他达拉非对前列腺等离子电切术后勃起功能障碍的疗效观察

李 磊，高 竹,张国飞，陈安龙,吴 越

(1.新疆医科大学第六附属医院泌尿外科，新疆乌鲁木齐 830002；2湖北省枣阳市第一人民医院泌尿外科，湖北枣阳 441200)



·临床研究·

他达拉非对前列腺等离子电切术后勃起功能障碍的疗效观察

李 磊1，2，高 竹2,张国飞1，陈安龙1,吴 越1

(1.新疆医科大学第六附属医院泌尿外科，新疆乌鲁木齐 830002；2湖北省枣阳市第一人民医院泌尿外科，湖北枣阳 441200)

目的 评估他达拉非每日1次给药对改善经尿道四区分割法双极等离子体前列腺剜切术(FPKRP)后勃起功能障碍患者的性功能及下尿路症状的疗效及安全性。方法 58例FPKRP术后ED患者根据患者意愿分为试验组及对照组各29例，试验组每晚口服他达拉非5 mg连续12周，对照组禁止服用5型磷酸二酯酶抑制剂类药物，停药后随访6个月。治疗前、后及随访6个月后分别记录两组患者国际勃起功能问卷-5(IIEF-5)评分、国际前列腺症状评分(IPSS)、生活质量评分(QOL)、最大尿流率(Qmax)及前列腺特异抗原(PSA)值，并进行比较。结果 试验组ED患者中有效8例，显效17例，无效4例，总有效率86．2%(25/29)与对照组比较，差异有统计学意义(Z=-3.421,P=0.001)。试验组患者治疗后及停药6个月后随访时的总体IlEF-5评分(19.62±2.94、19.55±1.82)、IPSS评分(8.14±1.94、9.21±1.72)、QOL(1.93±0.75、2.03±0.57)及Qmax(16.34±2.34、16.35±2.15)与治疗前及对照组比较，差异均有统计学意义(P<0．05)；试验组患者治疗后及停药6个月后随访时的PSA值(3.81±0.83、3.75±0.71)与治疗前及对照组比较，差异无统计学意义(P>0．05)。结论 他达拉非对FPKRP术后ED患者勃起功能的恢复有较好的疗效和安全性，且可同时改善患者术后的下尿路症状,适合做为BPH术后ED患者的一线治疗方法。

他达拉非；前列腺电切；勃起功能障碍；下尿路症状；治疗效果

良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia,BPH)是引起老年男性排尿困难最常见疾病，经尿道前列腺电切术(transurethral resection of the prostate,TURP)作为治疗BPH的金标准，在改善患者排尿症状的同时，也增加了术后阴茎勃起功能障碍(erectile dysfunction,ED)的发生率。随着5型磷酸二酯酶抑制剂(phosphodiesterase type 5 in-hibitors，PDE5Is)口服剂型的出现，ED治疗成功率明显上升。我科从2011年1月起开始对经尿道四区分割法双极等离子体前列腺剜切术(four area division plasmakinetic enucleation of prostate，FPKRP)后ED患者口服他达拉非的治疗效果进行观察,现将治疗情况报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取我科2012年1月至2015年1月行FPKRP手术治疗患者,术前国际勃起功能问卷-5(international index of erectile function-5，IIEF-5)评分≥22分,术后3个月IIEF-5评分<22分者为研究对象。排除以下情况：①既往口服硝酸酯类药物，且不能停药者；②有长期糖尿病病史且血糖控制不佳者；③既往6个月有过脑卒中、心梗、不稳定心绞痛等心脑血管病史，不宜进行性活动者；④血清性激素异常者。共58例纳入本研究，其中轻度ED 17例,中度31例,重度4例。(IIEF-5评分判定ED程度:轻度ED=12～21分,中度ED=8～11分，重度ED≤7分)。根据患者意愿，分为试验组及对照组，其中试验组29例，对照组29例。试验组患者年龄(61.72±1.64)岁，前列腺体积(53.10±6.86)g,术中出血量(108.03±6.1)mL，治疗前IIEF-5评分为(13.38±3.32)分，IPSS评分(12.07±3.43)分，QOL (3.24±0.74)分，Qmax(13.78±2.30)mL/s，PSA值(3.82±0.85)ng/mL；对照组患者年龄(62.43±1.38)岁，前列腺体积(51.53±7.19)g,术中出血量(109.30±8.04)mL，治疗前IIEF-5评分(13.52±2.78)分，IPSS评分(11.91±2.71)分，QOL (3.34±0.84)分，Qmax(13.55±2.65)mL/s，PSA值(3.66±0.67)ng/mL。两组患者治疗前数据比较P>0.05，均无明显统计学差异。为保证本研究科学性，所有患者均由同一组手术医师操作，患者麻醉方式、术后处理均相同。

