30例肺炎链球菌脑膜炎临床特点和耐药分析

吴光声 华春珍 高峰 李珊 李建平

●药物与临床

30例肺炎链球菌脑膜炎临床特点和耐药分析

吴光声 华春珍 高峰 李珊 李建平

肺炎链球菌是儿童社区获得性肺炎最常见的病原菌之一，可引起鼻窦炎、中耳炎、支气管炎和肺炎等非侵袭性感染，也是引起儿童败血症、脑膜炎、腹膜炎、关节炎等侵袭性感染的重要病原体[1]。据WHO估计，每年约有160万人死于肺炎链球菌感染，其中5岁以下儿童占43.8%～62.5%，且多数分布在发展中国家[2]。肺炎链球菌脑膜炎病情往往危重，随着预防接种的普及与有效的抗菌治疗，其发病率和病死率逐渐下降；但仍有三分之一的幸存者存在后遗症，如听力损失、脑瘫、癫痫、脑积水和认知障碍等[3]。早发现、早治疗是改善预后的关键。本研究通过分析浙江大学医学院附属儿童医院30例肺炎链球菌脑膜炎的临床特点和耐药情况，探讨临床抗菌药物的合理应用。

1 资料和方法

1.1 一般资料 选择2007年4月至2014年3月经脑脊液培养分离到肺炎链球菌而确诊[4]的30例肺炎链球菌脑膜炎患者资料。确诊标准：对疑为化脓性脑膜炎患儿，入院后严格无菌操作采集脑脊液，增菌培养后划种于血培养基和真菌培养基上，35℃隔夜培养16～20h；对有细菌生长者挑取菌落，经革兰染色初步分类后，通过法国生物梅里埃公司的细菌自动鉴定系统（VITEK）的GPI卡和GNI卡进行菌株鉴定。

1.2 方法 回顾性分析患儿发病年龄、性别、季节、既往疾病史、临床表现、治疗及耐药情况。采用VITEK系统的药敏卡进行药敏试验，参照国际临床和实验室标准化研究所的指南标准进行结果判读。

2 结果

2.1 基本情况 30例肺炎链球菌脑膜炎患儿中，男19例，女11例；发病年龄最小62d，最大13岁，以≥6岁最多（13例，43.3%），其中发病年龄＜1岁、1岁～、3岁～和6～13岁分别为5、6、6和13例。≥6岁患儿中有7例存在基础疾病，其中颅脑外伤4例，中度营养不良2例，先天性耳聋术后1例。冬春季（11月至次年4月）多发，占76.7%（23例）；夏秋季占23.3%（7例）。

2.2 临床表现 30例患儿均出现发热，1例发病当天死亡，其余29例热程在6～28 d；70.0%（21例）发热超过14d，最长28d；29例（96.7%）体温超过39℃，表现为弛张热或稽留热。头痛在5岁以上儿童中多见（12例），头痛时间在1～15d。呕吐15例；癫痫发作12例；神经系统并发症14例，包括硬膜下积液7例、脑积水1例，脑室管膜炎1例，左侧肢体瘫痪1例，动眼神经麻痹1例，面神经麻痹1例，听神经和视神经损害各1例；瞳孔对光反应不灵敏或迟钝16例。

2.3 治疗及预后 用大剂量青霉素加罗氏芬抗感染治疗，加用万古霉素12例、美罗培南4例、利奈唑安16例、利福平4例、氯霉素3例。住院期间有12例患儿出现癫痫发作，均予抗癫痫治疗，2例联用丙戊酸和美罗培南后惊厥症状加重。

2.4 耐药分析 肺炎链球菌对红霉素、青霉素G、克林霉素、复方磺胺甲恶唑和四环素耐药，耐药率分别为100.0%、80.0%、96.2%、83.3%和73.3%。肺炎链球菌对氯霉素耐药3株，对氨苄西林耐药1株，对头孢曲松不敏感3株，对左氧氟沙星、利福平和万古霉素均完全敏感，见表1。

3 讨论

肺炎链球菌脑膜炎有77.7%在冬春季发病，与肺炎链球菌引起呼吸道感染的季节分布一致[5]，故考虑呼吸道感染是肺炎链球菌发病的危险因素[6]。相关报道2岁以下婴幼儿和免疫功能低下者是侵袭性肺炎链球菌高发人群[7]，本院肺炎链球菌脑膜炎以≥6岁患儿最多，可能与≥6岁儿童存在基础疾病有关。本研究显示≥6岁患儿中7例存在基础疾病，其中颅脑外伤4例，高于Haddad等[8]、Hjuler等[9]报道。原发基础疾病可使患儿免疫功能下降，呼吸道感染及开放性颅脑外伤细菌可通过血循环经被炎症破坏的骨板岩裂缝以及与脑膜血管相通的血管侵入或经耳道、内淋巴管扩散到脑膜，闭合性颅脑外伤或颅骨骨折致脑脊液鼻漏等均可使细菌直接侵入中枢神经系统；因此，需密切注意有基础疾病的呼吸道感染患儿颅内感染情况，尤其是有颅脑外伤病史者。

