硫酸镁联合川芎嗪治疗妊娠期高血压有效性和安全性的Meta分析

魏晓红，张宇骄，李爱玲，傅晓冬



·医学循证·

硫酸镁联合川芎嗪治疗妊娠期高血压有效性和安全性的Meta分析

魏晓红，张宇骄，李爱玲，傅晓冬

目的 采用Meta分析评价硫酸镁联合川芎嗪对比硫酸镁单药治疗妊娠期高血压的有效性及安全性，为临床用药决策提供循证证据。方法 计算机检索中国知网、中国生物医学文献数据库、万方数据知识服务平台、维普期刊资源整合服务平台、中国学位论文全文数据库、Cochrane Library、PubMed、EMBase、OVID、EBSCO等数据库，筛选研究组采用硫酸镁联合川芎嗪，对照组仅采用硫酸镁治疗妊娠期高血压的相关文献，检索年限均从建库至2015年12月。阅读文献摘要及全文筛选文献，提取归纳所需资料，包括第一作者、发表时间、样本量、干预措施、疗程、结局指标，以及随机方法、分配隐藏及盲法、其他偏倚来源等；按Cochrane系统评价员手册(5.1.0版)的质量评价标准表格对纳入文献进行质量评价。采用RevMan 5.3软件分析两组总有效率、产后出血发生率、新生儿窒息发生率、胎儿宫内窘迫发生率及不良反应发生率。结果 共纳入16篇文献，共1 369例患者，对照组683例，研究组686例。13篇文献为随机分组，仅有1篇文献提及采用盲法对结局指标进行观察评估，纳入文献均未报道分配隐藏及方法，均无失访报道和选择性报告结果，均完整提供了研究数据。Meta分析结果显示，研究组总有效率高于对照组〔RR=1.19,95%CI(1.13,1.25)〕，产后出血发生率〔RR=0.38，95%CI(0.25，0.58)〕、新生儿窒息发生率〔RR=0.35，95%CI(0.21，0.58)〕、胎儿宫内窘迫发生率〔RR=0.42，95%CI(0.26，0.66)〕、不良反应发生率〔RR=0.30，95%CI(0.15，0.57)〕低于对照组。结论 硫酸镁联合川芎嗪治疗妊娠期高血压在提高临床总有效率，降低产后出血、新生儿窒息、胎儿宫内窘迫、不良反应发生率方面均优于单用硫酸镁。

高血压,妊娠性；硫酸镁；川芎嗪；治疗结果；药物毒性；Meta分析

魏晓红，张宇骄，李爱玲，等.硫酸镁联合川芎嗪治疗妊娠期高血压有效性和安全性的Meta分析[J].中国全科医学，2016，19(32)：3966-3972.[www.chinagp.net]

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妊娠期高血压疾病(HDCP)是妊娠期特有的复杂的多器官损害临床疾病，以高血压、蛋白尿等症状为主，可造成胎儿宫内窘迫、新生儿窒息、产妇产后出血及心、脑、肾合并症，重者可发生子痫，甚至导致母婴死亡,临床危害极大[1-3]。硫酸镁是目前治疗HDCP的首选药物，但其在降压、减轻蛋白尿和水肿等方面疗效不佳，治疗剂量与中毒剂量相近，容易导致头痛症状加重及母婴中毒[4]。川芎嗪是中药川芎的生物碱有效成分，具有抑制血小板聚集、降低血小板活性，降低动脉血管阻力、改善微循环、活血化瘀等作用，临床现已广泛应用于高血压、冠心病等心血管疾病的治疗[5-6]。近年来，硫酸镁联合川芎嗪治疗妊娠期高血压的临床研究日渐增多，但对比硫酸镁单药治疗，其临床效果及相关不良反应情况尚不明确。本研究采取Meta分析对硫酸镁联合川芎嗪治疗妊娠期高血压的文献进行系统评价，为临床用药决策提供循证证据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准 (1)研究目的:硫酸镁联合川芎嗪对比硫酸镁单药治疗妊娠期高血压疗效及安全性的临床研究，无论是否随机、分配隐藏或盲法；(2)研究对象:根据HDCP诊断标准[2]诊断为妊娠期高血压的患者，排除诊断为妊娠期高血压之前已被确诊为慢性高血压的患者；(3)干预措施:研究组为硫酸镁联合川芎嗪，对照组为硫酸镁单药；(4)试验前研究组和对照组的基线情况经统计证实差异无统计学意义，组间具有均衡性和可比性；(5)结局指标为疗效(总有效率)、对母婴的影响(产后出血发生率、新生儿窒息发生率、胎儿宫内窘迫发生率)及不良反应相关指标；(6)观察的结局指标、赋值方式及统计学方法相似；(7)研究结果在中、英文期刊均有发表，二者取其一[4,7]。

