抗SSA抗体阳性患者临床及神经影像学分析

罗莹婷，王冬梅，王群

(南方医科大学南方医院 神经内科，广东 广州 510515)



·论 著·

抗SSA抗体阳性患者临床及神经影像学分析

罗莹婷，王冬梅，王群

(南方医科大学南方医院 神经内科，广东 广州 510515)

目的：探讨抗SSA抗体阳性患者的临床特点及神经影像学特征，提高医生对该抗体临床意义的认识。方法:对我院2015年3月15日至2016年1月15日抗SSA抗体阳性患者的临床资料进行回顾性分析。结果：共308例抗SSA抗体阳性患者，其中男77例，女231例，男女1∶3。35～50岁组构成比高于其它组；系统性红斑狼疮患者有106例(34.42%)，干燥综合征患者有52例(16.88%)，类风湿性关节炎患者有10例(3.25%)，视神经脊髓炎患者有7例(2.27%)；50例行影像学检查中10例正常，26例白质变性，9例缺血样改变，5例颈髓病变。54例患者合并神经系统损害。结论：抗SSA抗体阳性不能与干燥综合征划上等号。抗SSA抗体阳性患者更易合并神经系统损害，包括中枢性(脑、脊髓)损害及周围性(周围神经、肌肉)损害，神经影像学表现以皮层下白质及室旁白质病变为主。

自身免疫性疾病；抗SSA抗体；神经影像学

抗SSA抗体作为抗可提取核抗原(ENA)抗体谱的抗体之一，在诊断自身免疫性疾病方面具有重要的临床价值[1]。抗SSA抗体由Ro蛋白与非编码小RNA分子非共价结合而成，在人体中以低含量的核糖核蛋白复合物的形式存在，其蛋白成分主要包括52 kD和60 kD SSA蛋白两种，并与抗SSB抗体一起被视为原发性干燥综合征(Sjogren’s syndrome，SS)的特异性抗体。

抗SSA抗原在生理状态下广泛存在于正常人体肝肾、淋巴细胞、成纤维细胞、上皮细胞等组织细胞胞浆和胞核中[2]。多种自身免疫疾病可出现抗SSA抗体阳性，如SS、系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosis，SLE)、亚急性皮肤型红斑狼疮(subacute cutaneous lupus erythematosus，SCLE)、多发性肌炎、原发性胆汁性肝硬化、系统性硬化症(systemic sclerosis，SSc)及先天性心脏传导阻滞患者母亲的血清等[1,3-5]。多学者用各自合成的Ro不同表位多肽检测SS和SLE患者体内相应表位抗体，发现不同表位自身抗体具有疾病的相对特异性[3]，不同Ro表位引发的自身免疫可引起不同的组织器官损伤。

近年来，我们在临床上发现了许多抗SSA抗体阳性的非原发性SS患者的多种结缔组织病中抗SSB抗体均有较高滴度。本研究选取我院住院的抗SSA抗体阳性患者进行分析比较，旨在了解抗SSA抗体阳性患者的一般情况、首发症状、临床表现、不同疾病的阳性率。同时，通过分析患者的神经影像学资料寻求异同点，探讨其引起中枢神经系统并发症的病理机制。

1 对象与方法

1.1 研究对象

收集南方医科大学南方医院2015年3月15日至2016年1月15日所有临床实验室检查抗SSA抗体为阳性患者的临床资料。

入选标准：(1) 住院期间诊断明确并排除了其它疾病可能的患者；(2) 患者住院的时间为2015年3月15日至2016年1月15日；(3) 血清学检查提示抗SSA抗体阳性，性别不限、年龄不限、科室不限；(4) 同一患者在此期间住院1次以上者，取第1次血清学检查阳性病历。

