抗甲状腺抗体与复发性流产的关系及泼尼松治疗效果的观察

林素仙 陈萍 沈晓露 卢阳 姜建昌 王胜男 张智勇

抗甲状腺抗体与复发性流产的关系及泼尼松治疗效果的观察

林素仙 陈萍 沈晓露 卢阳 姜建昌 王胜男 张智勇

目的 研究抗甲状腺抗体（ATA）与复发性流产（RSA）之间的关系，初步探讨泼尼松对于ATA相关RSA的临床疗效。方法 分别检测有RSA史非妊娠妇女120例（研究组），有正常妊娠史非妊娠健康妇女115例（对照组）及有ATA相关RSA史妊娠患者38例（治疗组）和未用激素治疗30例（未治疗组）的ATA水平[包括抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPO-Ab）、抗甲状腺球蛋白抗体（TG-Ab）]；治疗组妊娠前后给予中小剂量泼尼松治疗，并比较治疗前后的ATA水平，随访两组妊娠结局，比较两组间的活产率。结果研究组血清中ATA阳性率、TPO-Ab阳性率明显高于对照组（均P＜0.05），TG-Ab阳性率虽高于对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗组治疗后ATA水平明显低于治疗前（P＜0.05）；治疗组活产率为65.79%，未治疗组为33.33%，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论 ATA与RSA有关，尤其与TPO-Ab关系密切；中小剂量泼尼松能有效降低ATA水平，提高ATA相关的RSA患者的妊娠成功率，值得临床推广应用。

抗甲状腺抗体 抗甲状腺球蛋白抗体 抗甲状腺过氧化物酶抗体 复发性流产 泼尼松

复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）是指妊娠妇女连续2次或2次以上发生自然流产，近年来发病率呈上升趋势。RSA发病机制复杂，许多原因不明的RSA可能与免疫相关[1-2]。免疫型RSA是当前的研究热点，除了目前所知的抗磷脂抗体综合征、系统性红斑狼疮等免疫性疾病之外，甲状腺功能正常的抗甲状腺抗体（antithyroid antibody，ATA）阳性与RSA的关系也日益受到重视。近年来不断有国内外学者报道ATA与RSA存在一定的相关性[3-5]，但具体机制不详，尚无确切治疗措施。笔者选取120例有RSA史非妊娠妇女作为研究组，检测其血清ATA水平，包括抗甲状腺过氧化物酶抗体（anti-thyroid peroxidase autoantibody，TPO-Ab）和抗甲状腺球蛋白抗体（anti-thyroglobulin antibody，TGAb），并与115例有正常妊娠史非孕健康妇女相比，探讨ATA与RSA的相关性；另将68例ATA阳性的RSA患者分为两组，通过给或不给中小剂量泼尼松治疗，探讨中小剂量泼尼松对于ATA相关RSA的临床疗效。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2013年7月至2014年6月就诊于我院妇产科120例有RSA史非妊娠妇女为研究组，年龄23～36（28.46±2.93）岁；另选取同期我院115例有正常妊娠史非孕健康妇女为对照组，年龄24～39（29.20± 3.22）岁，两组年龄比较差异无统计学意义（P＞0.05）。排除标准：夫妇一方或双方染色体异常、多囊卵巢、生殖解剖异常、糖尿病、甲状腺功能异常、抗磷脂抗体综合征、抗核抗体阳性、男方精液异常。随访2013年7月至2015年6月在我院免疫科就诊的ATA相关RSA患者共84例，ATA相关RSA患者定义为：RSA患者出现ATA阳性但甲状腺功能正常，并排除其他常见的导致RSA的因素包括：夫妇一方或双方染色体异常；多囊卵巢；生殖解剖异常；糖尿病；抗磷脂抗体综合征；抗核抗体阳性；男方精液异常。获知情同意后，根据患者的意愿予以分为治疗组（47例）和未治疗组（37例），截至2015年6月31日，治疗组共有38例妊娠且已经知道妊娠结局，而未治疗组共30例妊娠且知道妊娠结局，故实际纳入为治疗组38例，未治疗组30例。治疗组平均年龄（29.05±4.98）岁，平均流产次数（3.12±1.35）次，平均TPO-Ab水平（325.88±49.52）IU/ml，平均TG-Ab水平（49.23±5.89）IU/ml；未治疗组平均年龄（28.89±4.23）岁，平均流产次数（3.05±1.23）次，平均TPO-Ab水平（319.15± 35.20）IU/ml，平均TG-Ab水平（51.03±4.77）IU/ml。治疗组与未治疗组患者在年龄、流产次数、TPO-Ab、TG-Ab水平等方面比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