1.2 文献排除标准 (1)重要资料如样本量、结局指标报告不全；(2)评论、会议通告、综述类文献或文献中无具体统计学指标；(3)统计学方法不当；(4)研究对象为动物。

1.3 文献检索 由两名研究者独立进行文献检索。以中文检索词“硫酸镁、川芎嗪、高血压、妊娠、对照试验”检索中国知网、中国生物医学文献数据库、万方数据知识服务平台、维普期刊资源整合服务平台及中国学位论文全文数据库。以英文检索词“tetramethylpyrazine/ligustrazine，magnesium sulfate/sulfate,magnesium，hypertension，pregnancy-induced，pregnancy complications,randomized controlled trial”检索Cochrane Library、PubMed、EMBase、OVID、EBSCO等数据库。检索年限均从建库至2015年12月。根据数据库调整相应检索词、检索策略防止漏检，文献类型包括期刊、学位论文、会议论文等[8]。下载全文并结合所涉及的参考文献辅以人工检索。

1.4 文献筛选与资料提取 由两名研究员通过仔细阅读文献摘要及全文筛选文献，提取归纳所需资料，如遇不同意见可进行讨论或请第3位研究员协助。提取资料内容包括第一作者、发表时间、样本量、干预措施、疗程、结局指标，以及随机方法、分配隐藏及盲法、其他偏倚来源等[7]。

1.5 纳入文献质量评价 由两名研究员分别按Cochrane系统评价员手册(5.1.0版)[9]的质量评价标准表格对纳入文献进行质量评价，主要评价项目包括：(1)随机序列的产生及用于生成分配序列的方法；(2)分配隐藏及隐藏分配序列的方法；(3)盲法(实施者和参与者双盲，结局评估盲法)；(4)结局数据的完整性，有无失访或退出；(5)有无选择性报道；(6)有无其他重要偏倚来源。各个项目分为“高风险”“低风险”“不清楚”3个等级[10-11]。如遇分歧则进行讨论或请第3位研究员协助解决。

1.6 统计学方法 采用RevMan 5.3软件进行Meta分析，以相对危险度(RR)及其95%可信区间(CI)表示结局指标的效应量；分别采用Q检验和I2值进行异质性检验，若P≥0.10、I2<50%，说明纳入文献无统计学异质性，采用固定效应模型分析；若P<0.10或I2≥50%，提示纳入文献具有统计学异质性，需分析异质性可能来源，针对可能引起异质性的主要因素进行亚组分析，若分析后发现无临床异质性则采用随机效应模型分析，并采用敏感性分析方法评估结果的可信强度；采用Stata 14.0软件绘制漏斗图，并通过Egger检验评价发表偏倚。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献基本情况 初检共获得文献887篇，排除重复文献，根据题目、摘要剔除不符合纳入标准、非临床研究等868篇文献，进一步阅读全文后剔除研究对象不符合纳入标准及数据不全文献2篇，结局指标不符合纳入标准1篇[12],最终纳入16篇文献[13-28]，均为中文文献，共1 369例患者，对照组683例，研究组686例，文献筛选流程见图1，纳入文献基本情况见表1。

2.2 方法学质量评价 13篇文献[13-15，17-23，25-26，28]为随机分组，其中4篇文献[15，17，21，25]具体说明了随机分组方法；仅有1篇文献[17]提及采用盲法对结局指标进行观察评估，余研究均未提及；纳入文献均未报道分配隐藏及方法，均无失访报道和选择性报告结果，均完整提供了结局数据(见表2)。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 总有效率 13篇文献[16-28]比较了两组患者总有效率，各文献间无统计学异质性(P=0.85，I2=0)，采用固定效应模型进行分析。结果显示，研究组总有效率高于对照组，差异有统计学意义〔RR=1.19,95%CI(1.13,1.25),P<0.05,见图2〕。

图1 文献筛选流程图

表1 纳入文献基本特征

表2 纳入文献方法学质量评价

图2 研究组与对照组总有效率比较的森林图

2.3.2 产后出血发生率 9篇文献[13-21]比较了两组患者产后出血发生率，各文献间无统计学异质性(P=0.80，I2=0)，采用固定效应模型进行分析。结果显示，研究组产后出血发生率低于对照组，差异有统计学意义〔RR=0.38，95%CI(0.25，0.58)，P<0.05，见图3〕。

2.3.3 新生儿窒息发生率 7篇文献[14-20]比较了两组患者的新生儿窒息发生率，各文献间无统计学异质性(P=0.77，I2=0)，采用固定效应模型进行分析。结果显示，研究组患者的新生儿窒息发生率低于对照组，差异有统计学意义〔RR=0.35，95%CI(0.21，0.58)，P<0.05，见图4〕。