1.2 治疗方法 试验组给予他达拉非5 mg，每晚口服1次，连续12周；对照组研究期间禁止服用PDE5抑制剂类药物。治疗期间，两组患者均停止服用5α还原酶抑制剂及α受体阻滞剂等对前列腺有影响药物。1.3 疗效判断 所有患者在治疗前、后和停药6个月后分别记录IIEF-5评分和阴茎勃起硬度，性生活日记(sexual encounter profile，SEP)问题2(是否能够成功插入阴道?)和问题3(是否能维持足够长时间勃起以完成性交?)，国际前列腺症状评分(IPSS)，生活质量评分(QOL)及最大尿流率(Qmax)，并测定前列腺特异抗原(PSA值)。对SEP2和SEP3同时回答“是”被认为成功完成性生活。阴茎勃起硬度判定标准以站立位阴茎勃起时阴茎与人体冠状面的夹角记录：①勃起完全：夹角≥80°；②部分勃起：夹角80°～40°；③勃起弱：夹角<40°；④勃起丧失：夹角为0°。疗效评价：①显效：治疗后IIEF-5评分>22分，勃起完全，能完成性交；②有效：阴茎部分勃起，IIEF-5评分>15分以上或原评分提高10分以上，能插入阴道，完成部分性交；③无效：阴茎勃起弱或丧失、原评分提高低于5分，阴茎不能插入阴道。

2 结 果

2.1 治疗后及随访6个月时两组的各项指标比较 试验组治疗后、随访6月时的IIEF-5评分、IPSS评分、QOL、Qmax与治疗前及对照组比较差异均有统计学意义(P<0.05)；试验组PSA值与治疗前及对照组比较差异无显著性(P>0.05，表1)。

2.2 两组的疗效比较 经过为期12周的治疗后，试验组总有效率为86.21%，对照组总有效率为48.28%，试验组有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(Z=-3.421，P<0.05,表2)。

2.3 两组不良反应比较 试验组2例患者服药期间出现短暂头痛，3例患者出现潮红，以上症状患者均可耐受未予特殊处理，均自行缓解，未出现消化不良、背痛、鼻塞、视物模糊等严重不良反应。

表1 两组FPKRP术后ED患者治疗效果比较

组别IIEF⁃5评分试验组对照组IPSS评分试验组对照组QOL试验组对照组Qmax试验组对照组PSA值试验组对照组治疗前13．38±3．32 13．52±2．7812．07±3．43 11．91±2．713．24±0．74 3．34±0．8413．78±2．30 13．55±2．653．82±0．853．66±0．67治疗后19．62±2．94∗13．82±3．108．14±1．94∗11．87±2．531．93±0．75∗3．3．±0．9316．34±2．34∗13．90±2．763．81±0．833．60±0．73随访时19．55±1．82∗13．65±2．699．21±1．72∗11．57±2．522．03±0．57∗3．35±0．8816．35±2．15∗13．87±2．763．75±0．713．65±0．69F值28．87944．23819．43221．6340．230P值0．0000．0000．0000．0000．795

