不同剂量培哚普利对兔急性心肌梗死后循环血内皮祖细胞动员作用

谈红，孟楠，张夏晓，苏莉，张国明，李晓燕，公雪，陈英剑，姜蕴珊

基础与实验研究

不同剂量培哚普利对兔急性心肌梗死后循环血内皮祖细胞动员作用

谈红，孟楠，张夏晓，苏莉，张国明，李晓燕，公雪，陈英剑，姜蕴珊

目的：研究不同剂量培哚普利对兔急性心肌梗死（AMI）后循环血中内皮祖细胞（EPCs）数量的影响，及循环血血浆中血管内皮生长因子（VEGF）、血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）及血管紧张素1～7（Ang1～7）含量的变化。

方法：选择清洁级（2.2±0.3）kg新西兰大白兔，开胸及部分结扎左前降支处理，将存活的实验用兔随机分为四组，A组为假手术组（n=7)；B组为AMI组（n=6)；C组为小剂量培哚普利组（n=6)；D组为大剂量培哚普利组（n=6)。分别于1、3、7、14、28天采血，用流式细胞仪计数循环血中内皮祖细胞（EPCs）的数量，酶联免疫吸附法（ELISA）检测循环血中VEGF、AngⅡ、Ang1～7的含量。

结果：AMI后，四组外周循环血中EPCs数量、VEGF的含量随着时间的推移均逐渐增加，于第7天达到高峰，之后逐渐降低，D组上述趋势变化最明显，且28天时D组较B组、C组仍能维持在较高水平[EPCs：（0.066±0.005）% vs （0.059±0.005）%，（0.062±0.003）%；VEGF（114.692±9.599）pg/ml vs（84.058±4.608）pg/ml， （102.570±10.869）pg/ml] ，差异均有统计学意义（P均＜0.05)；四组AngⅡ的含量增多，于第3天达到高峰，之后逐渐下降，下降幅度以D组最为明显；Ang1～7在手术组第1天有明显下降趋势，之后逐渐增多，随着时间推移呈逐渐增多的趋势，以D组更为明显。

结论: 培哚普利可促进AMI兔外周循环血中EPCs的动员及VEGF、Ang1～7含量的增多，降低 AngⅡ的水平，且应用大剂量培哚普利干预效果更明显。

心肌梗死；内皮祖细胞；培哚普利

Objective: To study different doses of perindopril on circulating blood endothelial progenitor cells (EPCs) mobilization and the levels of vascular endothelial growth factor (VEGF), angiotensin II (AngII), angiotensin 1-7 (Ang1-7) in rabbit model of acute myocardial infarction (AMI).

Methods: AMI model was established in New Zealand white rabbits by partial ligation of left anterior descending artery, the mean body weight of animal was (2.2±0.3) kg. Surviving rabbits were divided into 4 groups: ①Sham operation group, n=7, ②AMI group, n=6, ③AMI+small dose of perindopril group, n=6 and ④AMI+large dose of perindopril group, n=6. Peripheral blood was taken at 1, 3, 7, 14, 28 days of AMI, blood levels of EPCs were examined by fow cytometry; VEGF, AngII and Ang1-7 were measured by ELISA.

Results: Within 4 weeks of AMI, blood levels of EPCs, VEGF were increasing in all 4 groups, they reached the peakat day-7 followed by gradually decreasing, the most obvious trend was in Group④. Compared with Groups②, ③, at day-28 of AMI, Group④ had the higher levels of EPCs (0.066±0.005) % vs (0.059±0.005) %, (0.062±0.003) % and VEGF (114.692±9.599) pg/ml vs (84.058±84.608) pg/ml, (102.570±10.869) pg/ml, all P＜0.05. AngII level was elevated after AMI, its reached the peak at day-3 followed by gradually decreasing, the most obvious reduction was in Group④. Ang1-7 level presented obvious decreasing trend at day-1 followed by gradually increasing; in Groups③, ④, it was initially reduced and as time went on, the trend had been increasing especially in Group④.

Conclusion: Perindopril may promote EPCs mobilization, increase blood levels VEGF, Ang1-7 and decrease AngII in rabbit model of AMI; such effects were more obvious in large dose of perindopril intervention.

(Chinese Circulation Journal, 2016,31:1120.)