图4 研究组与对照组患者的新生儿窒息发生率比较的森林图

2.3.4 胎儿宫内窘迫发生率 7篇文献[14-20]比较了两组患者的胎儿宫内窘迫发生率，各文献间无统计学异质性(P=0.88，I2=0)，采用固定效应模型进行分析。结果显示，研究组患者的胎儿宫内窘迫发生率低于对照组，差异有统计学意义〔RR=0.42，95%CI(0.26，0.66)，P<0.05，见图5〕。

图5 研究组与对照组患者的胎儿宫内窘迫发生率比较的森林图

2.3.5 不良反应发生率 6篇文献[13，17，21，26-28]比较了两组患者不良反应发生率，各文献间无统计学异质性(P=0.80，I2=0%)，采用固定效应模型进行分析。结果显示，研究组患者不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义〔RR=0.30，95%CI(0.15，0.57)，P<0.05，见图6〕。

图6 研究组与对照组患者不良反应发生率比较的森林图

2.4 发表偏倚分析 分别绘制评价各结局指标发表偏倚的漏斗图，各漏斗图基本对称，提示发表偏倚较小(见图7～11)。总有效率发表偏倚的Egger检验：t=-0.22,P=0.048，提示可能存在发表偏倚；产后出血、新生儿窒息、胎儿宫内窘迫、不良反应发生率发表偏倚的Egger检验：t=-0.11、-0.29、-0.21、-2.37，P>0.05,提示发表偏倚不明显。

图7 总有效率发表偏倚的漏斗图

图8 产后出血发生率发表偏倚的漏斗图

图9 新生儿窒息发生率发表偏倚的漏斗图

图10 胎儿宫内窘迫发生率发表偏倚的漏斗图

图11 不良反应发生率发表偏倚的漏斗图

3 讨论

作为最常见的妊娠相关性疾病之一，HDCP与产后出血、感染并列为孕产妇患病率和病死率的三大主因，严重威胁母婴健康。目前，HDCP发病原因尚不明确，研究认为可能是遗传、血管内皮损伤、滋养细胞异常侵袭、免疫功能调节异常等多因素作用的结果，基本病理生理表现为全身小血管痉挛，内皮损伤及局部缺血[3]。

硫酸镁用于防治HDCP已有70多年的历史，是目前临床治疗妊娠期高血压的一线用药。硫酸镁通过抑制乙酰胆碱神经递质释放、阻断神经肌肉间信号传导,缓解微小动脉痉挛、改善微循环,从而降低血压；且镁离子可促进三磷腺苷酶的功能和钠泵转运,消除水肿,从而降低中枢神经的兴奋性[15，18]；但硫酸镁治疗该疾病的有效剂量与其中毒剂量相近,故临床用药时易出现孕产妇镁中毒。长期或大剂量使用硫酸镁解痉降压的同时会抑制产妇子宫收缩，延长产程和引起产后大出血，新生儿出生后常出现肌张力低下、反应性较差[27]。川芎嗪是伞形科植物川芎根茎中提取分离的单体生物碱，因其具有舒张动脉血管平滑肌、增加血管内血流量、改善微循环、抑制血小板聚集、降低血小板活性的作用而广泛应用于心血管领域[1，29]。

侯文静等[30]提出，川芎嗪是一种新型钙离子拮抗剂，可阻止外钙内流，抑制血管平滑肌细胞的兴奋及收缩，减少血管痉挛，降低动脉压[31]。鉴于单独使用硫酸镁后的不良反应和对孕产妇、胎儿造成的不良影响，有研究提出硫酸镁联合川芎嗪治疗HDCP能增强整体舒张血管作用，降低血管阻力，同时减轻肾血管内皮损伤及肾小球血管过度收缩，提高肾血管通透性，进而降低血压[19，32]。因此，临床在使用硫酸镁的基础上加用川芎嗪治疗妊娠期高血压，希望在保证母婴安全的前提下，增加药物使用安全性，寻求更合理的治疗方案。

本研究纳入16篇[13-28]关于硫酸镁联合川芎嗪治疗妊娠期高血压的临床对照试验进行Meta分析，结果显示，在临床疗效方面，硫酸镁联合川芎嗪治疗妊娠期高血压的总有效率高于单用硫酸镁，其降低产后出血发生率、新生儿窒息发生率、胎儿宫内窘迫发生率方面均优于单用硫酸镁；在临床安全性方面，联合用药后出现的不良反应风险，如头晕、恶心、呕吐、心悸等均明显降低，说明联合用药具有相对较好的安全性。5篇文献[12，15-16，23-24]报道了研究组和对照组治疗前后血压变化，两组治疗后收缩压、舒张压均较治疗前降低，且研究组治疗后收缩压、舒张压低于对照组，即硫酸镁联合川芎嗪降压效果优于单用硫酸镁，说明川芎嗪在降血压作用方面与硫酸镁发挥了协同效应。本研究纳入的文献均是针对患者在住院期间的治疗情况，观察时间较短，患者产褥期及产后12周后血压恢复情况不了解，有待进一步的临床研究。