*表示与治疗前比较、与对照组比较差异有均统计学意义，P<0.05。

表2 治疗后两组患者疗效比较

组 别显效有效无效有效率(%)Z值P值试验组1213486．21%-3．4210．001对照组3111548．28%

3 讨 论

近年来等离子电切术由于其切割精确、组织热效应少、薄层切割、约0.5 mm穿透、炭化程度低、热损伤小等优点，对性功能具有良好的保护作用，大大降低了术后发生ED的发病率,从以往TURP的14%[1]降为11.6%[2]。等离子电切术后ED发生原因可能为：①术中切割器产生的直接热效应损伤了紧贴前列腺及膜部尿道走行的勃起神经；②与术后性生活中断、手术治疗产生的心理压力等因素有关。我院吴越教授[3]于2006年提出保留前列腺上方组织的FPKRP术，并进行临床推广研究，随访到目前为止，术后ED的发生率约为8.3%，较报道略低。我们分析认为：FPKRP术沿包膜进行切割，保证了包膜的完整性，避免损伤阴茎支配神经，最大程度降低了术后因神经损伤导致ED的可能性。同时，旷置前列腺前叶，术后有利于尿道黏膜的爬行，加快完整性的修复，缩短术后尿道疼痛等刺激症状发生的时间，减少因尿道不适拒绝性生活而导致继发性ED的可能性。术中轻柔操作，准确掌握包膜处切割深度，减少在5、7点处止血或电切操作时间，多做切割少电凝，尽可能保持膀胱颈的完整性避免波及海绵体神经，是降低术后ED发生率的保证。

阴茎勃起是在神经内分泌作用下引发的一系列生理反应，通过细胞信号通路使阴茎动脉扩张、海绵体平滑肌松弛，静脉被压迫而抑制血液从海绵体中流出，从而维持阴茎勃起。维持阴茎海绵体平滑肌松弛最重要的神经递质为一氧化氮(nitric oxide，NO)。正常情况下，神经源性一氧化氮合酶(neuronal nitric oxide synthase，nNOS)可被受到刺激的阴茎背神经激活，从而增加NO的释放，阴茎海绵体中的鸟苷酸环化酶(guanylate cyclase，GC)在NO的作用下，使三磷酸鸟苷酸转化为环磷酸鸟苷酸(cyclic guanosine monophosphate，cGMP)，进而提高血管平滑肌细胞中的Ca2+浓度而舒张血管，增加阴茎局部血流，使其充血勃起。目前认为ED是各种原因引起血管内皮功能紊乱,NO合成、释放减少，血管舒张作用减弱，致阴茎不能勃起。5型磷酸二酯酶(phosphodiesterase type 5，PDE5)主要分布在阴茎海绵体平滑肌中，能够特异性降解cGMP，使其浓度降低而收缩海绵体平滑肌，减少阴茎局部血流，使阴茎疲软。PDE5Is(他达拉非)与cGMP分子结构类似，可竞争性抑制PDE5与cGMP结合，减少cGMP水解，使阴茎充血勃起。因性刺激导致神经末梢或阴茎血管系统的内皮细胞释放一氧化氮是阴茎勃起的起始环节，故上述过程必须要有一定的性刺激才能完成。试验组29例FPKRP术后ED患者服用他达拉非后总有效率达到86.2%，IIEF-5评分与对照组及治疗前比较均显著提高，差异有显著性(P<0.05),且在停药半年后仍可维持较好的疗效，试验组随访时与治疗前及对照组比较差异仍有显著性；试验组患者阴茎勃起硬度较治疗前好转，患者对治疗效果较满意。所有患者治疗过程中未出现因不能耐受药物不良反应而停药现象。其中有2例轻度ED合并逆行射精患者治疗后逆行射精好转，另有6例患者治疗后进行性生活时虽无精液溢出，但患者及配偶对阴茎勃起状态及性生活质量满意程度均较高。4例无效患者考虑和患者术中出血较多，视野不清晰，且长时间进行电凝止血，损伤包膜外阴茎勃起神经血管束有关。

