甲状腺功能亢进与骨质疏松临床关系的研究

苏雁，王立平，李洋，赵艳宁，李征寒，徐滨华，陈红波

1.哈尔滨市第一医院内分泌二科，黑龙江哈尔滨 150010；2.哈尔滨医科大学附属第二医院风湿免疫科，黑龙江哈尔滨 150086

甲状腺功能亢进与骨质疏松临床关系的研究

苏雁1，王立平1，李洋2，赵艳宁1，李征寒1，徐滨华1，陈红波1

1.哈尔滨市第一医院内分泌二科，黑龙江哈尔滨 150010；2.哈尔滨医科大学附属第二医院风湿免疫科，黑龙江哈尔滨 150086

目的 通过临床观察甲亢患者同时伴骨质疏松发生情况，深入分析甲亢对骨代谢的影响，并观察抗甲状腺治疗后骨密度的改善情况，探讨甲亢与骨质疏松的相关性，旨在临床上对相关疾病的预防、诊断和治疗给予相应的指导。方法 选取2010年1月—2015年1月5年间在该院内分泌科门诊及住院的102例甲亢患者，并且在常规行BMD检查，根据甲状腺功能及骨密度值将患者分为重度甲亢组（26例），中度甲亢组（46例），轻度甲亢组(30例)。根据甲亢病史时间又将其分为甲亢病史超过10年组，甲亢病史3～10年组及病史＜3年组。对t＜-2.5者，同时给予抗甲状腺药物及抗骨质疏松治疗，甲亢治疗周期为两年，两年间同时随访甲功及骨密度，观察骨密度水平在抗甲状腺治疗前后的变化。 结果 入组时观察102例甲亢患者甲状腺激素水平、骨密度情况、血清碱性磷酸酶及血钙浓度，治疗的两年期间每半年行BMD随访，复诊时发现：患者的骨密度随甲亢症状及甲功指标好转而有所恢复，且在中重度骨质疏松患者各项指标治疗前分别为血清FT3（18.43±3.47）pg/mL、血清FT4（5.46±0.28）ng/dL、骨密度（0.334±0.023）g/cm2、碱性磷酸酶（135.6±9.24）IU/L、血清钙（2.63±0.24）mmol/L；在治疗后分别为血清FT3（3.46±1.18）pg/mL、血清FT4（1.45±0.18）ng/dl、骨密度（0.468±0.048）g/cm2、碱性磷酸酶（83.4±7.86）IU/L、血清钙（2.32±0.26）mmol/L；通过对比治疗前后，缓解更为明显，P＜0.05；另外病史超过十年的甲亢患者也得出类似的结论，缓解更为明显，P＜0.05。 结论 甲状腺机能亢进可导致骨代谢障碍，从而引起骨质疏松，并且骨密度与病史长短及甲亢严重程度呈负相关，经治疗改善甲功后骨密度水平可在一定程度上有所恢复。

甲状腺功能亢进症；继发性骨质疏松症；骨代谢；破骨细胞

骨质疏松症是以骨强度下降、骨折风险性增加为特征的骨骼系统疾病。骨质疏松症多发于中老年人，据统计在世界常见多发病中排名已升至第7位[1]。严重的骨质疏松导致的脆性骨折及骨痛会影响健康，降低生活质量，同时增加治疗费用。目前，甲状腺功能亢进所引发的代谢性骨病在临床中的已经做了系统的研究，但是关于甲状腺功能亢进与骨质疏松临床关系还没有定论[2-3]。该文选取了从2010年1月—2015年1月，5年间在该院内分泌科门诊及住院的102例甲亢患者，给予患者抗甲状腺药物及抗骨质疏松治疗，两年间同时随访甲功及骨密度，观察骨密度水平在抗甲状腺治疗前后的变化，从而分析出甲状腺功能控制水平与骨密度之间的关系，现将分析总结如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象

2010年1月—2015年1月内分泌科因甲状腺功能亢进住院病人，同时诊断为骨质疏松者共102例,其中男性44例，女性58例，年龄38～62岁,平均年龄（55.8±2.8）岁，体重指数(BMI)（23.1±4.2）kg，根据甲状腺功能及骨密度值分为重度甲亢组（FT3＞20.45 ng/dL）26例，平均年龄（55.6±2.5）岁，男性11例，女性15例；中度甲亢组（FT3：16.33～20.45 ng/dL）46例，平均年龄（54.9±2.8）岁，男性21例，女性25例；轻度甲亢组(FT3＜16.33 ng/dL)30例，平均年龄（55.1±2.4）岁，男性12例，女性18例。根据甲亢病史时间又将其分为甲亢病史超过10年组，甲亢病史3～10年组及病史小于3年组。入选标准:已明确诊断为甲状腺功能亢进，符合国际骨质疏松基金会(IOF)成人骨质疏松症诊断标准[4]。排除标准:患有其他影响骨代谢的内分泌疾病(糖尿病、甲状旁腺功能改变、生长激素缺乏、Cushin综合征等),慢性肝肾疾病,慢性胃肠疾病,骨关节病,血液系统肿瘤,肿瘤骨转移或骨肿瘤,腰椎或髋部骨折史,各种遗传性、体质性骨病等及服用影响骨代谢药物者。不同组患者在性别、年龄等指标上差异均无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 研究方法