心血管疾病已经成为发达国家的“第一杀手”，其中又以急性心肌梗死（AMI）最为严重，给患者带来极大威胁，严重影响了患者生存质量。内皮祖细胞（EPCs）是一种能直接分化为血管内皮细胞的前体细胞，并参与血管新生及损伤内皮的修复。但EPCs在外周循环中含量较少，近年研究表明可通过多种因素刺激骨髓产生EPCs。2012欧洲心力衰竭指南及2014中国心力衰竭指南均指出血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）是心力衰竭治疗的基石，近年来对ACEI应用于AMI患者的研究也较多。但是ACEI类药物对AMI后EPCs的动员作用及EPCs与血管内皮生长因子（VEGF）、血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）、及血管紧张素1～7（Ang1～7）含量变化的相互关系的研究较少。本文旨在应用培哚普利干预兔AMI模型，研究不同剂量培哚普利对兔AMI后循环血中EPCs数量变化及其与VEGF、AngⅡ、Ang1～7含量变化的关系。

1 材料与方法

1.1 实验材料

本研究于2015-03至2015-10完成，雄性清洁级新西兰大白兔（2.2±0.2）kg 28只，14周龄，购于济南西岭角养殖繁育中心。培哚普利片由施维雅天津制药有限公司提供，异硫氰酸荧光素（FITC）标记的CD34和藻胆色素蛋白（PE）标记的血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）多克隆抗体，及未标记的CD34多克隆抗体（购于北京博奥森生物技术有限公司），VEGF及AngⅡ、Ang1～7酶联免疫吸附实验（ELISA）试剂盒（购于上海江莱生物科技有限公司），溶血素Lysing Solution（购自美国BD公司），Sunrise Remote型酶标仪（奥地利Tecan公司）、TCS -SP2 型激光共聚焦显微镜（ 德国 Leica公司），EPICS-XL流式细胞仪（美国Beckman-Coulter公司），XDH-3型动物用心电图描记仪，医用离心机B600A（北京白洋设备仪器厂）。

1.2 兔AMI模型建立和分组

模型的建立：参考董安平等[1]的实验方法并加以改进，建立兔AMI模型的方法。以10%水合氯醛耳缘静脉内注射（3 ml/kg体重）作为基础麻醉量，以后视兔的反应每次增加1 ml。保持自然呼吸状态,仰卧位固定，四肢刺入监测电极，描记术前心电图（图1）。沿胸骨左缘1.5 cm处由下向上切开皮肤，暴露及钝性分离胸大小肌、第2和第3肋间肌，充分止血。于胸骨左缘1.5 cm处钝性反复钳夹肋骨后剪断第3肋骨，同样的方法剪断第2、4根肋骨，充分暴露胸腔，提起心包并纵向剪开，可视及前室间沟及心大静脉，于左心房下缘下约l～2 cm处用3/0无创伤缝合线结扎与心大静脉伴行的左前降支，进针深度l.0～1.5 mm。观察心肌颜色变化，观察到心肌由鲜红色变为暗红色，同时描记心电图（图2），可见到ST段弓背向上抬高，确定AMI模型建立成功，逐层关闭胸腔。肌注青霉素钠针剂80 IU/d×3天，清醒后放回笼中喂养。

图1 术前正常I导联

图2 结扎后I导联

实验分组及处理：术前预适应饲养1周，将实验用兔随机分为A、B、C、D四组，A组为假手术组，仅对兔进行开胸处理，打开心包后用3/0无创缝合线在左心房下缘下约l～2 cm，进针深度l.0～1.5 mm，只穿线不结扎；B、C、D组按照上述AMI建立方法进行左前降支的结扎。A组（n=7）生理盐水处理（2 ml/kg）； B组（n=6）生理盐水处理（2 ml/kg）；C组（n=6）小剂量培哚普利处理（0.218 mg/kg）；D组（n=6）大剂量培哚普利处理（0.436 mg/kg）[2]。生理盐水及药物均为每天同一时间进行灌胃，共喂养28天。1、3、7、14、28天耳缘静脉采血。流式细胞计数，并分离血浆于-80℃保存待检。

1.3 流式细胞仪检测循环血全血中EPCs含量

术后分别于1、3、7、14、28天行耳缘静脉采血，将血置于真空乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝管中，稍混匀后尽快送检，移取50 μl全血至离心管中[3]，加入膜抗体[5 μl PE anti-mouse CD309（VEGFR-2），10 μl FITC anti-rabbit CD34]，以同型抗体作对照，室温避光保存30 min，以使荧光标记的抗体与抗原结合充分。加2 ml溶血素混匀，室温避光放置5 min，使血细胞充分溶解。两次离心并洗涤后制成细胞悬液，采用流式细胞仪检测，并对检测结果采用流式细胞仪分析软件分析CD34+/VEGFR-2+的EPCs 在全血中所占比例。