1.2 方法 研究组和对照组采用化学发光法分别检测血清TPO-Ab、TG-Ab水平。治疗组和未治疗组患者治疗前均检测TPO-Ab、TG-Ab水平，治疗组患者均于妊娠前给药，根据ATA水平的高低不同给予10～30mg/d的泼尼松（上海信谊药厂有限公司生产，国药准字H31020675，规格：5mg）口服，每2周复查ATA水平，若ATA水平降低50%以上，则予以泼尼松减量至≤10mg，并嘱患者备孕，妊娠后每4周测ATA水平，根据抗体水平高低调整泼尼松剂量（≤15mg），至妊娠20周。未治疗组未给予相应治疗，未监测抗体水平，随访妊娠结局。

1.3 观察指标 记录研究组和对照组的总ATA阳性率、TPO-Ab阳性率和TG-Ab阳性率。检测治疗组治疗前后TPO-Ab和TG-Ab水平的变化，分析治疗组和未治疗组的活产率以及糖皮质激素相关的不良事件发生情况，主要包括早产率、低出生体重儿、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压综合征（妊高征）。

1.4 统计学处理 应用SPSS 19.0统计软件，计量资料以比较，组间比较采用t检验，计数资料组间比较采用χ2检验。

2 结果

2.1 研究组和对照组患者ATA、TPO-Ab、TG-Ab阳性率的比较 研究组血清中ATA阳性率、TPO-Ab阳性率明显高于对照组（P＜0.05），TG-Ab阳性率虽高于对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05），详见表1。

表1 研究组和对照组ATA、TPO-Ab、TG-Ab阳性率的比较[例（%）]

2.2 治疗组治疗前后TPO-Ab、TG-Ab水平的比较治疗组治疗后2周TPO-Ab、TG-Ab水平明显下降（P＜0.05），妊娠后4周复查TPO-Ab、TG-Ab水平有轻度升高，经药物调整后孕期维持在相对较低水平，且与治疗前比较差异均有统计学意义（均P＜0.05）,详见表2。

表2 治疗组治疗前后TPO-Ab、TG-Ab水平的比较（IU/m l）

2.3 治疗组和未治疗组妊娠结局及糖皮质激素相关不良事件的比较 治疗组足月产23例，早产2例，总活产率为65.79%；而未治疗组足月产9例，早产1例，总活产率为33.33%，差异有统计学意义（P＜0.05）。低出生体重儿治疗组1例，未治疗组1例，两组均未发现妊娠期糖尿病及妊高征，差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

早在上世纪90年代，国外就有学者提出ATA与不育症、RSA患者之间存在一定的相关性。Macacci等[6]对早期胚胎丢失和ATA关系的研究结果显示，29例观察组ATA的阳性率为40.9%，明显高于69例有正常妊娠史的14.5%。查阅近几年的文献，国外仍有学者不断提出ATA与RSA之间存在一定的相关性[5，7-9]，Zhong等[10]报道在行体外受精过程中，ATA的存在降低了胚胎植入成功率，且增加胚胎植入成功后的流产率。近几年，我国也有学者注意到了ATA与RSA的相关性，高金瑜[9]研究了100例RSA和100例有正常妊娠史的女性，前者TG-Ab和TPO-Ab的阳性率分别为24%和28%，而对照组为4%和6%。近1年不断有文献报道认为RSA和ATA存在相关性，尤其与TPO-Ab关系更为密切[11-14]。本研究也对ATA与RSA之间的关系作了相关研究，结果显示RSA患者血清中ATA阳性率、TPO-Ab阳性率明显高于对照组（P＜0.05），TG-Ab阳性率虽高于对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05），与文献报道相符。