采用Lunar-Expert双能X线骨密度仪,由同一专业技术人员测量右尺挠骨上段的骨密度,参数以骨矿面密度表示（g/cm2）。入组患者在年龄、身高、性别、体重指数等差异无统计学意义。病例取空腹静脉血5 mL,离心后留置上清液,采用化学发光法测定FT3、FT4、TSH水平。放免试剂盒批内变异＜5%,批间变异＜10%。同时行血清碱性磷酸酶水平及血清钙离子浓度检测。所有患者给予常规富钙饮食，基础补充钙制剂（国药准字：H20056710，剂量：60 mg/kg）及活性维生素D3（国药准字：H20067471，剂量：7.5 mg/kg）、降钙素（国药准字：H20030905，剂量：0.2 mg/kg），同时应用抗甲状腺药物，治疗周期在7～21 d，患者平均住院日为14 d，患者出院后抗甲状腺药物（国药准字H11020209，剂量：7～20 mg/kg）持续治疗，并规律减量，共维持2年，在6个月、12个月及24个月分别随访甲状腺功能、碱性磷酸酶、骨密度变化情况。

1.3 统计方法

采用SPSS 17.0统计学软件进行数据分析,数据结果以均数±标准差 （±s）表示,组间比较采用 t检验，甲状腺激素与骨密度的相关性采用Pearson相关性分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 甲状腺功能与骨密度

甲状腺功能：中、重度甲亢经两年系统抗甲状腺治疗后，甲功均恢复正常，与治疗前相比P＜0.01，轻度甲亢与治疗前相比P＜0.05。骨密度值：重度甲亢组显著低于轻度甲亢组(P＜0.05),且病史在10年以上，未系统治疗的甲亢患者，其骨密度水平明显低于近期发生甲亢患者组(P＜0.05)。反映骨代谢指标的碱性磷酸酶水平在骨质疏松患者中成升高状态，而因骨破坏导致骨钙释放入血，血钙水平检测见可轻至中度升高。随访2年后观察到甲状腺功能控制在正常值水平后有75例患者骨密度水平呈上升趋势，碱性磷酸酶及血钙恢复正常。出于人道考虑，该研究所有的病人抗骨质疏松药物应用的同时（包括钙剂及活性维生素D3的补充和降钙素）均给予抗甲状腺治疗，故在分组时未设置单纯抗骨质疏松治疗与联合抗甲状腺药物治疗的对照，所以这两种分组的骨密度恢复情况的相关统计学P值结果未纳入该研究结果的分析，但有理由相信对于甲亢伴骨质疏松的患者给予抗甲状腺治疗对于骨密度的恢复是有意义的。见表1。

2.2 相关分析结果

血清甲状腺激素水平与尺挠骨的骨密度呈负相关 (r=0.236、0.238、0.231、0.287、0.269,P＜0.05),且与甲亢病史关系密切,甲亢病史在10年以上的患者骨密度水平下降较3～10年及3年以下的患者更为明显，而经治疗后骨密度水平在相当程度上有所恢复，而且发现严重的甲亢患者的骨密度恢复程度较轻中度患者的骨密度恢复更为明显。见表2。

3 讨论

甲状腺激素是人体的重要激素之一，调节三大物质代谢的同时在骨骼的发育过程中也起重要作用，在成人同样是调节骨代谢的重要激素。甲亢患者因代谢亢进，骨转换也加速，骨吸收与骨形成不成比例，破坏速度大于吸收速度，导致骨代谢周期中骨量的丢失，最后逐渐出现骨量减少直至骨质疏松。甲亢引起破骨细胞活性增加可能为:过量甲状腺激素直接或间接作用于破骨细胞引起骨吸收增加[5]，也可通过刺激细胞因子（如IL6、TNF-α）产生，作用于破骨细胞引起其活性增强[6]。