1.2 研究方法

采用回顾性调查分析的方法：(1) 设计调查表，记录患者的姓名、性别、年龄、住院日期、诊断日期、临床诊断、出院日期、临床症状、体征、并发症、治疗方案、病程、转归、有无血液系统受累、有无神经系统受累、自身抗体、狼疮抗凝物、蛋白电泳、类风湿因子、炎症指标(血沉、C反应蛋白)、抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)、抗心磷脂抗体(ACA)、抗β2糖蛋白Ⅰ抗体(抗β2GPI)、抗环瓜氨酸肽抗体(CCP)、断层扫描(CT)/核磁共振成像(MRI)等；(2) 根据调查表详细收集2015年3月15日至2016年1月15日纳入研究的资料完整的抗SSA抗体阳性患者的病历。

2 结 果

2.1 流行病学特点

2015年3月15日至2016年1月15日南方医科大学南方医院共收治抗SSA抗体阳性住院患者308例，临床表现为SLE的患者106例(34.42%)，SS患者52例(16.88%)，类风湿性关节炎(RA)患者10例(3.25%)，炎性肌病患者14例(4.55%)，SSc患者7例(2.27%)，SLE/SS重叠综合征患者32例(10.39%)，未分化结缔组织病患者12例(3.90%)，视神经脊髓炎患者7例(2.27%)，特发性血小板减少性紫癫患者12例(3.90%)，淋巴瘤患者7例(2.27%)，自身免疫性肝病患者2例(0.65%)，血管炎患者2例(0.65%)，慢性格林巴利综合征患者22例(7.14%)，再生障碍性贫血患者2例(0.65%)，肾病综合征患者2例(0.65%)，肿瘤患者7例(2.27%)，12例患者诊断不明。

2.2 性别及年龄构成

本组中男77例，女231例，男女1∶3。其中年龄最小者为20岁，年龄最大者为83岁，35～50岁组患者构成比明显高于其它各组，共178人，占58.12%(表1)。

2.3 实验室检查

抗SSA抗体阳性308例，ANA(抗核抗体)阳性(>1∶100)214例(214/308)，抗dsDNA抗体阳性37例(37/308)，抗Sm抗体阳性50例(50/308)，RF>1∶30有41例(41/150)，抗SSB抗体阳性74例(74/307)，感染指标(ESR)异常120例(120/159)，狼疮抗凝物异常55例(55/104)，抗中性粒细胞胞浆抗体阳性7例(7/198)，抗心磷脂抗体阳性3例(3/156)，抗β2GPI抗体阳性14例(14/58)。7例视神经脊髓炎表现的患者行AQP-4抗体检测，4例阳性，3例阴性。

表1 308例患者性别及年龄构成比情况 例

2.4 神经影像学检查

共50例患者行神经影像学检查，10例未见异常，白质病变有26例(52%)，脑缺血样改变有9例(18%)，颈髓病变有5例(10%)。其中，诊断为系统性红斑狼疮有神经影像学异常的有13例，诊断为干燥综合征的有8例，诊断为脑梗死的有6例，诊断为视神经脊髓炎的有4例，诊断为类风湿性关节炎的有3例，诊断系统性硬皮病的有2例，诊断为特发性肌炎的有2例，诊断为再生障碍性贫血的有1例，诊断为特发性血小板减少性紫癫的有1例。

行脑电图检查有25例，异常脑电7例。行肌电图检查有30例，异常肌电图25例。异常肌电图中神经源性损害23例，肌源性损害2例。

2.5 神经系统受累情况

本组共有54例抗SSA抗体阳性患者有神经系统受累，其中有中枢性(脑、脊髓)损害患者24例(44.44%)，周围性(周围神经、肌肉)损害患者30例，分别设为中枢组和周围组，中枢组以急性脑梗死多见，见表2。