目前对于妊娠合并甲状腺功能正常的ATA阳性患者，是否治疗以及如何治疗尚未形成共识。在2012版的妊娠和甲状腺疾病诊治指南中这样提到：甲状腺自身抗体阳性增加流产、早产等妊娠并发症的风险，但是干预治疗的随机对照试验研究甚少，所以不推荐也不反对给予干预治疗。Palagiano[7]早在2006年就提出在RSA患者中针对ATA的治疗有希望降低流产率。Kokcu等[5]在报道中也提出在某些不明原因ATA阳性的RSA患者中，抑制ATA也许能增加该类患者的妊娠成功率。国外曾有报道静脉注射丙种球蛋白、糖皮质激素或硒代甲硫氨酸可能有一定的疗效[15-16]，但未有定论，国内也未有相关研究。关于ATA阳性导致RSA的具体机制目前也不清楚，推测可能与ATA直接导致胎盘的损害或者与免疫紊乱相关。而抑制异常免疫最快速有效的药物是糖皮质激素，在治疗妊娠合并系统性红斑狼疮患者时，最常用的药物便是泼尼松，泼尼松在FDA的分级属于B级，国内外文献均提及妊娠合并风湿免疫性疾病时，小剂量泼尼松使用是安全的（≤15mg）[17-18]。基于以上理论基础，笔者采用前述方案：孕前予以中小剂量激素降低抗体浓度，孕期予以小剂量激素维持治疗。临床观察发现ATA阳性的RSA患者发生流产大多在12周内，文献亦报道ATA多与早期RSA相关[12，19]，故本研究治疗方案中孕期低剂量激素维持至20周。

本研究结果显示，中小剂量的泼尼松治疗2周后，治疗组TPO-Ab和TG-Ab水平均低于治疗前，差异均有统计学意义（均P＜0.05），说明泼尼松能有效降低ATA的水平。治疗组的活产率为65.79%，未治疗组为33.33%，差异有统计学意义（P＜0.05），说明泼尼松治疗能有效增加ATA相关的RSA患者妊娠成功率。随访后发现，药物相关的不良事件包括早产、低出生体重儿、妊娠期糖尿病、妊高征等，均未发现明显异常，提示该治疗方案是较为安全的。

综上所述，ATA与RSA有关，尤其与TPO-Ab关系密切，中小剂量的泼尼松治疗ATA相关的RSA疗效显著，能明显降低TPO-Ab和TG-Ab水平，提高活产率，不良反应小，值得临床推广应用。

[1]梁蓉,石通和,刘淑芳,等.阿司匹林联合低分子肝素治疗血栓前状态致早期复发性流产的效果评价[J].中国现代医生,2014,52(16):63-65.

[2]毛姝雯,夏天.复发性流产的免疫性因素研究新进展[J].河北医科大学学报,2015,36(1):117-119.

[3]江琳琳,黄佳,杨冬梓.抗甲状腺抗体与妊娠相关疾病关系的研究进展[J].中华妇产科杂志,2013,48(3):222-224.

[4]王金金.TG-Ab、TPO-Ab与习惯流产关系的研究[J].中外健康文摘, 2013,10(38):73-74.

[5]Kokcu A,Yavuz E,Celik H,et al.A panoramic view to relationships between reproductive failure and immunological factors[J].Arch GynecolObstet,2012,286(5):1283-1289.

[6]Mecacci F,Parretti E,Cioni R,et al.Thyroid autoimmunity and its association with non-organ-specific antibodies and subclinical alterations ofthyroid function in women with a history ofpregnancy loss or preeclampsia[J].J Reprod Immunol,2000,46(1):39-50.

[7]Palagiano A.Immunologicalabortion:the thyroid factor[J].Minerva Ginecol,2006,58(6):471-477.

[8]MaraiI,Carp H,ShaiS,et al.Autoantibody panelscreening in recurrentmiscarriages[J].AmJ Reprod Immunol.,2004,51(3):235-240.

[9]高金瑜,王谢桐.甲状腺自身抗体与复发性流产关系的初步探讨[J].中国实用妇科与产科杂志,2006,22(12):915-917.