表1 轻中重度甲亢组治疗前后甲状腺激素、骨代谢指标及骨密度对照（±s）

表1 轻中重度甲亢组治疗前后甲状腺激素、骨代谢指标及骨密度对照（±s）

分组 血清FT3 (pg/mL)血清FT4 (ng/dL)骨密度(g/cm2)碱性磷酸酶(IU/L)血清钙(mmol/L)重度甲亢组治疗前治疗后中度甲亢组治疗前治疗后轻度甲亢组治疗前治疗后28.61±3.92 (3.98±1.63)△7.77±0.34 (1.59±0.15)△0.281±0.021 (0.412±0.034)※167.9±8.25 (93.5±7.17)△2.72±0.25 (2.46±0.19)※18.43±3.47 (3.46±1.18)△5.46±0.28 (1.45±0.18)△0.334±0.023 (0.468±0.048)※135.6±9.24 (83.4±7.86)※2.63±0.24 (2.32±0.26)※9.55±2.26 (3.49±1.31)※3.24±0.27 (1.39±0.16)※0.386±0.019 (0.517±0.023)※114.8±9.38 (69.3±6.92)※2.59±0.22 (2.24±0.25)※

表2 不同病程患者相甲状腺功能骨代谢指标及骨密度治疗前后对照（±s）

表2 不同病程患者相甲状腺功能骨代谢指标及骨密度治疗前后对照（±s）

注：各组治疗前后相比△P＜0.01，※P＜0.05。

分组病史 血清FT3（pg/mL）血清FT4（ng/dL）骨密度（g/cm2）碱性磷酸酶（IU/L）血清钙（Mmol/L）10年以上组治疗前治疗后3～10年组治疗前治疗后3年以下组治疗前治疗后19.6±3.9（3.65±0.82）△5.94±0.45（1.23±0.17）△0.231±0.022（0.397±0.023）※179.7±8.62（99.3±7.23）△2.69±0.24（2.32±0.11）※16.3±3.4（3.58±0.45）△6.32±0.36（1.54±0.28）△0.264±0.024（0.436±0.037）※156.4±9.35（94.5±6.45）※2.62±0.23（2.28±0.15）※17.9±3.2（2.98±0.31）△4.78±0.39（1.27±0.21）△0.285±0.023（0.496±0.018）※135.9±9.48（77.88±7.13）※2.54±0.22（2.07±0.13）※

该文对102例甲亢患者的甲状腺激素水平、骨密度情况、血清碱性磷酸酶及血钙浓度进行了跟踪研究，在治疗前重度甲亢组骨密度值显著低于轻度甲亢组(P＜0.05),且经过一段时间的药物治疗后，患者的碱性磷酸酶等各项指标有所好转，这在重度患者中效果尤为显著[（治疗前:（167.9±8.25）IU/L；治疗后:（93.5± 7.17）IU/L]。学者徐新[7]的研究也发现，重度甲亢患者骨密度严重受损，骨质疏松发生的风险更大。

在经过药物治疗后患者的骨密度随甲亢症状及甲功指标好转而有所恢复，且在中重度骨质疏松患者各项指标治疗前与治疗后，缓解更为明显，P＜0.05；另外病史超过十年的甲亢患者也得出类似的结论，缓解更为明显，P＜0.05。这是由于经过甲亢治疗后随着甲功逐渐恢复正常者，其骨密度会有不同程度的改善，本研究结果也显示经抗甲状腺药物治疗后，甲功基本恢复正常的甲亢患者骨密度水平较治疗前升高的趋势，与Yamada[8]的报导相符。Longerich[9]的研究提示在检测反映骨吸收指标的肽类物质 （I型胶原交联羧基末端肽等）也会随甲亢治疗降至正常水平。

学者杨丽娟在对甲亢患者合并骨质疏松的前瞻性研究发现这部分患者的髋部骨折的风险增加，可由病前的1.2（0.7～2.0）上升到1.7（1.2～1.3），年龄在50岁以上者上升到2.2（1.5～3.3），对不同的病龄的患者的治疗效果进行了分析，其研究成果与该文的甲亢病史在10年以上的患者骨密度水平下降较3～10年及3年以下的患者更为明显，而经治疗后骨密度水平在相当程度上有所恢复，而且发现严重的甲亢患者的骨密度恢复程度较轻中度患者的骨密度恢复更为明显的研究成果有着相似之处[10]。

总之，甲亢与骨质疏松之间存在着密切的关系，甲亢导致骨质疏松是显而易见的，虽然中间环节错综复杂，涉及到各种因子、多条通路，但是最终对于甲亢患者产生的损害的共同的。所以，对甲亢患者早期行骨密度及骨代谢生化指标检查，尽早发现骨代谢异常是必要的。这对预防和治疗骨质疏松以及由此带来的骨折风险的增高等更大、更多损害，减少因为骨质疏松带给患者的巨大痛苦与沉重经济负担有很大意义。

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[2]杨丽娟，沈飞霞，郑景晨.阿仑嶙酸钠在甲状腺功能亢进症继发骨质疏松症中的临床应用[J].中国骨伤,2012, 2(25):133-138.