表2 神经系统受累情况 例

3 讨 论

抗SSA抗体与多种自身免疫性疾病相关，因为该自身抗体是与SS相关的第1个抗体，所以将其命名为抗SSA抗体。抗SSA抗体是目前已知的ENA抗体中分布最广、最常见的一种抗体。SSA抗原是一种含有hY1、hY3、hY4和hY5等小的富含尿苷的核糖核蛋白，目前已知的有4种蛋白类型，分子量分别为45、52、54及60 kD，其中最为大家所熟知的就是52 kD和60 kD的蛋白质。Tan[6]报道，抗SSA抗体可出现在多种自身免疫性疾病如SLE、SS、RA、ITP等患者血清中。抗SSA抗体还与SLE的多种并发症有直接关系，是SLE精神神经病变的一个独立预测因素。

本研究资料表明，抗SSA抗体阳性患者平均年龄为40岁，女性多见。在所有抗SSA抗体阳性的患者中，最常见的疾病是SLE，其次是SS、SLE/SS重叠综合征、慢性吉兰巴雷综合征、炎性肌病、RA、急性脑梗死等。

既往研究表明，SLE患者及SSA抗原免疫动物血清中的抗SSA抗体可通过交叉反应与白细胞表面抗原结合进而激活补体引起级联反应造成细胞损伤[7-8]。巩路等[9]通过Logistic回归分析法指出，抗SSA抗体阳性率与结缔组织病血液系统受损呈正相关，并提出抗SSA抗体有可能为自身免疫病血液系统损害的标志性抗体。本组SLE合并血液系统损害的患者占SLE患者的11.36%(12例)，主要表现为血小板减少、三系减少、贫血等。干燥综合征患者的血液系统受累以白细胞的减少为主，占46.22%(49例)。以血液系统疾病为首发症状的患者有14例，ITP患者12例，再障患者2例。由此可见，血液系统受损在抗SSA抗体阳性患者中并不少见。因此，对于抗SSA抗体阳性患者应监测其血液系统有无受累，及早做出应对措施。

目前尚无关于抗SSA抗体与神经系统损伤直接关系的独立研究。

本组50例患者进行了头颅影像学的检查，40例患者有头颅影像学上的异常。其中，脑白质变性(皮层下白质和脑室旁白质多见)在抗SSA抗体阳性患者中枢神经系统受累中最常见，其形态学表现可为点状、斑片状、弥漫性等改变。根据病灶性质可将其分为散在不规则型白质变性(18/50)、融合型白质变性(8/50)、脑缺血样改变(9/50)、颈髓横贯性损害(5/50)。

Alexander等[10]认为，抗SSA抗体阳性可作为SS患者合并神经系统严重损害或脑MRI大量白质信号的预测因子。本组共有11例SS患者行头颅磁共振检查，其中8例患者脑MRI显示T2上的异常高信号，主要表现为皮质下、侧脑室周围白质长T2信号，形状不规则，无明显占位效应，双侧不对称。影像学异常SLE患者多合并狼疮脑病，影像学表现为颞叶、顶叶、枕叶深部脑白质弥漫性或局灶性改变，病变多为点片状长T1和T2信号，一般边界清晰，脊髓受累多见于NMD患者，部位以颈段为主，均为长脊髓阶段受累(单病灶大于等于3个脊髓阶段)。

综上所述，抗SSA/Ro抗体阳性患者更易合并神经系统损伤，在临床上遇到抗SSA抗体阳性患者，不能草率地下干燥综合征这个诊断，应详细询问病史，进一步完善自身抗体及影像学检查，充分考虑各系统各疾病的可能性，以利于患者得到早期诊断和及时治疗，避免误诊。

本研究为回顾性研究，临床例数有限，所得的数据不能囊括抗SSA抗体包含的所有疾病类型；另外本研究中仅有50例患者行头颅MRI，不利于颅内病变特点总结。今后在临床工作中可进一步收集相关的临床数据，更加全面地阐述抗SSA抗体与自身免疫性疾病的关系及对颅内病变的影响。

[1] PATEL P，WERTH V.Cutaneous lupus erythematosus:a review[J].Dermatol Clin，2002，20(3):373-385．