目前已知BPH患者发生LUTS的机制主要包括盆腔NOS/NO减少，Rho激酶活性增加，cGMP活性减退，动脉粥样硬化致盆腔缺血，自主神经过度兴奋，雄激素改变以及局部炎症等[4-5]。OZTURK等[6]学者研究发现，cGMP可调控平滑肌DNA的复制和蛋白合成，抑制前列腺间质细胞增生及向成纤维细胞转化，从而抑制良性BPH的病程进展。在前列腺、阴茎海绵体和膀胱颈等组织中都广泛分布有PDE5[7]，PDE5Is可降低PDE5对NO-cGMP信号通路的抑制，增强NO-cGMP通路调节前列腺、阴茎海绵体及膀胱的平滑肌肌张力，增加膀胱收缩功能，改善排尿期症状[8]。内皮NO激酶及蛋白激酶B依赖性的磷酸化作用可被前列腺内皮细胞中的RhoA激酶信号通路所抑制，从而引起尿道口平滑肌肌张力增高，导致LUTS。而PDE5Is可降低RhoA激酶活性[9]，松弛尿道口平滑肌，逆转尿流动力学参数的恶化，同时还可增加动脉血供，尤其是在前列腺和膀胱颈部，缓解其局部缺血缺氧症状，改变膀胱传入神经活动过程，抑制前列腺基质细胞增生，从而改善LUTS症状[10]。由此我们总结，他达拉非改善FPKRP术后患者LUTS的可能机制为：PDE5同工酶在下尿路的广泛分布；膀胱、前列腺及其供应动脉平滑肌的松弛；促进平滑肌和上皮细胞增殖；膀胱及前列腺血液供应增加以及神经活性的调节。他达拉非于2003年在欧洲上市后一直被用于治疗男性勃起功能障碍，直到2014年欧洲泌尿外科学会才将其写入下尿路症状治疗指南中(循证推荐及证据等级均为最高水平)，明确指出他达拉非可以减少BPH患者膀胱储尿期和排尿期症状，显著提高生活质量，且对残余尿量无显著影响。同时他达拉非(5 mg,q.d)也是目前唯一被美国FDA批准的用于治疗下尿路症状的PDE5Is。在本研究中，试验组29例患者在服用他达拉非后下尿路症状得到不同程度改善，其中IPSS评分、QOL及Qmax改善明显，与治疗前及对照组比较，差异有显著性(P<0.05),而对PSA值影响较小。

综上所述，他达拉非对FPKRP术后ED患者勃起功能的恢复有较好的疗效，且可同时改善患者术后LUTS症状，可作为BPH术后ED患者治疗的一线药物使用。由于患者数量和研究时间有限，他达拉非5 mg,q.d方案治疗BPH术后ED患者的长远疗效及药物不良事件的研究还需要设计出一个大样本、随机盲法的RCT试验并进行长期随访的深入研究。

[1] TAHER A.Erectile dysfunction after transurethral resection of the prostate:incidence and risk fac-tors[J].World J Urol,2004,22(6):457-460.

[2] PU XY,WANG XH,WANG HP,et al.Erectiledysfunction after PlasmaKinetic vaporization of the prostate: Incidence and risk factors[J].JEndourol,2006,20(9):693-697.

[3] 李磊,吴越,张国飞，等.经尿道四区分割法双极等离子体前列腺剜切术治疗良性前列腺增生症术后5 年疗效随访[J].现代泌尿外科杂志,2015,20(8):550-553.

[4] ANDERSSON KE,DE GROAT WC,MCVARY KT,et al.Tadalafil for the treatment of lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia:pathophysiology and mech-anism(s)of action[J].Neurourol Urodyn,2011,30(3):292-301．

[5] GACCI M,EARDLEY I,GIULIANO F,et al.Critical analysis of the relationship between sexual dysfunctions and lower urinary tract symptoms due to benign prostatic hyperplasia[J]. Eur Urol，2011，60(4)：809-825．

[6] OZTURK MI,KOCA O,SERTKAYA Z,et al.Acute effects of sildenafil on uroflowmetric parameters in erectile dysfunction patients with and without lower urinary tract symptoms[J].J Androl,2012, 33(6):1165-1168.