[10]Zhong YP,Ying Y,Wu H T,et al.Relationship between antithyroid antibody and pregnancy outcome following in vitro fertilization and embryo transfer[J].Int J Med Sci,2012,9(2):121-125.

[11]程兰.甲状腺自身抗体与复发性流产相关性的研究[J].国际妇产科学杂志,2015,42(4):387-389.

[12]宗豫蓉.抗甲状腺过氧化物酶抗体与早期反复自然流产的相关性[J].检验与诊断,2015,9(3):48.

[13]周美茜,周静,包影,等.复发性自然流产与甲状腺自身抗体相关性研究[J].中华妇产科杂志,2013,48(7):540-541.

[14]纪邦群,杨玉林,郑丽波,等.甲状腺自身抗体与复发性流产的相关性分析[J].重庆医学,2015,44(14):1934-1935.

[15]Revelli A,Casano S,Piane L D,et al.A retrospective study on IVFoutcome in euthyroid patients with anti-thyroid antibodies:effects of levothyroxine,acetyl-salicylic acid and prednisoloneadjuvant treatments[J].Reprod Bid Endocrinol,2009,27(7):137.

[16]Negro R,Greco G,MangieriT,et al.The influence ofselenium supplementation on postpartum thyroid status in pregnant women withthyroid peroxidase autoantibodies[J].J ClinEndocrinolMetab, 2007,92(4):1263-1268.

[17]Lateef A,PertriM.Managing lupus patients during pregnancy[J]. Best Pract Res Clin Rheumatol,2013,27(3):435-447.

[18]杨闵,刘毅.风湿性疾病与妊娠[J].中华临床医师杂志,2013,7(7): 2774-2776.

[19]张文香.抗甲状腺过氧化物酶抗体与早期反复自然流产的相关性分析[J].临床与实践,2014,12(17):30-31.

（本文由浙江省医学会风湿病学分会推荐）

Association between antithyroid antibodies with recurrent spontaneous abortion and efficacy of prednison in patient treatment

LIN Suxian,CHEN Ping,SHEN Xiaolu,et al.Department of Rheumatology and Immunology,Wenzhou People's Hospital,Wenzhou 325000, China

【 Abstract】 Objective To investigate the association between serum antithyroid antibodies (ATA)levels and recurrent spontaneous abortion (RSA)and the clinical efficacy of prednison in patients treatment. Methods One hundred twenty non-pregnant women with the history of RSA(study group)visiting obstetric and gynecologic clinic of our hospital from July 2013 to June 2014 and 115 healthy non-pregnant women(control group)were enrolled in the study.In addition,38 patients with ATA-induced RSA treated with prednison before and after pregnancy in our hospital from July 2013 to June 2015(treatment group)and 30 cases who were not treated(non-treated group)were also included.The serum levels of anti-thyroid peroxidase autoantibody(TPO-Ab),anti-thyroglobulin antibody(TG-Ab)were tested and compared before and after treatment.The pregnancy outcomes were followed-up and compared between two groups. Results Serum ATA and TPO-Ab positive rates in the study group was 28.33%and 25.83%，which were significantly higher than those in the control group(15.85%and 13.91%,P＜0.05).In the treatment group,serum levels ofTPO-Ab and TG-Ab after treatment were lower than those before treatment(P＜0.05). The live birth rate in treatment group was 65.79%,significantly higher than that of non-treated group (33.33%,P＜0.05). Conclusion Serum ATA and TPOAb levels are related to recurrent spontaneous abortion in pregnant women.Low dose of prednison can reduce serum levelofATAand increase live birth rate ofpatients with ATA-induced RSA.

Antithyroid antibody Anti-thyroid peroxidase antibody Antithyroglobulin antibody Recurrent spontaneous abortion Prednison

2015-12-31）

（本文编辑：严玮雯）

温州市科技局计划项目（Y20140071）；浙江省科技计划项目（2014C33158）

325000 温州市人民医院风湿免疫科（林素仙、陈萍、卢阳、姜建昌、王胜男、张智勇），妇产科（沈晓露）

林素仙，E-mail：4268945@qq.com