[2] HARMON C E，DENG J S，PEEBLES C L，et al.The importance of tissue substrate in the SS-A/Ro antigen-antibody system[J].Arthritis Rheum，1984，27(2):166-173．

[3] von MUHLEN C A，TAN E M.Autoantibodies in the diagnosis of systemic rheumatic diseases[J].Semin Arthritis Rheum，1995，24(5):323-358．

[4] WAHREN-HERLENIUS M，MULLER S，ISENBERG D.Analysis of B-cell epitopes of the Ro/SS-A autoantigen[J].Immunol Today，1999，20(5):234-240．

[5] FRANCESCHINI F，CAVAZZANA I.Anti-Ro/SSA and La/SSB antibodies[J].Autoimmunity，2005，38(1):55-63．

[6] TAN E M.Antinuclear antibodies:diagnostic markers for autoimmune diseases and probes for cell biology[J].Adv Immunol，1989，44：93-151．

[7] KURIEN B T，NEWLAND J，PACZKOWSKI C，et al.Association of neutropenia in systemic lupus erythematosus (SLE) with anti-Ro and binding of an immunologically cross-reactive neutrophil membrane antigen[J].Clin Exp Immunol，2000，120(1):209-217．

[8] 曾清华，饶慧，黄安兰.以血栓性血小板减少性紫癜为首发表现的系统性红斑狼疮一例并文献复习[J].现代医学，2013，41(1):51-52．

[9] 巩路，刘国威.四种结缔组织病血液系统损害与血液中自身抗体的相关性分析[J].天津医药，2008，36(1):18-21．

[10] ALEXANDER E L，RANZENBACH M R，KUMAR A J.Anti-Ro(SS-A) autoantibodies in central nervous system disease associated with Sjögren’s syndrome (CNS-SS):clinical，neuroimaging，and angiographic correlates[J].Neurology，1994，44(5):899-908．

Clinical and neuroimaging characteristic of patients with positive anti-SSA antibody

LUO Ying-ting，WANG Dong-mei，WANG Qun

(DepartmentofNeurology，NanfangHospital，SouthernMedicalUniversity，Guangzhou510515，China)

Objective:To investigate clinical and neuroimaging features of patients with positive anti-SSA antibody on，so as to improve clinician awareness of the significance.Method:Hospitalized patients with positive anti-SSA antibody during March 15，2015 and January 15，2016 of our hospital were enrolled.Results:Among 308 patients enrolled，77 were males and 231 females，with a male to female ratio 1∶3.Those being 35-50 year-old constitute a big portion.Clinical characteristics of patients varied，including 106 cases of SLE (34.40%)，52 cases of SS (16.80%)，10 cases of RA (3.20%).A total of 50 patients underwent MRI/CT scan，10 cases were negative，26 cases with white matter lesions (52%).Also，we found 54 cases with neurologic involvement，including central nervous system involvement in 24 cases，peripheral nervous system involvement in 30 cases.Conclusion:Positive anti-SSA antibody are not necessarily indicating SS only.According to our study，positive anti-SSA antibody was much more common in patients with SLE.Neurological imaging mainly showed white matter and subcortical white matter lesions.This antibody needs a comprehensive examination of the autoantibodies and comprehensive analysis of clinical manifestations．

autoimmune diseases; anti-SSA antibodies; neuroimaging

2016-02-26

2016-05-09

南方医院院长基金(3101030102)

罗莹婷(1990-)，女，广东惠州人，住院医师，医学硕士。E-mail:sunniewind@163.com

王群 E-mail:zhpnl023@sohu.com

罗莹婷，王冬梅，王群.抗SSA抗体阳性患者临床及神经影像学分析[J].东南大学学报：医学版，2016，35(5)：723-726.

R392；R741

A

1671-6264(2016)05-0723-04

10.3969/j.issn.1671-6264.2016.05．016