表1 肺炎链球菌对多种抗菌药物的耐药情况[例（%）]

肺炎链球菌脑膜炎患儿全部有发热症状，抗菌药物治疗后仍有70.0%的患儿发热时间超过14d，且有头痛、呕吐、癫痫发作、瞳孔异常等临床表现，Gosado-Flores[10]、刘钢等[11]研究指出瞳孔异常是肺炎链球菌所致化脓性脑膜炎预后和致死的重要危险因素。

本组资料显示肺炎链球菌对红霉素、青霉素G、克林霉素、复方磺胺甲恶唑和四环素耐药，氯霉素、美罗培南、头孢曲松和头孢噻肟都有不敏感菌株出现，且3株美洛培南和头孢曲松都在中介，只有万古霉素、左氧氟沙星和利福平仍100.0%敏感。肺炎链球菌脑膜炎目前普遍应用大剂量青霉素，以上耐药情况不予支持，且在实际临床中疗效欠佳。本组资料显示应用大剂量青霉素和罗氏芬好转出院3例，其余另加1～4种抗菌药物。2000年美国儿科年会感染性分会建议在细菌性脑膜炎传统经验治疗中加用万古霉素，万古霉素不能透过正常的血脑屏障进入脑脊液中，但化脓性脑膜炎炎症期血脑屏障开放，万古霉素可渗入脑脊液并起到治疗作用，渗入量与炎症程度有关；本组资料显示万古霉素疗效明显。本研究中3例加用氯霉素，氯霉素具有良好的血脑通透性，但其具有骨髓抑制的不良反应，且目前开始有耐药株出现，应用时需慎重。有资料显示[12]利福平不仅具有良好的抗菌活性，同时还具有糖皮质激素受体的配体和激活剂作用，以及地塞米松相似作用，早期应用能降低肺炎链球菌脑膜炎病死率。本资料中有4例患儿口服利福平并取得了较好疗效。16例患儿加用了利奈唑胺，利奈唑胺是细菌蛋白质合成抑制剂，作用于细菌50核糖体亚单位，且最接近作用部位，不影响肽基转移酶活性，不易与其他药物产生交叉耐药，本研究3株体外药敏亦均敏感。动物实验证实[13]利奈唑胺能很好地进入脑脊液，达到有效的抑菌浓度，具有良好的药代动力学特征和组织穿透性，但治疗中枢神经系统感染需增加给药次数。利奈唑胺与万古霉素相比，其肾毒性更低。因此，利奈唑胺可作为在治疗球菌引起的中枢神经系统感染的另一个选择[14]。在选择抗菌药物时考虑病原菌构成与耐药性外，还需考虑药物对血脑屏障的穿透作用。

此外，应用抗生素时还需注意与抗癫痫药物的相互作用。癫痫发作是化脓性脑膜炎常见的临床症状，本研究资料有12例患儿住院期间出现癫痫发作，频繁发作可引起大脑皮质发生不可逆性结构损害，使病情恶化，形成恶性循环[15]。因此，早期合理治疗十分重要，但需注意各种抗癫痫药物间相互作用以及与抗生素合用的作用。目前最常用的静脉抗癫痫药物丙戊酸是酶抑制剂，可使其他药物的血药浓度升高，毒性增加。本资料有2例联用丙戊酸和美罗培南后，惊厥症状加重；原因可能是两药联用时，丙戊酸血药浓度明显下降，且不随增加药物剂量而改变。其作用机制可能是美罗培南抑制丙戊酸在肠道的吸收，使丙戊酸血药浓度下降[16-17]；加快丙戊酸转化为结合型葡萄糖醛酸丙戊酸，进而降低血液中游离丙戊酸的浓度[18-19]；美罗培南通过阻碍运载体，影响丙戊酸的分布，抑制丙戊酸从红细胞进入血浆[20]。

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（本文编辑：陈丹）

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本刊编辑部

2015-06-25）

310003杭州，浙江大学医学院附属儿童医院神经科（吴光声、高峰，吴光声系在职研究生，现在杭州师范大学附属医院儿科工作），综合科（华春珍），检验科（李建平）；杭州师范大学附属医院儿科（李珊）

高峰，E-mail：peakgf@126.com