[3]Han Seok Choi,So Young Park,Yoo Mee Kim,et al.Medical Treatment of Severe Osteoporosis Including New Concept of Advanced Severe Osteoporosis,2016(2):177-187.

[4]Okamura A,Shimoyama M,Ishii S,et al.Delayed neutrophil engraftment in cord blood transplantation with intensive administration of mycophenolate mofetil for GVHD prophylaxis[J].Bone Marrow Transplantation,2013,46(1): 89-96.

[5]郑小宇.甲状腺功能亢进症患者治疗后骨密度的评估[J]. 2013,11(18):439-441.

[6]王小瑞,赵菊珍.甲状腺功异常与骨质疏松相关性研究[J].医学检验,2013(20):126-128.

[7]徐新.甲状腺功能亢进症与骨质疏松症的相关因素分析[J].中国实用医药,2013,8(27):59-61.

[8]Yamada Shoko Merrit.Enteral glucose administration for spontaneous defecation in acute stroke patients[J].European Journal of Internal Medicine,2014,22(3):321-330.

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The Clinical Studies about the Relationship between Hyperthroidism and Osteoporosis

SU Yan1,WANG Li-ping1,LI Yang2,ZHAO Yan-ning1,LI Zheng-han1,XU Bin-hua1,CHEN Hong-bo1
1.Harbin First Hospital of the Second Division of Endocrinology,Harbin,Heilongjiang Province，150010 China；2.Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University,China Division of Rheumatology,Harbin，Heilongjiang Province，150086 China

Objective Through clinical observation in patients with hyperthyroidism with osteoporosis,deep analysised the hyperthyroidism effects on bone metabolism,and observed the bone mineral density after the treatment of antithyroid drugs.To discuss the correlation of hyperthyroidism with osteoporosis,is in order to give corresponding guidance on prevention,diagnosis and treatment of clinical related diseases.Methods From January 2010 to January 2015 five years in our hospital outpatient and inpatient Endocrinology 102 patients with hyperthyroidism,and routine BMD exam-ination,based on thyroid function and bone mineral density in patients with hyperthyroidism as severe group(26 cases),moderate hyperthyroidism group(46 cases),mild hyperthyroidism group(30 cases).According to a history of hyperthyroidism time turn it into more than 10 years history of hyperthyroidism group and hyperthyroidism 3～10-year history of the group and the group is less than 3 years.t＜-2.5 were also given anti-thyroid drugs and anti-osteoporosis therapy, treatment of hyperthyroidism period of two years,while two years of follow-up thyroid function and bone mineral density,bone mineral density levels observed before and after antithyroid treatment.Results When the group observed thyroid hormone levels 102 patients with hyperthyroidism,bone mineral density,serum alkaline phosphatase and serum calcium concentration,treatment every six months during two years of follow-up BMD line,referral found:BMD patients with symptoms of hyperthyroidism and armor power has been restored and improved indicators,and before patients with moderate to severe osteoporosis treatment indicators were serum FT3(18.43±3.47)Pg/mL,serum FT4(5.46 ±0.28)ng/dL,bone mineral density(0.334±0.023)g/cm2,alkaline phosphatase(135.6±9.24)IU/L,serum calcium(2.63 ±0.24)mmol/L;after treatment were serum FT3(3.46±1.18)pg/mL,serum FT4(1.45±0.18)ng/dL,bone mineral density(0.468±0.048)g/cm2,alkaline phosphatase(83.4±7.86)IU/L,serum calcium(2.32±0.26)mmol/L;by comparing before and after treatment,to ease more obviously,P＜0.05;in addition more than a decade of history in patients with hyperthyroidism have reached similar conclusions,alleviate more obvious,P＜0.05.Conclusion Hyperthyroidism can cause bone metabolic disorders,which cause osteoporosis.Bone mineral density is negatively correlated to the severity of hyperthyroidism and the length of the course of the disease.Bone mineral density levels can be recovered in a certain extent after the hyperthyroidism is improved.

Hyperthroidism；Secondary osteoporosis；Bone metabolism；Osteoclast

R581.1

A

2096-1782（2016）12－0001-05

2016-09-15）

10.19368/j.cnki.2096-1782.2016.12.001

苏雁（1968.9-），女，湖北松滋人，本科，主任医师，研究方向：内分泌代谢病及风湿免疫方面。