1.4 ELISA检测血浆中VEGF、AngⅡ及Ang1～7的含量

分别于1、3、7、14、28天行耳缘静脉采血，血置于真空EDTA抗凝管中，稍混匀后尽快送检。440×g离心8 min，取血浆保存于－80℃冰箱中待测。采用ELISA试剂盒检测，酶标仪在波长450 nm处测定各个样本的吸光度值，检测血浆中VEGF、AngⅡ、Ang1～7的含量。

1.5 统计学方法

统计分析应用SPSS22.O for windows 统计软件包,所有数据均用表示。正态性检验、方差齐性检验和重复测量资料方差分析。选择P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组实验动物外周循环血EPCs在全血中的含量外周循环血EPCs在A组与B组之间,差异有统计学意义（P＜0.05），即AMI模型建立有效。各时间点B组、C组、D组两两之间比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表1。术后各组及A组有外周循环血EPCs的动员，并于第7天达到高峰，然后动员作用逐渐下降。上述变化趋势于应用培哚普利干预后更加明显，并且应用大剂量培哚普利的D组在28天时EPCs仍维持在较高水平。

2.2 各组实验动物外周循环血VEGF在血浆中的含量外周循环血EPCs在A组与B组之间,差异有统计学意义（P＜0.05），即AMI模型建立有效。各时间点B组、C组、D组两两之间比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表2。手术后各组及A组外周循环血VEGF的含量有增多，第7天达到最高水平，然后逐渐下降。上述变化趋势于D组更加明显，并且于28天后仍维持在稍高于正常的水平。

表1 四组不同时间点外周循环血EPCs在全血中含量比较

表1 四组不同时间点外周循环血EPCs在全血中含量比较

注EPCs：内皮祖细胞； A组：假手术组；B组：空白对照组；C组：小剂量培哚普利组；D组：大剂量培哚普利组。与A组比*P＜0.05；与B组比△P＜0.05；与C组比▲P＜0.05

EPCs（%）1 d　3 d　7 d　14 d　28 d A组 (n=7)　0.035±0.003　0.052±0.003　0.057±0.007　0.049±0.003　0.043±0.004 B组 (n=6)　0.034±0.002*　0.079±0.007*　0.096±0.005*　0.067±0.007*　0.059±0.005*C组 (n=6)　0.036±0.002△　0.108±0.019△　0.152±0.001△　0.082±0.006△　0.062±0.003△D组 (n=6)　0.036±0.004△▲　0.127±0.029△▲　0.199±0.012△▲　0.092±0.005△▲　0.066±0.005△▲组别

表2 四组不同时间点外周循环血VEGF在血浆中的含量比较

表2 四组不同时间点外周循环血VEGF在血浆中的含量比较

注：VEGF：血管内皮生长因子；A组：假手术组；B组：空白对照组；C组：小剂量培哚普利组；D组：大剂量培哚普利组。 与A组比*P＜0.05；与B组比△P＜0.05；与C组比▲P＜0.05

VEGF（pg/ml）1 d　3 d　7 d　14 d　28 d A组 (n=7)　59.510±7.697　65.309±6.871　80.056±9.052　65.130±7.910　57.934±6.838 B组 (n=6)　72.807±7.745*　114.235±10.440*　140.203±8.421*　114.038±8.303*　84.058±4.608*C组 (n=6)　102.368±8.049△　176.438±10.923△　200.548±12.997△　168.508±13.687△　102.570±10.869△D组 (n=6)　124.803±9.419△▲　198.365±13.817△▲　227.352±20.326△▲　184.508±12.204△▲　114.692±9.599△▲组别

2.3 各组实验动物外周循环血AngⅡ在血浆中的含量

外周循环血AngⅡA组与B组之间,差异有统计学意义（P＜0.05），即AMI模型建立有效。各时间点B组、C组、D组两两之间比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表3。手术后各组及A组外周循环血于AMI第1天开始就有AngⅡ含量的增多，于第3天达到高峰，然后AngⅡ的含量随着时间推移逐渐下降。其中D组下降幅度较C组大，并于28天时外周循环血中AngⅡ的含量维持在较低水平。

