)。其中，1组和2组区别在于Her-2的表达，因此，Her-2阳性可能是影响这2组DFS的因素之一。2组和3组均为Her-2阳性，2组的区别在于2组为ki-67≥14%，3组为ki-67<14%，因此，ki-67的高低可能是影响这2组DFS的因素之一。既往研究发现，ki-67与肿瘤恶性程度呈正比，与肿瘤的生长、侵袭及转移能力密切相关，是乳腺癌疗效和预后判断的一项重要指标[14]。因此，本研究提示Her-2阳性及ki-67高表达均为luminal B型乳腺癌预后不良指标。

综上所述，具有难治性特点的luminal B型乳腺癌是一个异质性明显群体，根据Her-2和ki-67表达不同分为3个亚型的新辅助化疗疗效和预后有所不同。TAC方案在3个亚型中有较好的治疗反应性，但对于有经济能力的Her-2阳性患者加入曲妥珠单抗进行新辅助化疗有利于进一步提高pCR率，延长无病生存率和总生存率。因本研究病例数较少，长期预后随访时间较短，以后将扩大样本量和继续定期随访做进一步研究。

[1] Ferlay J,Shin H R,Bray F,et al.Estimates of worldwide burden of cancer in 2008:GLOBOCAN 2008[J].Int J Cancer,2010,127(12):2893-2917.

[2] 王书学,陈利,董可新,等.北京市密云地区2534例恶性肿瘤疾病谱特点分析[J].实用肿瘤杂志,2013,28(1):81-84.

[3] Liu S V,Melstrom L,Yao K,et al.Neoadjuvant therapy for breast cancer[J].J Surg Oncology,2010,101(4):283-291.

[4] Goldhirsch A,Winer E,Coates A,et al.Personalizing the treatment of women with early breast cancer:highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2013[J].Ann Oncol,2013,24(9):2206-2223.

[5] Jalava P,Kuopio T,Juntti Patinen L,et al.Ki67 immunohistochemistry:a valuable marker in prognostication but with a risk of misclassification:proliferation subgroups formed based on Ki67 immunoreactivity and standardized mitotic index[J].Histopathology,2006,48(6):674-682.

[6] Cheang M C,Chia S K,Voduc D,et al.Ki67 index,HER2 status,and prognosis of patients with luminal B breast cancer[J].J Nati Cancer I,2009,101(10):736-750.

[7] Prat A,Cheang M C,Martín M,et al.Prognostic significance of progesterone receptor-positive tumor cells within immunohistochemically defined luminal A breast cancer[J].J Clini Oncol,2013,31(2):203-209.

[8] Scholl S,Fourquet A,Asselain B,et al.Neoadjuvant versus adjuvant chemotherapy in premenopausal patients with tumours considered too large for breast conserving surgery:preliminary results of a randomised trial:S6[J].Eur J Cancer,1994,30(5):645-652.

[9] Sørlie T,Perou C M,Tibshirani R,et al.Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications[J].P Nati A Sci India A ,2001,98(19):10869-10874.

[10] Goldhirsch A,Wood W,Coates A,et al.Strategies for subtypes-dealing with the diversity of breast cancer:highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2011[J].Ann Oncol,2011,22(8):1736-1747.

[11] Anderson H,Hills M,Zabaglo L,et al.Relationship between estrogen receptor,progesterone receptor,HER-2 and Ki67 expression and efficacy of aromatase inhibitors in advanced breast cancer[J].Ann Oncol,2011,22(8):1770-1776.

[12] Fisher E R,Wang J,Bryant J,et al.Pathobiology of preoperative chemotherapy:findings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel (NSABP) protocol B-18[J].Cancer,2002,95(4):681-695.

[13] Gianni L,Eiemann W,Semiglazow V,et al.Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed by adjuvant trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapy alone,in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer (the NOAH trial)：a randomised controlled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort[J].Lancet,2010,375(9712):377-384.[14] Suciu C,Muresan A,Cornea R,et al.Semi-automated evaluation of Ki-67 index in invasive ductal carcinoma of the breast[J].Oncology letters,2014,7(1):107-114.

(责任编辑：刘大仁)

2015-10-20

赣州市科技局指导性科技计划项目(G22015ZSF190)

黄兴伟，主任医师，E-mail:hxingwei2010@163.com。

R737.9

A

1009-8194(2016)03-0032-04

10.13764/j.cnki.lcsy.2016.03.013