[7] TINEL H，STEHE LUDWIG B，HTITTER J，et al．Pre-clinical evidencefortheuse of phosphodiesterase-5 inhibitors for treating benign prostatic hyperplasia and lower urinary tract symptoms[J].BJU Int,2006,98(6):1259-1263．

[8] FILIPPI S,MORELLI A,SANDNER P,et al.Characterization and functional role of androgen dependent PDE5 activity in thc bladder[J].Endocrinology,2007,148(3):1019-1029．

[9] MORELLI A,CHAVALMANE AK,FILIPPI S,et al.Atorvastatin ameliorates sildenafil-induced penile erections in experimental diabetes by inhibiting diabetes-induced RhoMRho-kinase signaling hyperactivation[J].J Sex Med,2009,6(1):91-106．

[10] MINAGAWA T，AIZAWA N，IGAWA Y，et al．Inhibitory effects of phosphodiesterase 5 inhibitor，tadalafil，on mechanosensitive bladder afferent nerve activities of the rat，and on acrolein-induced hyperactivity of these nerves[J].BJU Int，2012，l10(6 Pt B)：E259-E266．

(编辑 何宏灵)

Clinical research of tadalafil for the treatment of ED after PKRP

LI Lei1,2,GAO Zhu2,ZHANG Guo-fei1, CHEN An-long1,WU Yue1

(1.Department of Urology, Sixth Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University,Urumqi 830002,2.Department of Urology,the First People’s Hospital of Zaoyang,Zaoyang 441200,China)

Objective To evaluate the efficacv and safety of tadalafil taken once daily in the treatment of ED and lower urinary tract symptoms after four area division plasmakinetic enuclea- tion of prostate.Methods 58 cases of postoperative FPKRP ED patients were assigned into expe- rimental group and control group according to their wishes,experimental group received 12 weeks of tadalafil 5mg once a day treatment,and the control group were banned on the use of PDE5 inhibitor drugs. Before and after the treatment, and after 6 months of follow-up, two groups of patients were recorded in patients with international index of erectile function index(IIEF-5) score, International Prostate Symptom Score(IPSS), quality of life score(QOL), maximum flow rate(Qmax) and prostate specific anti(PSA) were compared before and after the treatment. Results In the experimental group, 29 cases were markedly effective in 12 cases,effective in 13 cases, and ineffective in 4 cases,the total ef- fective rate reach 86.2%,compared with the control group, the difference was statistically significant(Z=-3.421,P=0.001).After the end of the treatment and at 6 months follow-up time,the general IIEF-5(19.62±2.94,19.55±1.82), IPSS(8.14±1.94,9.21±1.72)、QOL(1.93±0.75,2.03±0.57) and Qmax(16.34±2.34,16.35±2.15)were significantly changed compared with before and the control group, and the difference were statistically significant(P< 0.05)；after the end of the treatment and at 6 months follow-up time,the general PSA(3.81±0.83，3.75±0.71)had no statistical significance compared with before and the control group(P>0.05).Conclusions Tadalafil has a better therapeutic effect and safety for the treatment of ED after FPKRP,and it can also improve LUTS symptoms,it is suitable to be recommended as a first-line therapy for patients with ED after BPH surgery.

tadalafil;transsurethral plasma kinetic enucleation of prostate;erectile dysfunction;lower urinary tract symptoms；therapeutic effect

2015-08-23

2016-02-26

新疆维吾尔自治区高技术研究发展计划项目基金(No.201110108)

吴越,硕士研究生、博士研究生导师.E-mail:xjjg_wuyue@126.com

李磊(1988-)，男(汉族)，硕士，医师.研究方向：前列腺及男科疾病. E-mail：353806457@qq.com

R698.1

A

10.3969/j.issn.1009-8291.2016.06.005