2.4 各组实验动物外周循环血Ang1～7在血浆中的含量

外周循环血Ang1～7 A组与B组之间,差异有统计学意义（P＜0.05），即心肌梗死模型建立有效。各时间点B组、C组、D组两两之间比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表4。手术后各组外周循环血中Ang1～7的水平第1天明显降低，之后随着时间的推移含量有上升趋势，但各时间点仍较A组为低。C组、D组Ang1～7的含量于AMI第1天降低，之后随时间推移含量有上升趋势，并且于第7天外周循环血中Ang1～7的含量超过A组，且与B组比较能够维持在较高水平，上述变化趋势以D组更为明显。

表3 四组不同时间点外周循环血AngⅡ在血浆中含量比较

表3 四组不同时间点外周循环血AngⅡ在血浆中含量比较

注：AngⅡ：血管紧张素Ⅱ；A组：假手术组；B组：空白对照组；C组：小剂量培哚普利组；D组：大剂量培哚普利组。 与A组比*P＜0.05；与B组比△P＜0.05；与C组比▲P＜0.05

组别AngⅡ（pg/ml）1 d　3 d　7 d　14 d　28 d A组 (n=7)　98.525±8.683　104.709±12.929　91.324±10.777　83.906±8.813　72.472±6.551 B组 (n=6)　304.801±18.655*　315.347±18.606*　294.406±13.466*　200.170±14.066*　82.811±8.826*C组 (n=6)　301.790±15.357△　306.114±14.435△　227.612±18.901△　142.913±14.637△　77.871±8.590△D组 (n=6)　298.252±10.237△▲　300.635±12.875△▲　200.615±10.777△▲　108.298±14.873△▲　60.089±7.428△▲

表4 四组不同时间点外周循环血中Ang1～7在血浆中的含量比较（

表4 四组不同时间点外周循环血中Ang1～7在血浆中的含量比较（

注：Ang1～7：血管紧张素1～7；A组：假手术组；B组：空白对照组；C组：小剂量培哚普利组；D组：大剂量培哚普利组。 与A组比*P＜0.05；与B组比△P＜0.05；与C组比▲P＜0.05

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3 讨论

EPCs 是一种能直接分化为血管内皮细胞的前体细胞,它能同时表达CD34、CD133和VEGFR-2三种细胞表面标志物。AMI是因冠脉急性狭窄或闭塞而导致的急性心肌细胞损伤坏死。近年来，对AMI发生后缺血、缺氧所致EPCs的动员作用有颇多研究。但由于外周循环中EPCs的自身动员能力有限，药物干预对其的动员作用近年来备受关注。现已有关于培哚普利对AMI伴有糖尿病患者EPCs动员的研究[4]，且我们在之前的临床研究中得出培哚普利对循环血EPCs有一定的动员作用,可显著改善血管内皮功能,且较大剂量效果更显著[5]。但是不同剂量培哚普利对兔单纯AMI后循环血中EPCs的动员作用研究相对较少，且对EPCs的动员与循环血中VEGF、AngⅡ、Ang1～7含量变化趋势的阐述也较少。

AMI发生后，组织缺氧促使实质细胞和炎症细胞合成并释放VEGF等促血管生长因子，动员EPCs释放入外周血，并趋化EPCs整合到血管新生的活跃区域，参与内皮修复及血管新生[6]，减少AMI的缺血面积。更多的EPCs动员又可进一步促进VEGF等的释放，反过来进一步促进循环外周血中EPCs的动员及释放。近年来研究倾向于AMI发生后，缺血缺氧组织释放大量的VEGF，结合VEGFR-2受体，进而激活三磷酸肌醇/蛋白激酶B信号通路，动员EPCs迁移，在AMI后血管新生中有重要作用[7-9]。AngⅡ能够促进EPCs的衰老，减少外周血循环中EPCs的数目[10-11]，减弱EPCs的内皮修复能力[12]。AMI患者冠状动脉发生急性闭塞而导致心肌缺血，激活肾素-血管紧张素系统（RAS），使患者AngⅡ的水平增高，促进EPCs衰老。有研究表明氨氯地平可改善糖尿病大鼠缺血诱导的骨髓EPC动员障碍，这种作用可能通过改善VEGF/内皮型一氧化氮合酶信号通路活化而介导[13]。现指出AngⅡ抑制血管内皮细胞释放一氧化氮（NO），减少动员的EPCs向外周迁移，抑制血管活性物质的表达，从而导致血管内皮功能障碍，影响受损心肌的再灌注[14-15]。对Ang1～7的研究均从它的心血管保护作用切入，如血管损伤后，内、外源性的Ang1～7均可减少内膜损伤的面积，并且增加NO的释放量。动脉粥样硬化过程中Ang1～7可以抗衡AngⅡ与AT1结合所产生的炎症反应[16]、纤维化及细胞凋亡。那么AngⅡ及Ang1～7对EPCs 的动员作用是否也均通过上述通路与NO相联系起作用仍需进一步研究，并且AMI后EPCs动员与循环血中Ang1～7含量变化趋势之间的联系研究较少。