综上所述，硫酸镁联合川芎嗪治疗妊娠期高血压的疗效及安全性均优于单用硫酸镁，但联合用药是否可以降低硫酸镁使用剂量，进而减少硫酸镁的不良反应等，有待今后高质量临床研究的开展进一步论证。本研究纳入的文献均为中文文献，随机序列的产生、分配隐藏及方法、盲法、结局指标数据统计分析均无比较完整的表述，文献质量较低，存在较高的偏倚风险；另外，本研究纳入的文献用药剂量及方案不全相同，特别是硫酸镁的用药方案差异较大，对治疗效果差异的影响未知，期待改进研究药物干预方案(即统一治疗方案，在降低硫酸镁用量的同时加用川芎嗪)后的高质量、大规模、多中心随机对照双盲试验的开展来更进一步证实联合用药的确切疗效及其在降低硫酸镁不良反应方面的优势。

作者贡献：魏晓红、傅晓冬进行课题设计与实施、资料收集整理、成文并对文章负责；张宇骄进行课题设计与实施、评估、资料收集整理；李爱玲、傅晓冬进行质量控制及审校。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：吴立波)

Effects and Safety of Magnesium Sulfate Combined with Ligustrazine on Treatment of Pregnancy-induced Hypertension:A Meta-analysis

WEIXiao-hong,ZHANGYu-jiao,LIAi-ling,FUXiao-dong.DepartmentofGynecologyandObstetrics,theAffiliatedHospitalofSouthwestMedicalUniversity,Luzhou646000,China

FUXiao-dong，DepartmentofGynecologyandObstetrics,theAffiliatedHospitalofSouthwestMedicalUniversity,Luzhou646000,China;E-mail:dongerfu@163.com

Objective To analyze and evaluate the effects and safety of magnesium sulfate combined with ligustrazine on treatment of pregnancy-induced hypertension compared with monotherapy of magnesium sulfate by meta-analysis,and to provide evidence for clinical medication decisions.Methods A computer-based retrieval of CNKI,CBM,Wanfang Data,VIP,China Dissertation Database,Cochrane Library,PubMed,EMBase,OVID,EBSCO were made,and relevant literatures of research group adopting magnesium sulfate combined with ligustrazine,and of control group only using magnesium sulfate in treating pregnancy-induced hypertension were screened.The searching period was from the time of database building to December 2015.The abstracts of literatures were read and literatures were screened of the full text,and necessary data were extracted and induced,including the first author,publishing time,sample size,intervening measures,courses of treatment,outcome indicators,as well as random method,allocation concealment and blinding methods,and other sources of bias;the quality of the included literatures was assessed according to the standard form of quality assessment of Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions(5.1.0 version).The total effective rate，incidence of postpartum hemorrhage，incidence of neonatal asphyxia，incidence of fetal distress，and incidence of adverse reactions between the two groups were analyzed using RevMan 5.3 software.Results A total of 16 literatures were enrolled,including 1 369 patients,of which 683 in control group and 686 in research group.13 literatures were randomly divided into groups,of which only one had mentioned the method of blinding in observing and evaluating outcome indicators;allocation concealment were not reported in all the included literatures,and no lost to follow-up and selective reports results were found,and research data were completely provided.The results of meta analysis were shown as follows:compared with control group,the total effective rate of research group was higher〔RR=1.19,95%CI(1.13,1.25)〕,incidence of postpartum hemorrhage〔RR=0.38,95%CI(0.25,0.58)〕,incidence of neonatal asphyxia〔RR=0.35,95%CI(0.21,0.58)〕,and the incidence of fetal distress in uterus〔RR=0.42,95%CI(0.26,0.66)〕,and incidence of adverse reactions〔RR=0.30,95%CI(0.15,0.57)〕 were lower.Conclusion Magnesium sulfate combined with ligustrazine in the treatment of pregnancy-induced hypertension is superior to using magnesium sulfate alone in terms of the following aspects:improving overall clinical efficiency,and reducing rates of postpartum hemorrhage,neonatal asphyxia,fetal distress in uterus,and adverse reactions.

Hypertension,pregnancy-induced;Magnesium sulfate;Tetramethylpyrazine;Treatment outcome;Drug toxicity;Meta-analysis

2014年四川省科学技术厅与泸州市人民政府、泸州医学院联合科研专项资金计划项目(川科发计[2014]10号)

646000四川省泸州市，西南医科大学附属医院妇产科(魏晓红，张宇骄，傅晓冬)；西南医科大学循证医学中心(李爱玲)

傅晓冬，646000四川省泸州市，西南医科大学附属医院妇产科；E-mail：dongerfu@163.com

R 714.246

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.32.014

2016-04-10；

2016-09-18)