ACEI类药物可以抑制RAS系统，抑制激肽酶Ⅱ的降解，增加NO的释放，从而活化基质金属蛋白酶-9（MMP-9）通路，动员EPCs向外周血迁移。降低AngⅡ的水平，提高循环血中Ang1～7的水平，从两条相反的途径来进一步保护心肌细胞。ACEI类药物作为心血管病基本用药,己被许多临床和基础实验证明可以改善EPCs的动员和功能[17-19]，可增加VEGF信号分子的表达[20，21]，进而参与EPCs的动员。一些实验研究也显示ACEI类药物可以延缓动脉粥样硬化相关疾病的发展,并指出这个作用可能与调节EPCs的动员相关,而独立于其扩血管及降压作用之外[20]。高璐等[22]的研究认为，培哚普利对大鼠缺血肢体的血管再生有明显促进作用，并增加VEGF的表达。培哚普利能够改善AMI伴2型糖尿病患者的VEGF-EPC动员通路障碍[4]。那么培哚普利是否能够促进兔AMI后循环血中EPCs的动员及VEGF、 Ang1～7、AngⅡ含量的增多，为此次实验的研究背景。

基于上述的研究背景，本实验旨在研究大剂量的培哚普利是否能更有效的促进AMI发生后循环血中EPCs的动员和VEGF的生成，以及更加有力的提高Ang1～7的水平，降低AngⅡ的水平。实验结果显示，AMI发生后，培哚普利干预可增加循环血中EPCs的动员，提高循环血中VEGF及Ang1～7的水平。并随时间而变化。

AMI发生后，自身调节启动，外周循环血中VEGF的含量增多，以促进EPCs动员增加，迁移至缺血区。但是自身的作用较弱，不足以克服AMI所导致的缺血、缺氧对心肌的损害。本实验证明应用培哚普利，可以促进VEGF的生成，进一步促进循环血中EPCs数量增多，有利于梗死区新生血管的生成和损伤血管修复，大剂量培哚普利上述效果更为明显。AMI后自身炎症系统激活，AngⅡ的含量增多，致使心室重构发生，影响AMI后心功能的恢复。另外一条保护性机制即Ang1～7的含量可能因为AngⅡ水平的升高而更为降低。通过此次实验可以证明，培哚普利可以降低循环血中AngⅡ的含量，提高Ang1～7的含量，且大剂量培哚普利在上述效果更加明显。上述实验研究的各因子之间，存在着互为因果的关系，但EPCs、VEGF、 Ang1～7及AngⅡ含量之间的相关性，有待进一步增加样本量的研究。

后续工作我们将研究培哚普利对AMI后心室重构，新生毛细血管形成及远期心功能改善方面的影响，并针对通路机制进行进一步的设计和研究。

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(编辑：常文静）

Effect of Different Doses of Perindopril on Endothelial Progenitor Cell Mobilization in Rabbit Model of Acute Myocardial Infarction

TAN Hong, MENG Nan, ZHANG Xia-xiao, SU Li, ZHANG Guo-ming, LI Xiao-yan, GONG Xue, CHEN Ying-jian, JIANG Yun-shan.
Department of Cardiology, General Hospital of Jinan Military Command, Jinan (250000), Shandong, China
Corresponding Author: TAN Hong, Email: tanhong3769@163.com

Myocardial infarction; Endothelial progenitor cells; Perindopril;

济南军区总医院院长基金(2013MS05)

250000 山东省济南市，济南军区总医院 心内科（谈红、张夏晓、 张国明、李晓燕、 公 雪），干部保健二科（苏莉），检验科（陈英剑）；辽宁省锦州市，锦州医科大学济南军区总医院研究生培养基地（孟楠、姜蕴珊）

谈红 主任医师 教授 博士 主要从事冠心病和高血压的基础与临床研究 Email：tanhong3769@163.com 通讯作者:谈红

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1000-3614（2016）11-1120-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2016.11.018

2016-03-15)